李 慧 滕金亮

河北北方學院附屬第一醫(yī)院麻醉科，張家口，075000，中國

1 晝夜節(jié)律的形成

大多數(shù)生物的行為和生理都與地球的晝夜周期相協(xié)調(diào)，這種同步現(xiàn)象通過內(nèi)源性的“生物鐘”來實現(xiàn)，且由基因決定。生物鐘存在于人體內(nèi)大多數(shù)細胞中，它們可提供對細胞活動的時間控制［1］。在哺乳動物中，位于下丘腦的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的一組神經(jīng)元是生物鐘的“主鐘”，主要由明暗循環(huán)調(diào)節(jié)，SCN 通過協(xié)調(diào)SCN 組織之外的外周時鐘的活動，從而控制整個生物水平上的晝夜節(jié)律［2］。晝夜節(jié)律的形成主要通過自主轉(zhuǎn)錄和翻譯反饋環(huán)，在分子水平上的正負反饋產(chǎn)生。正常生理條件下，生物鐘的芳基碳氫化合物受體核易位體樣蛋白1（brain and muscle Arnt-like protein-1，BMAL1）和晝夜運動輸出周期蛋白（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）結(jié)合形成異源二聚體，轉(zhuǎn)運到晝夜節(jié)律蛋白同源物（period，PER）1、2，隱花色素（CRYptochrome，CRY）1 和CRY2、上游的增強子元件（E-box），激活PER 與CRY 的轉(zhuǎn)錄并進行翻譯形成正反饋。胞質(zhì)內(nèi)PER 和CRY 蛋白產(chǎn)物再結(jié)合成異源性二聚體，轉(zhuǎn)運到細胞核，使CLOCK/BMAL1 喪失活性，抑制PER-2 和CRY1-2 的轉(zhuǎn)錄，此過程為負反饋。CLOCK/BMAL1 啟動第二條環(huán)路，通過核受體Rev-Erbα、RORα的轉(zhuǎn)錄來抑制或激活BMAL1 的轉(zhuǎn)錄，由此構(gòu)成接近24 小時節(jié)律［3］。晝夜節(jié)律包括睡眠-覺醒節(jié)律、血壓節(jié)律、內(nèi)分泌節(jié)律、體溫節(jié)律，其中圍術(shù)期睡眠-覺醒節(jié)律最能體現(xiàn)出節(jié)律性，出現(xiàn)紊亂容易對機體產(chǎn)生損傷，影響手術(shù)效果，增加經(jīng)濟負擔、不利于術(shù)后快速康復。

2 睡眠-覺醒節(jié)律與SCN 的關(guān)系

在正常情況下大部分哺乳動物隨晝夜的變化的睡眠趨勢暗示了睡眠-覺醒節(jié)律的存在。睡眠-覺醒周會受到內(nèi)源性晝夜節(jié)律、睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)、外界環(huán)境因素的影響［4］。Borbely 的“Two Process Model”假說認為：由于睡眠穩(wěn)態(tài)和晝夜節(jié)律所占的主導地位不同，決定了睡眠的需求量。當清醒時間達到一定程度，睡眠穩(wěn)態(tài)占領(lǐng)主導地位，使得前半夜保持一個穩(wěn)定水平，睡眠穩(wěn)態(tài)達到累積時間后，由晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)主導。二者的相互制約，形成睡眠-清醒節(jié)律［5］。從解剖學角度分析：SCN可能會通過特定的投射系統(tǒng)投射至相鄰的下室旁區(qū)腹側(cè)（ventral subparaventricular zone，vSPZ），SPZ 相 當于SCN 的轉(zhuǎn)換站，增強應答信號并繼續(xù)向丘腦背內(nèi)側(cè)核（dorsomedial hypothalamus，DMH）投射。最終DMH區(qū)域的谷氨酸能（glutamate）神經(jīng)元整合信號投射到外側(cè)下丘腦（lateral hypothalamic area，LHA）分泌食欲素（hypocretin/orexin），實現(xiàn)睡眠-覺醒之間轉(zhuǎn)換。SCN 神經(jīng)元投射到下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）促進褪黑素（melatonin，MT）和糖皮質(zhì)激素的合成分泌［4］。褪黑素分泌嚴格遵循晝夜節(jié)律的關(guān)系，也最能反映晝夜節(jié)律的波動。每個晝夜大約間隔24 小時，會出現(xiàn)3～5 個睡眠-覺醒周期［6］。圍術(shù)期的各種因素可能會影響生物鐘基因表達改變、改變神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、影響激素水平造成睡眠結(jié)構(gòu)和穩(wěn)態(tài)失衡，出現(xiàn)相應并發(fā)癥。

3 圍術(shù)期影響因素

3.1 不良情緒

由于對手術(shù)和疾病的未知性，使大多數(shù)患者產(chǎn)生緊張、焦慮等不良情緒，影響睡眠。長此以往容易造成惡性循環(huán)，最終導致節(jié)律睡眠穩(wěn)態(tài)失衡，節(jié)律改變。多巴胺通路在睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)中起作用［7］，可以情緒調(diào)節(jié)和睡眠節(jié)律之間相互作用［11］。同時多巴胺（dopamine，DA）能突觸傳遞的改變在許多精神疾病中很常見，這些疾病中情緒異常和睡眠異常同時存在。這就意味著情緒和睡眠節(jié)律均受多巴胺的調(diào)節(jié)［8］。不良情緒會影響睡眠穩(wěn)態(tài)，可能會對睡眠節(jié)律造成影響，Cui 等［9］在對大鼠建立1 小時的心理壓力模型后，發(fā)現(xiàn)大鼠的快速動眼（rapid eye movement，REM）時相增強，注射阿托品后這種現(xiàn)象受到抑制。而Olini 等［10］建立的慢性應激模式導致的情緒改變，發(fā)現(xiàn)除增加了REM 外，4 小時的睡眠剝奪可以使暴露于慢性應激抑郁（chronic stress depression，CSD）小鼠內(nèi)穩(wěn)態(tài)的總慢波活動（slow wave activity，SWA）降低。這就說明不良的情緒可能會影響睡眠結(jié)構(gòu)，主要以慢波睡眠為主，非快速眼動（non-rapid eye movement，NREM）時相減少，而REM 反跳延長。同時不良的睡眠反過來加重情緒波動。雖然對情緒和晝夜節(jié)律出現(xiàn)的先后順序還不明確，但越來越多的證據(jù)表明大腦調(diào)節(jié)情緒區(qū)域與睡眠節(jié)律區(qū)域具有緊密結(jié)構(gòu)聯(lián)系。睡眠和情緒具有雙向性，相互影響，手術(shù)前穩(wěn)定患者情緒、調(diào)整好睡眠會增加麻醉和手術(shù)的成功性，加速術(shù)后康復。

3.2 全身麻醉

全身麻醉產(chǎn)生的“睡眠狀態(tài)”與正常生理睡眠是不同的。全麻多是通過使用藥物達到意識消失狀態(tài)，不受到外界環(huán)境干擾，整個麻醉過程需要藥物維持，且使用的麻醉藥物的不同表現(xiàn)出來的腦電圖波形也形態(tài)各異。參與生理睡眠調(diào)節(jié)的神經(jīng)核團、遞質(zhì)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體、N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體和K2P 離子通道等，同樣對全身麻醉起到調(diào)節(jié)作用。有些全麻藥甚至可影響晝夜節(jié)律的反饋環(huán)路而改變睡眠節(jié)律［12］。Nawfel 等人研究了單劑量注射丙泊酚后，短期暴露于恒定黑暗環(huán)境下，發(fā)現(xiàn)了SCN 中的Per1 和Per2 表達的順時下調(diào)［13］，這可能因為丙泊酚通過增強GABA 受體活性來降低神經(jīng)興奮性，GABA 是晝夜節(jié)律系統(tǒng)的主要性神經(jīng)遞質(zhì)，超過90%的SCN 神經(jīng)元含有GABA 受體，GABA 的激活可能與節(jié)律改變有關(guān)［14］。Bellet［15］等人發(fā)現(xiàn)氯胺酮作為NMDA 受體拮抗劑，可在建立的體外模型中改變Per 的表達。侯等人對被剝奪睡眠的大鼠七氟烷麻醉3 小時后，并進行連續(xù)3 天的基因檢測，發(fā)現(xiàn)與空白對照組相比，剝奪睡眠組第1 天和第2 天時海馬Per2 表達增強，BMAL1 和Egr1 的表達水平顯著降低。七氟烷麻醉組的海馬區(qū)的BMAL1、Per2 和Egrl 的蛋白水平在第1 天均顯著降低，表明七氟烷和睡眠剝奪均可影響睡眠節(jié)律的基因表達［16］。

3.3 炎癥與疼痛

有研究表明疼痛和睡眠是雙向的關(guān)系，疼痛相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)涉及到的結(jié)構(gòu)與SCN 相重疊［17］。SCN 通過自主神經(jīng)系統(tǒng)、糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)遞質(zhì)（例如褪黑素、皮質(zhì)醇激素、去甲腎上腺素、多巴胺），參與睡眠節(jié)律和傷害感受的調(diào)節(jié)［18］。圍術(shù)期各種有創(chuàng)操作和手術(shù)本身對機體產(chǎn)生刺激，造成術(shù)后的疼痛。疼痛刺激使交感神經(jīng)興奮，釋放各種調(diào)節(jié)激素使機體處于應激狀態(tài)。手術(shù)后的炎癥反應的發(fā)生是復雜的，外科創(chuàng)傷被認為伴有一段時間的術(shù)后免疫抑制，這就造成了術(shù)后感染的較高發(fā)生率［19］。同時術(shù)后的炎癥反應會引起神經(jīng)炎癥［20］，這很可能是導致手術(shù)患者術(shù)后睡眠節(jié)律紊亂的原因之一。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白細胞介素是最能有效反應炎癥發(fā)生的介質(zhì)。注射外源性TNF 或IL-1 可誘導所有與睡眠剝奪相關(guān)的癥狀。側(cè)腦室注射IL-1 可抑制REM 睡眠、增加NREM 睡眠和體溫升高，與術(shù)后觀察到的變化相似。用IL-1 受體拮抗劑預處理可減輕所觀察到的睡眠障礙，白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）也與睡眠調(diào)節(jié)有關(guān)。夜間循環(huán)中的IL-6 水平與睡眠質(zhì)量相關(guān)，其高水平與睡眠紊亂和淺睡眠相關(guān)，而其低水平與良好的深度睡眠相關(guān)［21］。這也體現(xiàn)了圍術(shù)期監(jiān)測炎癥因子也是可以間接反映睡眠節(jié)律的變化。也有研究表明術(shù)后睡眠障礙會增加疼痛敏感度，乳房手術(shù)前患者睡眠紊亂與術(shù)后疼痛增加有關(guān)。對燒傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不佳的夜晚預示著第二天使用更多劑量止痛劑，而止痛劑使用增加預示著第二天晚上睡眠更差。而改善睡眠質(zhì)量的干預措施似乎能減輕疼痛癥狀［21］。褪黑素可控制炎癥反應發(fā)生，例如先天性免疫過度激活、線粒體的晝夜節(jié)律控制喪失，自由基形成增強，炎癥小體激活以及晝夜節(jié)律改變引起的的促炎因子產(chǎn)生［22］。其具有調(diào)節(jié)情緒活動、食欲、睡眠、心功能和免疫反應。因此圍術(shù)期監(jiān)測褪黑素水平，并進行干預是否會達到滿意的效果，需要進一步進行實驗驗證。

3.4 外周環(huán)境干擾

在醫(yī)院環(huán)境中尤其是ICU 中，環(huán)境因素是導致睡眠障礙的常見原因。環(huán)境中的噪聲、光線、和夜間醫(yī)務人員的操作等。夜間曝光可以直接干擾晝夜節(jié)律，夜間低至40 勒克斯的光線即可破壞睡眠結(jié)構(gòu)［23］而大部分ICU 的夜間光線足以抑制褪黑素分泌，進一步干擾睡眠節(jié)律。Litton 等［24］測試了耳塞的降噪功能，并指出佩戴耳塞患者睡眠質(zhì)量提高。Salzmann 等［25］也認為眼罩可以減少病房光干擾。這體現(xiàn)出優(yōu)化病房環(huán)境，和人性化管理對優(yōu)質(zhì)睡眠的重要性，也是加速康復外科理念中的重要環(huán)節(jié)。

4 晝夜節(jié)律紊亂對機體的影響

圍術(shù)期各種因素會直接或間接影響睡眠節(jié)律，改變睡眠結(jié)構(gòu)，降低睡眠質(zhì)量。而睡眠節(jié)律紊亂同時會給機體帶來不利影響。如：術(shù)后認知障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)功能紊亂。睡眠節(jié)律紊亂會導致神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變、神經(jīng)炎癥直接損傷腦組織，使認知水平下降，尤其表現(xiàn)在學習和記憶能力方面［26］。葡萄糖代謝通過BMAL1 直接調(diào)節(jié)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）。糖酵解受Per2 控制，激活受體γ（PPARg），PPARg 隨后激活葡萄糖-6-磷酸酶［27］。脂質(zhì)代謝也是有節(jié)律性調(diào)節(jié)的，BMAL1 直接刺激長鏈脂肪酸延伸酶6（Elov16）合成脂肪酸［28］。越來越多的證據(jù)表明晝夜節(jié)律紊亂與肥胖和糖尿病等新陳代謝疾病的風險增加密切相關(guān)［29］。在對夜班工人進行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，夜班輪班會誘發(fā)節(jié)律紊亂，并與心血管疾病、抑郁癥、癌癥、不孕不育等密切相關(guān)［30］。生物鐘的CLOCK/BMAL1 基因在血管炎癥、心臟收縮、代謝過程中發(fā)揮重要作用［31］，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B 信號通路，參與了血管內(nèi)皮增生、炎癥細胞聚集、病理性血管生成等粥樣斑塊形成的病理生理過程［32］。其次睡眠不足會激活交感神經(jīng)腎上腺素能系統(tǒng)，從而導致與動脈粥樣硬化加速相關(guān)的促炎和血壓升高［33］。一項對388 名接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者進行的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不良癥狀的數(shù)量與主要心臟事件的發(fā)生有關(guān)，包括心肌梗死、重復血運重建和心臟性死亡［34］。褪黑激素被認為是血管內(nèi)皮保護劑，減少與心血管疾病相關(guān)的炎癥過程。通過對大量文獻回顧，發(fā)現(xiàn)由于晝夜節(jié)律紊亂而導致的褪黑素水平下降與心血管疾病和中風風險增加之間的因果聯(lián)系［35］，低褪黑激素水平促進了外周血管系統(tǒng)的內(nèi)皮氧化和血管炎癥［36］。盡管有證據(jù)表明褪黑素可誘導睡眠，有益改善睡眠節(jié)律，抑制炎癥反應等優(yōu)點，但研究結(jié)果卻有顯著差異，需要大樣本的實驗來證實。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，睡眠-覺醒周期對維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起著不可替代的作用，也就是說睡眠-覺醒周期的改變可導致內(nèi)環(huán)境的紊亂，易發(fā)生圍術(shù)期并發(fā)癥，不利于患者的術(shù)后快速康復。因此，促進圍術(shù)期睡眠-覺醒周期的穩(wěn)定有重要的臨床意義，值得進一步的研究和探索。