劉甚紅 艾合提熱木·塔力甫 牛 靈

大氣顆粒物指懸浮在空氣中的固體或者液體顆粒的混合物，分為粗顆粒物、細(xì)顆粒物、超細(xì)顆粒物[1-2]，粗顆粒物可停留在鼻腔、呼吸道內(nèi)黏液里，正常的呼吸活動(dòng)可以輕松將其消除，而細(xì)顆粒物(PM2.5)、超細(xì)顆粒物(PM0.1)可到達(dá)遠(yuǎn)端氣道并沉積在肺泡區(qū)，引起呼吸道肺部疾病[3-6]。研究表明2015年全球PM2.5暴露引起的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)死因的過早死亡人數(shù)高達(dá)86萬，PM2.5對(duì)我國(guó)COPD患者死亡的貢獻(xiàn)率高達(dá)18.7%[7-8]。研究表明大氣顆粒物與COPD患者的病情加重和肺功能降低有較大關(guān)系，可能是因?yàn)殚L(zhǎng)期暴露在各類污染物可激活免疫細(xì)胞、促炎細(xì)胞因子，造成機(jī)體持續(xù)慢性系統(tǒng)性炎癥，引起肺血管濾過功能、肺組織損傷。在我國(guó)大氣污染物水平長(zhǎng)期處于高濃度的狀態(tài)，顆粒物暴露可對(duì)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)產(chǎn)生較大的健康危害[9-12]。本文通過長(zhǎng)期隨訪評(píng)估大氣細(xì)顆粒物對(duì)COPD患者疾病狀態(tài)的影響。

資料與方法

一、一般資料

選擇在我院確診并且病情處于穩(wěn)定期的COPD患者100例，收集所有研究對(duì)象的年齡、身高、體重、慢性病、吸煙史等基本信息。所有研究對(duì)象的隨訪時(shí)間為2018年1月17日至1月27日、2018年12月17日至12月27日、2019年1月17日至1月27日、2019年12月17日至12月27日接受4次臨床隨訪。其中男64例，女36例；年齡57～73歲，平均年齡為65.7歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)為(23.5±3.8)kg/m2，基礎(chǔ)疾病：高血壓35例，糖尿病10例；有吸煙史59例。本項(xiàng)目經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；所有患者知情并同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有研究對(duì)象均符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②在本地居住超過1年；③6周內(nèi)無COPD加重情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺膿腫、肺結(jié)核或其他肺部疾病者；②近4周內(nèi)曾發(fā)生呼吸道感染者；③合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病者；④既往有肺部手術(shù)史者。

二、研究方法

1. 肺功能檢查： 所有研究對(duì)象在隨訪當(dāng)天8：30～9：00在我院檢查室內(nèi)完成隨訪問卷調(diào)查表，使用肺功能儀檢測(cè)肺功能，計(jì)算第1秒用力肺活量(forced vital capacity in the first second, FEV1)、第1秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例(ratio of forced expiratory volume to all expiratory volume in the first second, FEV1/FVC%)。

2. 炎癥、氧化應(yīng)激指標(biāo)： 所有研究對(duì)象在隨訪當(dāng)天空腹采集肘部靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心10 min，收集血清，使用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)，使用硫代巴比妥酸法檢測(cè)血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平，使用ELISA法檢測(cè)超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)水平。

3. 動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)： 隨訪日使用12導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖儀監(jiān)測(cè)24 h動(dòng)態(tài)心率、心率變異(heart rate variability, HRV)，HRV分析包括了時(shí)域指標(biāo)和頻域指標(biāo)。其中時(shí)域指標(biāo)選擇所有竇性心搏R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差(htandard deviation, SDNN)和全程相鄰竇性心搏R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差之差的均方根(root mean square of standard deviation, rMSSD)；頻域指標(biāo)選擇總功率、低頻功率、高頻功率。

4. 大氣細(xì)顆粒物監(jiān)測(cè)： 使用空氣顆粒物采樣泵和特氟龍采樣膜采集每天室外的PM2.5。在采樣前后將膜在相同的條件下平衡24 h，使用精確度為10～6 g微量天平進(jìn)行稱重。PM2.5組分測(cè)定由北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院分析中心完成，使用ICP-MS及等離子體發(fā)射光譜對(duì)PM2.5樣品中Fe元素含量進(jìn)行測(cè)定。記錄研究期間的最高氣溫、最低氣溫、平均溫度。為保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性及可靠性，在每次測(cè)量之前校準(zhǔn)儀器。儀器遠(yuǎn)離廚房等影響結(jié)果的地方。在研究期間每位研究對(duì)象的健康指標(biāo)測(cè)量盡量控制在相對(duì)固定的時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組研究對(duì)象各指標(biāo)比較

整個(gè)隨訪期間研究對(duì)象的FEV1、FEV1/FVC%、hs-CRP、MDA、SOD的中位數(shù)分別為56.94/L，35.16%，5.38 mg/L，6.44 μmol/L，26.83 KU/L，IQR 分別為23.0/L，15.2%，1.35 mg/L，1.59 μmol/L，9.9 KU/L，見表1。

表1 肺功能指標(biāo)、hs-CRP、MDA、SOD水平

二、心率和HRV

整個(gè)隨訪期間研究對(duì)象的心率、總功率、高頻功率、低頻功率、SDNN、rMSSD的中位數(shù)分別為74.9(次/min)，1 795.3(ms2)，176.8 ms2，370.5 ms2，44.7 ms2，36.2 ms，IQR 分別為38.58(次/min)，1 430.7(ms2)，112.4 ms2，200.5 ms2，29.7 ms2，24.3 ms，見表2。

表2 心率、總功率、高頻功率、低頻功率、SDNN、rMSSD水平

三、研究期間PM2.5和氣象因素的分布情況

整個(gè)隨訪期間研究對(duì)象的PM2.5、氣溫、相對(duì)濕度的中位數(shù)分別為152.6 μg/m3，3.27 ℃，27.53%，IQR 分別為55.73 μg/m3，4.50 ℃，24.63%，見表3。

表3 研究期間PM2.5和氣象因素的分布情況

四、大氣PM2.5對(duì)肺功能的影響

1. 單污染物模型結(jié)果： 控制相關(guān)的混雜因素之后，累積暴露1～7 d，PM2.5與COPD患者的FEV1呈負(fù)相關(guān)，PM2.5每升高IQR濃度，患者FEV1變化為-3.05%(95%CI：-5.11%～-1.05%)～-2.47%(95%CI：-4.26%～-0.78%)；PM2.5與COPD患者的FEV1/FVC%之間呈負(fù)相關(guān)，PM2.5每升高IQR濃度，患者FEV1/FVC%變化為-2.57%(95%CI：-4.69%～-1.53%)～-3.39%(95%CI：-4.02%～-0.74%)。

2. 分層分析結(jié)果： 根據(jù)COPD患者血清hs-CRP、SOD、MDA濃度中位數(shù)水平進(jìn)行分層分析，PM2.5對(duì)FEV1、FEV1/FVC肺功能指標(biāo)的降低效應(yīng)在高 hs-CRP 、高SOD、MDA患者中更強(qiáng)。在高 hs-CRP 患者中，PM2.5每升高 IQR 濃度，患者FEV1變化-3.35%(95%CI：-6.47%～-0.28%)；在高M(jìn)DA患者中，PM2.5每升高 IQR 濃度，患者FEV1變化-4.12%(95%CI：-8.43%～-0.23%)；在高SOD 患者中，PM2.5每升高 IQR 濃度，患者FEV1變化-3.76%(95%CI：-7.32%～-0.22%)；在高 hs-CRP 患者中，PM2.5每升高 IQR 濃度，患者FEV1/FVC變化-3.76%(95%CI：-7.35%～-0.21%)；在高M(jìn)DA患者中，PM2.5每升高 IQR 濃度，患者FEV1/FVC變化-0.98%(95%CI：-1.89%～-0.11%)；在高SOD 患者中，PM2.5每升高IQR濃度，患者FEV1/FVC變化1.69%(95%CI：-3.01%～-0.17%)；

討 論

PM2.5包括一次顆粒和二次顆粒，一次顆粒指直接由排放源排入環(huán)境中的液態(tài)或固態(tài)顆粒物，主要是通過燃料燃燒釋放進(jìn)入到大氣環(huán)境中。二次顆粒指一次顆粒經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的低揮發(fā)性物質(zhì)，凝結(jié)成固態(tài)相或者液態(tài)相形成的。二次顆粒表面附著了鐵、銅、鎳、鉻等重金屬[12-15]。本文使用Fe元素示蹤法檢測(cè)PM2.5，主要是因?yàn)樵谖覈?guó)室內(nèi)的環(huán)境中檢測(cè)硫或者鎳等元素均可能來源于室內(nèi)，F(xiàn)e元素主要來自室外，是適合我國(guó)的示蹤元素[16-18]。研究發(fā)現(xiàn)城市大氣中PM2.5濃度和COPD急性加重期患者的住院天數(shù)以及COPD急性加重住院率顯著相關(guān)。女性、60歲以上老年人PM2.5暴露后呼吸道疾病風(fēng)險(xiǎn)較高，寒冷天氣COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，可能是因?yàn)槎霵M2.5濃度較高[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)PM2.5水平每升高10 μg/m3，COPD患者的急診就診風(fēng)險(xiǎn)升高了5.3%[22]。Hwang等[21]研究發(fā)現(xiàn)冬、春季PM2.5濃度升高使COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加了24%(春季)、25%(冬季)，使COPD患者入院風(fēng)險(xiǎn)增加。PM2.5污染可使呼吸系統(tǒng)或者局部發(fā)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病的患病率和病死率升高，可能機(jī)制是包括蛋白酶、抗蛋白酶水平失衡，引起氧化應(yīng)激損傷、炎癥損傷、DNA損傷，并且在COPD患者中更常見[22-26]。

肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC%是臨床診斷COPD的重要指標(biāo)。本文控制相關(guān)的混雜因素之后，PM2.5與COPD患者的FEV1呈負(fù)相關(guān)，PM2.5與COPD患者的FEV1/FVC%之間呈負(fù)相關(guān)。提示PM2.5與COPD患者的功能有較大關(guān)系，PM2.5顆粒暴露可能使患者的肺功能下降，加重患者的病情。研究發(fā)現(xiàn)與交通相關(guān)的PM2.5不僅使患者肺功能下降，促進(jìn)COPD的發(fā)展，而且COPD患者由于有較高的呼吸頻率而吸入更多的PM2.5，進(jìn)一步促進(jìn)了PM2.5在COPD發(fā)病中的作用。PM2.5可使肺部發(fā)生金屬蛋白酶失衡、氣管周圍炎癥等病理改變，從而導(dǎo)致肺功能下降[27-28]。

高水平PM2.5可誘發(fā)COPD患者的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)PM2.5攜帶的金屬元素對(duì)心血管、呼吸系統(tǒng)有較大的影響，可使心率顯著升高[29]。本文中大氣PM2.5水平HRV呈負(fù)相關(guān)，與心率水平呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)PM2.5攜帶的金屬元素對(duì)心血管、呼吸系統(tǒng)功能有影響，主要是因?yàn)镻M2.5攜帶的Ca、Sr、Mg濃度較高，可使心率升高[30]。研究中室內(nèi)PM2.5暴露的濃度較高，可使男性COPD患者的心率升高、HPV水平降低，與本文結(jié)果類似。

PAHs是PM2.5中危害健康一種有機(jī)組分，研究發(fā)現(xiàn)PAHs可導(dǎo)致機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)急性暴露在地劑量PM2.5時(shí)可誘發(fā)肺部的炎癥、氧化應(yīng)激，使氣道、肺實(shí)質(zhì)發(fā)生慢性炎癥，激活巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，升高體內(nèi)的腫瘤壞死因子α、白介素6等。PM2.5還可通過Notch信號(hào)通路使機(jī)體免疫失衡，從而促進(jìn)COPD的發(fā)生發(fā)展[31-32]。本文中大氣PM2.5水平與COPD患者的FEV1、FEV1/FVC%、HRV呈負(fù)相關(guān)，與SOD、MDA、hs-CRP、心率水平呈正相關(guān)。提示了PM2.5可能通過氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)以及影響患者的心率、HRV的變異情況影響患者的病情，從而影響患者的肺功能，影響預(yù)后。

綜上所述，大氣細(xì)顆粒物可影響慢性阻塞性肺疾病患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、心血管系統(tǒng)，影響患者的肺功能。