周婧媛，郝平生

(成都中醫(yī)藥大學，四川 成都)

0 引言

銀屑?。╬soriasis）是常見的慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病，病因與發(fā)病機制尚不清楚，其發(fā)病機制可能是一種免疫介導性疾病[1]。銀屑病根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為尋常型、關(guān)節(jié)病型、、膿皰型及紅皮病型，其中尋常型占99%以上，其他類型多由尋常性銀屑病轉(zhuǎn)化而來[2]。尋常型銀屑病主要病理特征為：表皮角化過度伴融合性角化不全、大量淋巴細胞浸潤和廣泛血管生成，其最主要的臨床表現(xiàn)為散在的、邊界清楚的鱗屑性紅斑。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016 年的報告，全國的銀屑病患病率[3]在0.09%到11.43%之間，我國的發(fā)病率在近25 年間由0.12%增長至1.49%。因其易反復，范圍廣，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。尋常型銀屑病發(fā)病機制復雜，目前治療雖然有效，但尚未研制出能長期緩解的有效藥物。近年來，涼血消風散對于尋常型銀屑病的治療有著多通路多靶點的優(yōu)勢，本文重點綜述該方及其組分在尋常型銀屑病中的作用機制，為銀屑病的進一步研究提供思路。

1 銀屑病的發(fā)病機制

1.1 中醫(yī)對銀屑病的病因、病機認識

中醫(yī)將銀屑病歸為“白疕”范疇，由營血虧損，血熱內(nèi)蘊，化燥生風，肌膚失于濡養(yǎng)所致。艾儒棣[4]認為，營血虧虛是銀屑病發(fā)病之本，“血熱”為尋常型銀屑病進行期的始動環(huán)節(jié)。治療上，在清熱涼血的同時不忘本虛，兼以滋陰養(yǎng)血，火郁發(fā)之。對尋常型銀屑病患者進行證候分布的分析[5,6]，血熱證是尋常型銀屑病初期的主要證型。綜上，尋常型銀屑病以營血虧虛為本、血熱內(nèi)蘊為標。

1.2 西醫(yī)對銀屑病的病因、發(fā)病機制認識

現(xiàn)代醫(yī)學對銀屑病的發(fā)病機制尚未十分明確，近年來，隨著人們對于銀屑病同固有免疫與適應性免疫系統(tǒng)的研究和對靶向免疫系統(tǒng)的治療的研究不斷深入，人們認為銀屑病與自身免疫密切相關(guān)。角質(zhì)形成細胞（Keratinocytes，KCs）的異常增殖是銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵[7]，正常情況下，KCs 在基底層活躍增殖，生成早期KCs 分化標志物外皮蛋白（Involucrin，IVN），從棘層與顆粒層開始終末分化，分泌標志性角蛋白（Keratin，K），K1，K10，在角質(zhì)層中失去細胞核而結(jié)束，此時的KCs 細胞與臨近細胞相互交疊，排列有序，構(gòu)成功能完整的皮膚屏障，而銀屑病皮損中，晚期分化標志物半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-14、K1、K10 下調(diào)，早期分化標志物IVN、K6、K16、K17 上調(diào)[8]，這些均提示銀屑病中KCs 過度角化伴角化不全。同時，異常增殖的KCs 在固有免疫階段與其他免疫細胞作用，導致了大量抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）的生成[9]，AMPs 又影響DCs 與T 細胞介導銀屑病的炎癥過程[10,11]。

2 涼血消風散的研究進展

加味涼血消風散是四川省中醫(yī)院皮膚科艾儒棣教授總結(jié)治療白疕血熱證（銀屑病進行期）的臨床經(jīng)驗方。君藥水牛角清熱涼血解毒。臣藥生地黃、牡丹皮、連翹、白花蛇舌草同用涼血、養(yǎng)血、活血、逐風、解毒以助君藥。佐以龍骨、合歡皮安神止癢，桑葉、僵蠶火郁發(fā)之，女貞子、墨旱蓮滋陰涼血。全方共奏清熱涼血、滋陰養(yǎng)血、火郁發(fā)之之效。臨床應用于銀屑病進行期，減輕銀屑病皮損、抗炎、誘導細胞凋亡方面療效顯著[12-14]。

3 涼血消風散防治尋常型銀屑病的作用機制

營血虧損，血熱內(nèi)蘊，化燥生風，肌膚失于濡養(yǎng)是尋常型銀屑病發(fā)生發(fā)展的重要病機，因此，清熱涼血、滋陰養(yǎng)血兼火郁發(fā)之是其主要治則。以清熱涼血為主的涼血消風散雖針對血熱證，但緊扣“本虛標實”的病機特點，以滋陰養(yǎng)血而固本，以清熱、解毒、涼血而祛邪，尤其方中應用解表之藥，加強透邪達表之功，能有效減輕尋常型銀屑病患者的皮損。本文整理相關(guān)文獻，綜述涼血消風散治療尋常型銀屑病的免疫學機制。

3.1 誘導KCs 細胞凋亡

KCs 過度角化伴角化不全，被認為是銀屑病主要的發(fā)病機制。經(jīng)歷了在基底層活躍增殖，棘層、顆粒層開始終末分化，在角質(zhì)層失去細胞核這一完整分化周期的KCs 細胞是構(gòu)成功能正常的皮膚屏障的重要基礎(chǔ)。而在銀屑病中，由于多種炎性刺激因素，導致細胞凋亡失調(diào)，KCs 在基底層大量增殖，由于細胞核被保留，在角質(zhì)層中的KCs 表現(xiàn)為角化不全。形成了銀屑病病理學特征：KCs過度角化伴角化不全。

增殖細胞核抗原（ PCNA ）首次在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清中發(fā)現(xiàn)[15]，被認為與細胞分化密切相關(guān)，因其在增殖細胞中陽性表達，在靜止細胞中陰性表達，故是反應增殖狀態(tài)的良好指標[16]。有研究表明，銀屑病患者皮損中PCNA 表達上調(diào)，經(jīng)治療后PCNA水平下調(diào)[17]。郝平生團隊[18]證實，由5%心得安誘導的豚鼠銀屑病模型中PCNA 呈高表達狀態(tài)，經(jīng)涼血消風散治療后PCNA 水平明顯降低。

B 淋巴細胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2）、腫瘤抑制基因53（tumor protein 53，p-53）是與尋常型銀屑病中細胞凋亡密切相的因子[19]。blc-2 被認為是抑制凋亡的基因，其通過調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性，以調(diào)節(jié)促凋亡因子活性，進而抑制凋亡。p53 則使細胞停于G1 期，以促進凋亡。因在尋常型銀屑病中p53 低表達，bcl-2 高表達存在細胞凋亡被抑制[20,21]，經(jīng)涼血消風散治療后，患者抑凋亡基因bcl-2 下調(diào)，促凋亡基因p53 上調(diào)[12]，以誘導細胞凋亡。

JAK/STAT 通路被認為與銀屑病進展中的細胞凋亡[22,23]、炎細胞浸潤[24]及新生血管生成[25]關(guān)系密切，JAK3 是JAK 家族成員之一，與其他成員不同，JAK3 主要分布在活化的T 細胞、B 細胞、淋巴細胞中[26]，在銀屑病進程中JAK3 呈高表達[27]。維A 酸[28]、涼血解毒類中藥青黛的主要成分靛玉紅[24]，可以通過降低JAK3的表達而減輕銀屑病的皮損。STAT3 的異?；罨蛔C實在促進細胞增殖、抑制細胞凋亡中起重要作用[29,30]，且研究表明，在銀屑病小鼠模型中STAT3 呈高表達[31,32]。張亞楠[12]認為，涼血消風散通過下調(diào)JAK3、STAT3 水平從而抑制JAK/STAT 通路活性，進而上調(diào)p53、下調(diào)bcl-2 誘導細胞凋亡，達到治療銀屑病的目的。

3.2 調(diào)控T 細胞抑制免疫

有學者[33]在不影響KCs 的前提下，運用DAB389IL-2 試劑抑制了T 細胞活化，從而達到減輕皮損，治療銀屑病的目的。除了內(nèi)部KCs 異常增殖時過表達的AMPs、白細胞介素（Interleukin，IL）-6 等細胞因子，其他外部抗原刺激也可活化與募集T 細胞，被活化的T 細胞又分泌干擾素（Interferon，IFN）-γ、IL-22 及腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor， TNF）等炎癥因子作用于KCs，產(chǎn)生免疫級聯(lián)放大反應，使炎癥回路被不斷的穩(wěn)定、增強。

正常皮膚中 CD4+ T 細胞主要定位于真皮層，初始T 細胞即Th0 受到IFN-γ 和IL-12 刺激引發(fā)Th1 分化表達 IFN-γ、TNF-α與IL-2，介導局部炎癥相關(guān)的免疫應答。Th0 受IL-4 細胞刺激引發(fā)Th2 細胞分化，表達IL-4、IL-5、IL-6、IL-10。轉(zhuǎn)化生長 因子（Transforming growth factor，TGF） -β、IL-6 刺 激Th0 分 化 為Th17，表達IL-17、IL-22、IL-23。若僅在TGF-β 刺激下，Th0 分化為調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Tregs），表達TGF-β、IL-10等細胞因子。

研究表明[34]，銀屑病患者皮損處CD4+T 細胞上清液中存在過表達的IFN-γ、TNF-α 等，其刺激KCs，表達趨化因子，使淋巴細胞向炎癥部位募集[35]。此外IFN-γ 通過JAK/STAT 通路上調(diào)STAT1，促進核轉(zhuǎn)位，使信號轉(zhuǎn)導至細胞核內(nèi)，從而影響K17 基因的轉(zhuǎn)錄，進而使基底層以上的開始進入終末分化的KCs 表達K17[36]。T-bet[39]在Th1 細胞的分化中扮演重要角色，IFN-γ 激活STAT1，進而激活細胞內(nèi)的 T-bet。TNF-α 除了，在真皮內(nèi)炎性細胞向表皮內(nèi)浸潤過程中為中性粒細胞與淋巴細胞提供粘附位、促進白細胞向炎癥部位滲出、促進上皮細胞和成纖維細胞的生長和誘導T 細胞表達血管內(nèi)表皮細胞生長因子（VEGF mRNA）外還與腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）結(jié)合引起細胞凋亡[37]。實驗結(jié)果表明，涼血消風散能下調(diào)IFN-γ[13]、TNF-α[35]、TNFR1[14]水平，減輕銀屑病皮損，發(fā)揮治療作用。

隨著新的Th 細胞亞群在自身免疫性炎癥腦脊髓膜炎小鼠模型中被發(fā)現(xiàn)，Th17 細胞被認為在銀屑病中起著核心作用[38]。TGF-β、IL-6 刺激Th0 分化為Th17，表達IL-17、IL-22、IL-23。銀屑病患者皮損組織處有大量Th17 細胞浸潤[39]，在CD4+Th 細胞中比例在49%～93%，Th17 分泌細胞因子與TNF 作用，激活STAT1，誘導KCs 分泌促炎因子。陳輝秀[13]認為IL-22 與IL-23單獨或協(xié)同激活STAT3，影響調(diào)控凋亡的基因，使其表達異常，同時促進IL-22 及IL-23 等細胞因子產(chǎn)生，從而維持甚至放大銀屑病的慢性炎癥。且尋常型銀屑病患者經(jīng)涼血消風散治療后IL-6、IL-22、IL-23 表達降低。此外，涼血消風散通過作用于Notch 信號通路，降低Notch1、Hes-1 的表達，均證實涼血消風散通過調(diào)控T 細胞表達抑制免疫，從而抑制局部炎癥達到減輕皮損，治療尋常型銀屑病的目的。

4 涼血消風散組分對尋常型銀屑病治療作用

4.1 抑制炎癥作用

研究發(fā)現(xiàn)，牡丹皮有效成分能夠抑制前列腺素的合成、降低炎癥組織的通透性，可在不影響體液免疫功能的前提下發(fā)揮抗炎作用。桑葉、連翹可降低小鼠腹腔毛細血管通透性，對炎癥有拮抗作用。墨旱蓮對急、慢性炎癥有抑制作用，僵蠶提取物、女貞子、甘草有一定的抗炎抑菌功效。

4.2 鎮(zhèn)靜催眠作用

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，水牛角能協(xié)助戊巴比妥鈉延長小鼠睡眠時間，且有解熱、鎮(zhèn)靜、抗驚厥的作用[41]。生地黃延長環(huán)己戊巴比妥的睡眠時間，抑制小鼠由于咖啡因或自主活動而引起的亢奮，對中樞具有抑制作用[42]。龍骨除了延長戊巴比妥小鼠的睡眠時間外，還能縮短其入睡時間，起到鎮(zhèn)靜安神作用[43]，研究證實，僵蠶對于小鼠具有催眠作用[44]，白花蛇舌草在鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛方面也有一定的作用。

4.3 抗焦慮抗抑郁作用

實驗證實，合歡皮通過改變五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）1A 受體能發(fā)揮抗焦慮、抗抑郁的作用[45]。

5 小結(jié)

綜上所述，中藥復方?jīng)鲅L散及其相關(guān)組分能降低KCs 的異常增殖、誘導細胞凋亡，調(diào)控T 淋巴細胞表達、調(diào)整免疫功能，抗炎，來減輕銀屑病皮損，且通過鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮作用來減輕患者心理負擔，協(xié)同作用于尋常型銀屑病的恢復。目前RNA 病毒的感染被人們認為可能是銀屑病發(fā)病的起始因素，從而認為感染、免疫反應與其炎癥過程密切相關(guān)，對應的免疫靶向藥物取得了一定的成效。然而，Tregs 等許多免疫細胞亞群在銀屑病中的具體作用機制仍未闡明，有待進一步的探究。