樊陳莉,張 強(qiáng),馮光峰， 張世文

(1.蕪湖職業(yè)技術(shù)學(xué)院 材料工程學(xué)院，安徽 蕪湖 241003；2.安徽師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002)

噁唑烷酮是一類(lèi)重要的雜環(huán)骨架，因其具有重要的生物活性及材料特性而廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、材料等領(lǐng)域[1-2]，同時(shí)噁唑烷酮類(lèi)化合物也是一類(lèi)非常重要的有機(jī)合成中間體，可以發(fā)生多種化學(xué)轉(zhuǎn)化，常被應(yīng)用于一些抗菌劑、除草劑、聚合物改性和新型高性能聚氨酯的合成等[3-6]。因此，尋找噁唑烷酮母環(huán)骨架簡(jiǎn)便高效的合成方法，是許多有機(jī)化學(xué)家和藥物學(xué)家所關(guān)注的問(wèn)題，也是近年來(lái)有機(jī)合成領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。

圖1 三取代噁唑烷酮類(lèi)化合物的設(shè)計(jì)合成Scheme 1 Synthesis of 3,4,5-trisubstituted oxazol-2(3H)-one derivatives

傳統(tǒng)合成噁唑烷酮的方法是以光氣或光氣的類(lèi)似物為原料進(jìn)行環(huán)化，這些試劑不僅具有較大的毒性，而且實(shí)驗(yàn)操作繁瑣，使用大量的溶劑，既造成了資源的浪費(fèi)，又嚴(yán)重的污染環(huán)境。隨后，一些合成噁唑烷酮環(huán)的新方法陸續(xù)被開(kāi)發(fā)[7]，如分子內(nèi)氧烷基化[8]、多組分合成[9]、串聯(lián)反應(yīng)[10]等。噁唑烷酮類(lèi)化合物還是一種重要的抗菌藥物，隨著耐藥菌的不斷出現(xiàn)，藥物研究學(xué)者們?cè)絹?lái)越重視此類(lèi)物質(zhì)合成方法的研究。因此，發(fā)展簡(jiǎn)單、快速合成出結(jié)構(gòu)新穎、具有生物活性的噁唑烷酮衍生物的方法將成為有機(jī)合成領(lǐng)域研究的熱門(mén)課題。在課題組前期研究的基礎(chǔ)上，本文發(fā)展了一種CuI催化的異氰酸酯與β-酮酯的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)合成得到一種結(jié)構(gòu)新穎的多取代噁唑烷酮類(lèi)化合物，設(shè)計(jì)合成路線(xiàn)如圖1所示。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

BRUKER-AV-300型核磁共振儀(300MHz，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司，溫度計(jì)未經(jīng)校正)。

實(shí)驗(yàn)所用溶劑和試劑均為分析純(可直接使用)。

1.2 噁唑烷酮類(lèi)化合物3a～3h的合成

取一干燥的雙頸瓶，向其中加入CuI(0.05mmol)，并抽真空，充氮?dú)?。隨后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下依次加入異腈酸酯1(1mmol)，β-酮酯2(3mmol)和四氫呋喃(3mL)，最后在攪拌下利用恒壓滴液漏斗向反應(yīng)液中逐滴加入三乙胺(0.2mmol)，滴加完畢后將反應(yīng)液加熱至40℃反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，水洗，用乙酸乙酯做萃取劑，萃取3次，每次10mL，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去大量溶劑，剩余物用柱色譜分離。[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1至15/1(v/v)]分離得到噁唑烷酮類(lèi)化合物3a～3h。

化合物3a： 白色固體，收率80%,m.p.91～92℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.55(d,J=8.1Hz,2H,C6H5),7.34(t,J=7.8Hz,2H,C6H5),7.17(t,1H,J=7.2Hz,C6H5),4.32(q,J=6.9Hz,2H,OCH2CH3),2.49(s,3H,CH3),1.40(t,J=6.9Hz,3H,OCH2CH3);13C NMR(CDCl3,75MHz) δ:192.1,170.8,169.2,136.9,128.9,124.8,121.4,95.0,60.9,26.4,14.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C13H14NO4{[M+H+}248.092 3,found 248.092 8。

化合物3b：白色固體，收率81%,m.p.85～87℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.53(d,J=7.5Hz,2H,C6H5),7.33(t,J=7.2Hz,2H,C6H5),7.12(t,J=6.9Hz,1H,C6H5),4.19(t,J=6.0Hz,2H,OCH2CH2CH2CH3),2.44(s,3H,CH3),1.34～1.42(m,4H,OCH2CH2CH2CH3),0.92(t,J=6.0Hz,3H,OCH2CH2CH2CH3);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ：192.0,1708,169.2,137.0,128.9,124.6,121.1,94.9,65.1,28.3,26.4,22.3,14.0;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C15H18NO4{[M+H+}276.123 6,found 276.123 1。

化合物3c：白色固體，收率81%,m.p.85～87℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.54(d,J=7.5Hz,2H,C6H5),7.35(t,J=7.2Hz,2H,C6H5),7.12(t,J=7.2Hz,1H,C6H5),4.19(t,J=6.9Hz,2H,OCH2CH2CH2CH2CH3),2.45(s,3H,CH3),1.32～1.43(m,6H,OCH2CH2CH2CH2CH3),0.92(t,J=6.9Hz,3H,OCH2CH2CH2CH2CH3);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:192.1,170.9,169.2,137.1,128.9,124.7,121.2,94.7,65.2,28.3,26.5,22.4,14.0;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C16H20NO4{[M+H+}290.139 2,found 290.139 6。

化合物3d：白色固體，收率75%,m.p.82～83℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.39(d,J=7.5Hz,2H,C6H5),7.33(t,J=7.5Hz,2H,C6H5),7.06(t,J=7.5Hz,1H,C6H5),4.17(t,J=6.9Hz,2H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2.37(s,3H,CH3),1.59～1.75(m,10H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.88(t,J=6.9Hz,3H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:192.1,170.9,169.2,140.0,129.2,128.7,124.8,121.4,95.1,64.2,27.3,27,22.4,17.4,14.3,13.1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H24NO4{[M+H+}318.170 5,found 318.170 2。

化合物3f： 白色固體，收率81%,m.p.115～116℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.96(d,J=7.5Hz,2H,C6H4),7.28(d,J=7.2Hz,2H,C6H4),4.19(q,J=6.9Hz,2H,OCH2CH3),2.47(s,3H,CH3C6H4),2.43(s,3H,CH3),1.29(t,J=6.3Hz,3H,OCH2CH3);13C NMR(CDCl3,75 MHZ)δ:166.0,164.3,163.9,144.7,130.1,129.3,126.2,110.3,60.2,29.7,21.7,18.2,14.2;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C14H16NO4{[M+H]+}262.107 9,found 262.107 3。

化合物3g： 白色固體，收率85%,m.p.108～109℃;1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.97(d,J=8.1Hz,2H,C6H4),7.29(d,J=8.1Hz,2H,C6H4),4.31(t,J=6.3Hz,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.13～4.17(m,2H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2.49(s,3H,CH3C6H4),2.43(s,3H,CH3),1.67～1.77(m,4H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.31(m,4H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.90(t,J=6.9Hz,3H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3);13C NMR(CDCl3,75 MHZ)δ:195.9,166.2,164.3,164.0,144.7,130.1,130.0,129.5,129.3,129.1,129.0,126.2,110.3,67.2,64.9,64.4,31.8,31.7,28.9,28.7,28.6,26.0,25.9,25.6,22.5,21.7,21.6,18.3,14.1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H26NO4{[M+H]+}332.186 2,found 332.186 7。

化合物3h： 淡黃色固體，收率68%,m.p.119～120℃;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.25(d,J=8.7Hz,2H,C6H4),8.17(d,J=8.4Hz,2H,C6H4),4.13(q,J=6.9Hz,2H,OCH2CH3),2.41(s,3H,CH3),1.24(t,J=7.2Hz,3H,OCH2CH3);13C NMR(CDCl3,75 MHZ)δ:164.4,162.2,160.8,149.5,133.1,130.0,122.5,109.7,59.2,16.8,13.0;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C13H13N2O6{[M+H]+}293.077 4,found 293.077 0。

2 結(jié)果與討論

首先以異氰酸酯(1a)和乙酰乙酸乙酯(2a)為模板底物在CuI(5mol%)和三乙胺(TEA,20mol%)催化下對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了優(yōu)化，主要考察了β-酮酯的用量、堿、溶劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間的影響(表 1)。結(jié)果表明，當(dāng)使用1倍當(dāng)量β-酮酯時(shí)，改變不同的溫度，也僅能以45%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a(表 1,序號(hào)1～3)。進(jìn)一步增加β-酮酯用量，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率有明顯提高(表1,序號(hào)4～6)，當(dāng)使用3倍當(dāng)量的β-酮酯作為底物時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最高(表1,序號(hào)5)。隨后考察了四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(MeCN)、甲苯(toluene)、二甲基甲酰胺(DMF)等溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示四氫呋喃是最佳反應(yīng)溶劑(表 1,序號(hào)3,7～10)。最后考察了不同堿(如吡啶、磷酸鉀、碳酸鉀)及反應(yīng)時(shí)間的影響，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)以三乙胺作堿在40℃下反應(yīng)8小時(shí)產(chǎn)率最好(表1,序號(hào)11～15)，并以此作為該反應(yīng)的最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行底物普適性研究。

在最優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件下，對(duì)底物取代基的影響進(jìn)行了探究(表2)。結(jié)果表明，各種不同取代基的β-酮酯均能與苯基異氰酸酯(2a)發(fā)生反應(yīng)并以75%～81%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物(表2,序號(hào)1～4)，且酯基上烷基鏈的長(zhǎng)度對(duì)反應(yīng)沒(méi)有明顯的影響。值得一提的是，使用乙酰乙酸烯丙酯作為底物時(shí)，該反應(yīng)也能很好的進(jìn)行，并能以70%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的噁唑烷酮化合物3e(表2,序號(hào)5)，且產(chǎn)物中含有的烯丙基可以實(shí)現(xiàn)多種化學(xué)轉(zhuǎn)化，能夠進(jìn)一步豐富該類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)類(lèi)型。隨后考察了異氰酸酯苯基上取代基的影響，結(jié)果表明當(dāng)苯基異氰酸酯的對(duì)位上連有供電子基團(tuán)(如—CH3)時(shí)有利于反應(yīng)的進(jìn)行，產(chǎn)物的產(chǎn)率比較高(表2,序號(hào)6,7)，而當(dāng)對(duì)位上連有強(qiáng)吸電子基團(tuán)(如—NO2)時(shí)，異氰酸酯的反應(yīng)活性較低，不利于反應(yīng)的進(jìn)行，僅能以68%的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(表2,序號(hào)8)。遺憾的是，當(dāng)在β-酮酯結(jié)構(gòu)中引入苯基時(shí)，該反應(yīng)不能發(fā)生(表2,序號(hào)9,10)。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[11]、反應(yīng)底物及產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)等，對(duì)該反應(yīng)提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理(圖2)。首先，β-酮酯發(fā)生烯醇異構(gòu)化生成中間體A，隨后烯醇中間體A在三乙胺作用下失去質(zhì)子并與CuI配位得到中間體B，最后中間體B與苯基異氰酸酯發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)得到噁唑烷酮類(lèi)化合物3。

表1 實(shí)驗(yàn)條件的優(yōu)化

表2 底物普適性探究

3 結(jié)論

圖2 可能的反應(yīng)機(jī)理Scheme 2 Proposed mechanism

以廉價(jià)易得的CuI為催化劑，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)異氰酸酯和β-酮酯類(lèi)化合物的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，發(fā)展了一種結(jié)構(gòu)新穎的多取代噁唑烷酮衍生物的合成方法。具有實(shí)驗(yàn)條件溫和、后處理簡(jiǎn)單、反應(yīng)選擇性好等優(yōu)點(diǎn)，為研究開(kāi)發(fā)具有藥物活性的噁唑烷酮類(lèi)化合物的合成提供了一種經(jīng)濟(jì)、切實(shí)可行的方法。