尹江濤 ，張穎，梁茂新，張立，武躍華，時(shí)艷杰，李國(guó)信?

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧沈陽(yáng) 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬一院）

抗生素問(wèn)世至今在幫助人類(lèi)對(duì)抗細(xì)菌感染方面起到了重大作用，然而過(guò)度應(yīng)用抗生素也導(dǎo)致了耐藥菌的產(chǎn)生，目前應(yīng)用抗生素治療感染相關(guān)疾病效果不佳已經(jīng)發(fā)展為全球性問(wèn)題。單純依靠抗生素的升級(jí)換代來(lái)對(duì)抗耐藥菌是不現(xiàn)實(shí)的，而通過(guò)現(xiàn)代藥理對(duì)中醫(yī)藥的研究表明，中草藥具有多效應(yīng)靶點(diǎn)、細(xì)菌難以對(duì)其產(chǎn)生耐藥性、細(xì)菌耐藥逆轉(zhuǎn)劑等特點(diǎn)的廣譜抗菌的作用［1］。我們通過(guò)考察近年來(lái)諸多醫(yī)家用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)呼吸系統(tǒng)耐藥菌感染的治療，通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)病因病機(jī)及辨證施治進(jìn)行考察分析，為耐藥菌導(dǎo)致的呼吸道感染的治療提供中醫(yī)理論依據(jù)。

1 呼吸系統(tǒng)耐藥菌感染的證候及演變規(guī)律

呼吸系統(tǒng)耐藥菌感染在中醫(yī)古典文獻(xiàn)中沒(méi)有相關(guān)資料，大多學(xué)者認(rèn)為呼吸系統(tǒng)耐藥菌感染屬外感疾病范疇，如外感六淫、外感疫毒、伏氣溫病等，其傳變方式有三焦傳變、六經(jīng)傳變以及衛(wèi)氣營(yíng)血等理論。徐紅日等［2］針對(duì)4 種常見(jiàn)耐藥菌種（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥肺炎克雷伯桿菌、多重耐藥銅綠假單胞菌以及泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌） 導(dǎo)致的老年人下呼吸道感染的中醫(yī)四診資料歸納分析，研究其證侯演變特點(diǎn)：痰熱壅肺證為發(fā)病初期見(jiàn)證，可兼見(jiàn)肺胃熱盛、邪在肺衛(wèi)、熱閉心包證，病情至中后期可轉(zhuǎn)為氣陰兩虛。張雪等［3］對(duì)耐藥菌株臨床研究表明，耐藥菌肺炎致病菌中以鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌為主要的革蘭陰性致病菌，金黃色葡萄球菌為主要的革蘭陽(yáng)性致病菌。而通過(guò)對(duì)證候?qū)W統(tǒng)計(jì)表明痰濁、陰虛、瘀血最為多見(jiàn)，有超半數(shù)患者3 個(gè)證候要素同時(shí)存在，虛實(shí)夾雜中超過(guò)六成患者以虛證偏重，而僅三成患者實(shí)證偏重。王亞晶［4］認(rèn)為耐藥菌感染的核心病機(jī)當(dāng)為正虛和伏邪，其證候當(dāng)以虛實(shí)夾雜為主，正虛是致病之本，故虛證多于實(shí)證，痰濁和瘀血為常見(jiàn)實(shí)證，氣虛和陰虛為常見(jiàn)虛證。其中以氣虛和痰濁最為常見(jiàn)，治療當(dāng)以扶正補(bǔ)虛兼以祛邪為主要治則。楊秀捷等［5－6］通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，因耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引發(fā)的下呼吸道感染的患者證候大多數(shù)以虛實(shí)夾雜證為主，不能單純地分為虛證或?qū)嵶C，發(fā)病過(guò)程多表現(xiàn)為邪盛正虛之勢(shì)，邪實(shí)以熱郁證和痰阻證為主，正虛以氣虛證和陰虛證為主。銅綠假單胞菌感染者的中醫(yī)證候主要包括虛實(shí)夾雜證及實(shí)證，其中虛實(shí)夾雜證以陰虛熱郁證和氣虛痰阻證為主，兩者共占半數(shù)以上，實(shí)證則以痰熱郁阻證和痰瘀互阻證為主，占三分之一左右。范洪等［7］將真菌感染呼吸系統(tǒng)疾病中醫(yī)辨證分為外寒內(nèi)飲型、脾腎陽(yáng)虛、痰濕內(nèi)盛、肺熱壅盛型，其中痰濕內(nèi)盛型的真菌耐藥率最高（65.7%），外寒內(nèi)飲型的真菌耐藥率最低（1.4%）。

通過(guò)上述研究可見(jiàn)，耐藥菌感染以虛實(shí)夾雜證和虛證為主，實(shí)證占比較少，與正氣不足相伴隨的是耐藥菌致病力更強(qiáng)，邪盛正虛之下，疾病不斷發(fā)生演變，逐漸加重。臨床上治療耐藥菌感染重點(diǎn)是抗生素的選擇，在沒(méi)有藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)的情況下抗生素臨床應(yīng)用的選擇十分困難。近年來(lái)隨中藥藥理的不斷發(fā)展和技術(shù)手段的進(jìn)步，人們對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制認(rèn)識(shí)不斷加深，中藥對(duì)耐藥菌株的體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均有證據(jù)證明其抑菌作用，臨床大多采用清熱解毒類(lèi)藥物治療耐藥菌引起的肺部感染以逆轉(zhuǎn)細(xì)菌抗藥性，這在抗生素研發(fā)遭遇瓶頸的情況下，開(kāi)拓了新的思路和方法。證候?qū)W的角度看，耐藥菌對(duì)于本身體虛的患者更具有侵襲性，現(xiàn)實(shí)情況也是如此，虛實(shí)夾雜型患者更容易向虛癥轉(zhuǎn)化。

2 中藥復(fù)方干預(yù)耐藥菌的臨床相關(guān)研究

臨床上應(yīng)用清熱解毒類(lèi)中藥治療耐藥菌引發(fā)的呼吸道感染多兼顧扶助正氣。熊艷云等［8］研究指出清熱化痰法（陳皮5 g，法半夏10 g，薏苡仁30 g，竹茹30 g，蘆根30 g，茯苓30 g，枳實(shí)10 g） 對(duì)于耐藥菌感染引發(fā)的痰熱郁肺型肺脹治療作用明顯，顯著改善咳嗽咳痰等呼吸道癥狀。欒耀芳等［9］通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，以銀花、桔梗、連翹等為主要成分的復(fù)方銀翹散，具有清熱解毒、辛涼解表之功效，對(duì)產(chǎn)超廣譜β 內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、泛耐藥銅綠假單胞菌（PDR－PA） 均有較強(qiáng)的抑制作用，其抑菌機(jī)制可能與破壞細(xì)胞膜、細(xì)胞壁及細(xì)胞內(nèi)含物等有關(guān)。鄧準(zhǔn)洲［10］通過(guò)對(duì)比熱毒寧、抗生素聯(lián)用組及常規(guī)抗生素組發(fā)現(xiàn)，熱毒寧組能有效調(diào)高抗生素抗感染效果，對(duì)于臨床療效及治愈率有明顯促進(jìn)作用。齊文升教授以伏邪理論為指導(dǎo)，應(yīng)用清透法方劑，如清化方、新加達(dá)原散等治療耐藥菌引發(fā)感染發(fā)現(xiàn)，清透法對(duì)于患者耐藥病原菌清除率、感染指標(biāo)及重癥患者預(yù)后均有顯著改善［11－12］。陳波［13］在“肺與大腸相表里” 的理論支撐下指出呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎且伴有耐藥的患者可配合中藥灌腸治療，在抑制炎癥反應(yīng)的同時(shí)可以調(diào)節(jié)免疫、改善血供、改善腸道菌群，緩解肺臟排泄氣體的負(fù)擔(dān)。葉建紅等［14］通過(guò)建立大鼠便秘模型發(fā)現(xiàn)，模型組的腸道需氧菌、真菌較正常對(duì)照組顯著增多（P＜0.01），而厭氧菌顯著減少（P＜0.01）。鄭秀麗等［15］認(rèn)為，腸病大鼠可出現(xiàn)呼吸道菌群的改變，而且腸病大鼠呼吸道和腸道的部分菌群出現(xiàn)同步增多或減少的相關(guān)性變化，故認(rèn)為“腸病及肺” 病理生理狀態(tài)與腸道菌群微生態(tài)的變化有密切關(guān)聯(lián)性。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群微生態(tài)平衡與肺組織乃至整個(gè)機(jī)體的免疫功能發(fā)揮相關(guān)，Th1、Th2 和抗炎調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞參與了抗生素誘導(dǎo)的生態(tài)失調(diào)影響的系統(tǒng)免疫反應(yīng)［16］。這些研究提示正常的腸道菌群可以維持免疫平衡，抑制炎癥反應(yīng)，而中藥提取物的抑菌作用是未來(lái)深入研究的方向。清熱解毒類(lèi)中藥現(xiàn)已證實(shí)具有明確的殺菌抑菌作用，提取中藥所具有的殺菌抑菌成分與抗生素進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，在一定程度上能夠逆轉(zhuǎn)細(xì)菌的耐藥性。

近年來(lái)臨床關(guān)于中藥復(fù)方治療耐藥菌的研究逐步增多，治療方法逐步優(yōu)化且呈現(xiàn)多樣性趨勢(shì)，在清熱解毒基礎(chǔ)上，應(yīng)用清透法在祛邪同時(shí)透邪外出，通過(guò)應(yīng)用祛邪扶正或中藥與抗生素連用治療耐藥菌肺炎也收到了良好的效果。張良登等［17］在中醫(yī)“肺與大腸相表里” 理論基礎(chǔ)上通過(guò)對(duì)于肺－腸軸的研究從解剖學(xué)的同質(zhì)性與免疫功能的調(diào)節(jié)作用角度進(jìn)一步闡述了胃腸道慢性病與肺部慢性病的相關(guān)性，呼吸系統(tǒng)疾病的加重與腸道菌群的紊亂相關(guān)，說(shuō)明了腸道菌群在肺與大腸之間具有重要的溝通作用。中醫(yī)理論中對(duì)‘肺腸同病’早有論述如《素問(wèn)·咳論》 曰：“肺咳不已，則大腸受之，大腸咳狀，咳而遺矢?！?肺與腸道的相關(guān)性在臨床癥狀上也有體現(xiàn)，如耐藥菌致肺內(nèi)感染患者多有便秘癥狀存在，針對(duì)其不同主癥，中醫(yī)通過(guò)辨證施治，對(duì)癥治療多有良好療效；對(duì)有腹瀉癥狀者，亦可通過(guò)調(diào)節(jié)肺氣之宣發(fā)肅降進(jìn)行治療。肺氣宣降失常則腑氣通降不順，肺熱與腸失濡潤(rùn)息息相關(guān)，其病位之本在肺而標(biāo)證在腸，正如《素靈微蘊(yùn)》 云：“肺與大腸表里同氣，肺氣化精，滋灌大腸，則腸滑便易”。通過(guò)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，改善機(jī)體免疫機(jī)能，發(fā)揮中藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)是探索治療呼吸道耐藥菌的新途徑。

3 中藥干預(yù)耐藥菌的抑菌機(jī)制及逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性相關(guān)研究

細(xì)菌可以通過(guò)形成生物被膜、改變細(xì)菌外膜通透性、產(chǎn)生滅活酶、改變抗菌藥物作用靶位、影響主動(dòng)外排系統(tǒng)及交叉耐藥等機(jī)制而產(chǎn)生耐藥。有些中藥能通過(guò)影響生物被膜和抑制主動(dòng)外排泵從而抑制耐藥菌的耐藥性，黃瑞玉等［18］通過(guò)連翹水煎劑的研究發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌的主動(dòng)外排泵系統(tǒng)受抑制后耐藥性降低。有些中藥通過(guò)影響抗菌藥滅活酶的產(chǎn)生而逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性，王禹等［19］的研究表明，MRSA 經(jīng)五倍子、浙貝母、黃芩、牡丹皮等復(fù)方中藥含藥血清處理后，對(duì)耐β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的敏感性明顯提高。有些中藥通過(guò)抑制生物膜，改變細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，也可降低細(xì)菌耐藥性，劉艷［20］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，焦沒(méi)食子酸、瑞香素、大黃酸及硫酸氫小檗堿等單體對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌及生物膜的產(chǎn)生可以產(chǎn)生抑制作用。

肺與大腸在人類(lèi)胚胎發(fā)育的早期具有一致性和同源性，最初起源的一致性決定了肺和腸的相關(guān)性，在人類(lèi)發(fā)育的三個(gè)不同時(shí)間段，肺與腸的基因表達(dá)在一定程度上都有密切聯(lián)系，而經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)兩者之間又有共同的物質(zhì)基礎(chǔ)，在參與體內(nèi)的細(xì)胞發(fā)育與分化、炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)、修復(fù)損傷組織過(guò)程中有諸多共同物質(zhì)參與其中［21］?！端貑?wèn)·皮部論》 曰：“是故百病之始生也，必先于皮毛，邪中之則腠理開(kāi)，開(kāi)則入客于絡(luò)脈，留而不去，傳入于經(jīng)，留而不去，傳入于腑，廩于腸胃?！?；《靈樞·四時(shí)氣》 曰：“腹中常鳴，氣上沖胸，喘不能久立，邪在大腸?！保弧秲?nèi)經(jīng)·至真要大論》 曰：“寒厥于腸，上沖胸中，甚則喘不能久立?！?；《素問(wèn)·痹論》 曰：“大腸痹者，數(shù)飲而出不得，中氣喘爭(zhēng)，時(shí)發(fā)饗泄?！保弧鹅`樞·根結(jié)》曰：“腸胃攝辟，皮膚薄著，毛腠夭焦，予之死期?！?。中醫(yī)理論認(rèn)為，肺系受邪可影響腸胃的病變，而腸道受邪，亦可以導(dǎo)致喘憋、胸悶、咳嗽等肺系癥狀；當(dāng)腸道功能不良，不能傳導(dǎo)水液，則肺主氣司呼吸之功能亦受到影響。

因抗生素應(yīng)用增多、甚至濫用造成的微生物產(chǎn)生耐藥性是臨床抗感染治療面臨的非常急切的問(wèn)題。耐藥菌使得臨床用藥更加棘手，在多重耐藥菌感染、泛耐藥感染甚至全耐藥菌感染的情況下，由于微生態(tài)的失衡，醫(yī)療上可能出現(xiàn)無(wú)藥可用。體內(nèi)各個(gè)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)、代謝網(wǎng)絡(luò)以及病理變化有著復(fù)雜的聯(lián)系，中醫(yī)的系統(tǒng)平衡觀念對(duì)探索肺、腸道微生態(tài)的關(guān)聯(lián)性有重要啟示作用，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下應(yīng)用中藥治療‘肺腸同病’，進(jìn)而抑制耐藥菌的耐藥性甚至逆轉(zhuǎn)耐藥性有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值?？股貙?duì)于病原微生物的刺激幾乎都是單一的，而幾乎任何生物對(duì)任何單一的不良反應(yīng)都容易很快適應(yīng)，因而耐藥也容易發(fā)生。如果能作用于病原微生物繁殖的不同環(huán)節(jié)，在病原微生物還沒(méi)有對(duì)任何一種藥物作用靶點(diǎn)產(chǎn)生適應(yīng)能力之前就已經(jīng)被消滅掉了，那么就不容易產(chǎn)生耐藥性。這正是中藥具有多組分、多途徑、多靶點(diǎn)治療耐藥菌的優(yōu)勢(shì)所在。

4 中醫(yī)藥對(duì)耐藥菌的認(rèn)識(shí)和治療原則

我們通過(guò)對(duì)臨床病例的病機(jī)轉(zhuǎn)化及演變特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，耐藥菌引發(fā)的呼吸道感染大多在機(jī)體正氣不足的情況下具備發(fā)病條件。邪毒在中醫(yī)學(xué)中指的是引發(fā)疾病的因素，邪毒內(nèi)伏被認(rèn)為是誘發(fā)疾病的病因，與一般意義上的病邪不同，邪毒內(nèi)伏具有深伏體內(nèi)而不覺(jué)，邪毒內(nèi)伏致病具有發(fā)病遲早不一，有緩有急，若發(fā)病則進(jìn)展迅猛，毒性猛烈，造成病情急劇加重，且遷延反復(fù)難祛的臨床特點(diǎn)［22］。耐藥菌造成的肺炎與邪毒內(nèi)伏發(fā)病特點(diǎn)類(lèi)似，細(xì)菌感染經(jīng)抗生素治療后大部分被消滅而不能致病，當(dāng)機(jī)體免疫機(jī)能下降或殘存耐藥菌進(jìn)一步繁殖突變而發(fā)病，耐藥菌致病后應(yīng)用普通抗生素治療困難，病情急劇發(fā)展，治療效果不佳，最終死亡率上升。通過(guò)對(duì)呼吸系統(tǒng)耐藥菌感染的證候及演變規(guī)律分析、中藥單味藥及復(fù)方干預(yù)耐藥菌相關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)室研究，我們認(rèn)識(shí)到中藥治療耐藥菌多在清熱解毒基礎(chǔ)上兼用補(bǔ)氣、消痰、祛瘀之法或與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，從而具備抑菌作用或使得耐藥菌恢復(fù)對(duì)抗生素的敏感性。肺腸同治的基礎(chǔ)在于肺和大腸菌群變化密切相關(guān)，傳統(tǒng)的中醫(yī)理論認(rèn)為肺與大腸相表里，肺經(jīng)和大腸經(jīng)相互絡(luò)屬，二者相互配合完成人體的生理功能，肺腸同治符合中醫(yī)臟腑一體觀。在治療肺部耐藥菌過(guò)程中如能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸道微生態(tài)、因勢(shì)利導(dǎo)、引邪外出，使耐藥菌在正常菌群作用下得到抑制、抗生素對(duì)藥病菌的敏感性增強(qiáng)，最終可使機(jī)體內(nèi)菌群重新動(dòng)態(tài)平衡。

隨著中醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，對(duì)于耐藥菌引起的感染的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，愈發(fā)認(rèn)識(shí)到微生態(tài)的變化與中醫(yī)正邪理論互相交叉，機(jī)體自我免疫力能夠清除一部分定植細(xì)菌，當(dāng)機(jī)體免疫力降低亦或細(xì)菌致病力增強(qiáng)，伏邪致病力足夠強(qiáng)大，而自身機(jī)體正氣不足則發(fā)病。在臨床試驗(yàn)及科研研究中，基于伏邪理論治療耐藥菌在體內(nèi)外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中收到一定療效，在抑菌殺菌的同時(shí)不忘扶正，改善機(jī)體免疫狀態(tài)，調(diào)節(jié)腸道菌群，發(fā)揮中藥治療耐藥菌的優(yōu)勢(shì)，研究中醫(yī)干預(yù)耐藥菌及多重耐藥菌的作用機(jī)制和通路，深入探索中醫(yī)整體調(diào)節(jié)作用是未來(lái)的研究方向。