池肇春,青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)科 山東省青島市 266011

0 引言

脂肪胰腺的定義現(xiàn)與以前的研究有所不同,但直至目前為止沒有一個(gè)公認(rèn)的定義[1,2].胰腺的正常回聲與正常肝臟相似.然而,隨著脂肪在胰腺中積聚,它變得更具回聲.因此,我們通過超聲(ultrasound,US)檢查確定脂肪性胰腺的US表現(xiàn)為胰腺的回聲高于肝臟左葉的回聲,這兩種情況都是使用相同的US窗口觀察的.

非酒精性脂肪性胰病(nonalcoholic fatty pancreatic disease,NAFPD)是一種新的臨床實(shí)體,有證據(jù)表明胰腺實(shí)質(zhì)中存在明顯的脂肪浸潤(rùn),無明顯的酒精攝入.從胰腺的單純脂肪浸潤(rùn)、脂肪性胰腺炎到胰腺癌發(fā)生的可能性的臨床途徑還沒有得到很好的研究.然而,有人假設(shè)這種情況與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)狀態(tài)密切相關(guān).

胰腺脂肪變性是一種以胰腺脂肪堆積增加為特征的狀態(tài)的名稱.最常見的原因是肥胖和代謝綜合征,其他病因可能包括一些先天性綜合征、有毒物質(zhì)或病毒性疾病.本文論述的是非酒精性、非藥物性、非創(chuàng)傷性而與肥胖、代謝、IR相關(guān)的胰腺脂肪.診斷是基于無創(chuàng)成像方法.最容易接受的是腹部US,也可以使用內(nèi)窺鏡US,計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI).在臨床實(shí)踐中,NAFPD尤其重要,因?yàn)樗c2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、代謝性相關(guān)脂肪性肝病(metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD)和心血管疾病、腫瘤等密切相關(guān).這種疾病可能加重急性胰腺炎的負(fù)擔(dān),其也與胰腺癌相關(guān).

在臨床上常以體檢數(shù)據(jù)進(jìn)行診斷.基線數(shù)據(jù)包括社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量,如年齡和性別; 基本變量,如身高、體重、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、收縮壓和舒張壓; 病史變量,如糖尿病、中風(fēng)、腎病和貧血; 實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果,如天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、淀粉酶、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白(high density liptein,HDL)、低密度脂蛋白、空腹血糖和血紅蛋白A1c; 抗高血壓藥、口服降糖藥和降脂藥等藥物; 以及生活方式因素,如飲酒量、Brinkman指數(shù)(每天吸煙的數(shù)量乘以吸煙的年數(shù))、體重增加、鍛煉、體育活動(dòng)、步行速度、體重循環(huán)、睡前進(jìn)食、晚餐后進(jìn)食、不吃早餐和充足的睡眠等[3].

如果Brinkman指數(shù)為0,吸煙狀態(tài)被視為非吸煙者;輕度吸煙者的布林克曼指數(shù)＜0和＜200; 中度吸煙者的布林克曼指數(shù)≥200和＜400; 重度吸煙者的布林克曼指數(shù)≥400.一些基于先前研究的變量被用于與其他變量組合的分析.根據(jù)日本衛(wèi)生、勞工和福利部制定的標(biāo)準(zhǔn),乙醇攝入量分為4組,分別為0 g/wk、1-139 g/wk、140-279 g/wk或≥280 g/wk.

1 流行病學(xué)

有關(guān)NAFPD的流行率尚無大樣本的分析報(bào)告.綜合文獻(xiàn)報(bào)道NAFPD的發(fā)病率在11.05%-69.7%之間.一份來自中國(guó)的報(bào)告,共納入4418名受試者.共診斷出488例NAFPD病例,3930名受試者無NAFPD.檢測(cè)率為11.05%.總體而言,2287名受試者為男性,2131名受試者為女性,男女比例為1.07:1.其中,1433例＜45歲,1492例45-54歲,2個(gè)年齡組男性多于女性(P＜0.05),1493例＞54歲,該年齡組男性與女性差異無顯著性(P＞0.05).488名NAFPD患者包括277名男性和211名女性.男性患病率高于女性(P＜0.05).分析不同的年齡組時(shí),發(fā)現(xiàn)55歲以下男性的NAFPD患病率高于女性,但55歲以上女性的NAFPD患病率增加,因此55歲以上男性和女性的NAFPD患病率沒有顯著差異[4].

由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)的篩查工具,關(guān)于普通人群中NAFPD患病率普查的數(shù)據(jù)有限.因此NAFPD的患病率根據(jù)人群的種族和所采用的診斷方法有很大差異.在美國(guó)接受US內(nèi)鏡檢查的230名患者中,27.8%的患者有脂肪胰腺.Wang等[5]報(bào)告受檢人群中脂肪胰腺的患病率約為2.7%.年齡增加、中心性肥胖和脂肪性肝病是脂肪性胰腺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.印度尼西亞的一項(xiàng)研究報(bào)告稱,901名接受常規(guī)體檢的成年人中,有35%的人通過腹部US檢測(cè)到了NAFPD,而韓國(guó)的另一項(xiàng)研究表明,在293名去肥胖診所就診的人中,NAFPD的患病率高達(dá)61.4%.相比之下,在臺(tái)灣一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中,8097名接受健康檢查者腹部US檢測(cè)報(bào)告了NAFPD的患病率為16%.臺(tái)灣的人口患病率與香港研究報(bào)告的相似,該研究使用MRI來量化胰腺脂肪含量[6].此外,發(fā)現(xiàn)NAFPD可在兒童中發(fā)生.美國(guó)一項(xiàng)回顧性單中心研究表明,在接受腹部CT的232名2-18歲兒童患者中,約10%的人患有胰腺脂肪變性[7].

像MAFLD一樣,NAFPD的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,男性發(fā)生的頻率比女性多.Saisho等發(fā)現(xiàn),胰腺脂肪含量隨年齡增長(zhǎng)呈線性增長(zhǎng),并在50歲左右達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài).Wang等[5]表明,男性在40-49歲時(shí)的NAFPD發(fā)病率最高,而女性在早期的NAFPD發(fā)病率很低,但在絕經(jīng)后迅速增加.這些研究表明,性別可能反映了胰腺異位脂肪沉積傾向的差異.衰老和激素變化似乎與NAFPD的發(fā)展有關(guān),但需要更多的研究來檢驗(yàn)這一推測(cè).

Singh等[8]從9項(xiàng)研究(1209名接受MRI的健康人)收集胰腺脂肪百分比數(shù)據(jù),得出加權(quán)平均值和加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差分別為4.48%和0.87%.從11項(xiàng)研究(12675人)收集NAFPD的數(shù)據(jù),得出總患病率為33% (95%CI,24%-41%).

Lesmana等[9]報(bào)告共納入1054例,其中男性720例(68.3%),153例(14.5%)胰腺未顯影,其余901例中,315例(35%)患者出現(xiàn)脂肪胰腺.報(bào)告男性脂肪胰腺與年齡＞35歲、收縮壓和舒張壓較高、空腹血糖＞100 mg/dL、三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著相關(guān).研究結(jié)果提出,在印度尼西亞,NAFPD的患病率很高,并且與其他代謝條件密切相關(guān).Pham等[7]報(bào)告肥胖兒童(19%)的胰腺脂肪變性患病率是非肥胖兒童(8%)的兩倍多.香港的一份報(bào)告香港成年中國(guó)志愿者中有16.1%的社區(qū)人群有脂肪胰腺.中樞性肥胖、高三酰甘油血癥和高鐵素血癥與脂肪性胰腺有關(guān).脂肪性胰腺患者的IR增加.

由于采用診斷方法不同,標(biāo)準(zhǔn)不一,因此,各研究報(bào)告的流行率差異很大.有待今后統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)一步完善.

2 發(fā)病機(jī)制

NAFPD的發(fā)病機(jī)制與MAFLD有很多相似之處,它們的發(fā)生均與高脂飲食、運(yùn)動(dòng)不足、肥胖、IR、胰島β細(xì)胞功能受損、表觀遺傳、遺傳傾向和基因多態(tài)性、氧化應(yīng)激和ER應(yīng)激、眾多細(xì)胞因子以及腸道微生物密切相關(guān).且兩者往往同時(shí)并存,也有人提出NAFPD發(fā)生在代謝相關(guān)脂肪性肝病之前,下面就用目前的文獻(xiàn)研究資料進(jìn)行剖析與評(píng)述.

2.1 肥胖與NAFPD 肥胖是世界衛(wèi)生組織承認(rèn)的一種全球性流行病.世界1/3的人口超重或肥胖,在過去的二十年里,這一數(shù)字翻了一番,從2000年到2010年,病態(tài)肥胖的患病率驚人地增長(zhǎng)了70%.

肥胖的發(fā)病率被定義為BMI (kg/m2)為30及以上,在過去幾十年中在許多國(guó)家急劇增加,是一個(gè)巨大的健康問題.在美國(guó),最新數(shù)據(jù)表明,2011-2012年,超過2/3的成年人超重或肥胖(BMI≥25),6.4%的人極度肥胖(BMI≥40; 三級(jí)肥胖)[10].肥胖與一些慢性疾病有關(guān),如高血壓、高脂血癥、T2DM、心血管疾病、代謝綜合征和癌癥.2010年,據(jù)估計(jì),全世界有340萬人死于肥胖,目前全球肥胖對(duì)經(jīng)濟(jì)的影響約為2萬億美元.

重要的是,肥胖也被認(rèn)為是多種實(shí)體癌的主要危險(xiǎn)因素.流行病學(xué)研究表明,肥胖與子宮內(nèi)膜癌、絕經(jīng)后乳腺癌、食管腺癌、結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌和前列腺癌的發(fā)病率增加有關(guān)[11,12].特別是,肥胖與胰腺癌發(fā)病率的增加有關(guān),胰腺癌幾乎是一個(gè)世界性的癌癥.

肥胖是一種具有多種心理社會(huì)因素的慢性病,在成人、青少年和兒童中的患病率隨著時(shí)間的推移顯得越來越高.考慮到全球超重和肥胖人口的驚人增長(zhǎng),世界衛(wèi)生組織創(chuàng)造了“全球性”一詞.根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì),全世界大約有2億肥胖成年人,另外還有1800萬5歲以下兒童被歸類為超重,2000年發(fā)展中國(guó)家有1.15億肥胖成年人[13].2014年,超過10億18歲及以上的成年人超重.其中超過6億人肥胖.總體而言,2014年,全球約13%的成年人口(11%的男性和15%的女性)肥胖.從1980年到2014年,全球肥胖率翻了一番.2013年,有4200萬5歲以下兒童超重或肥胖[14].根據(jù)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查的數(shù)據(jù),美國(guó)的肥胖率為34.9%.全球平均BMI有所上升,其中36.9%估計(jì)BMI≥25 kg/m2的男性和38%的女性[15].

肥胖,特別是腹部肥胖與IR有關(guān),導(dǎo)致T2DM,高胰島素狀態(tài)與高血糖相關(guān)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)展.它還導(dǎo)致脂肪在心臟、腎臟、肝臟和胰腺等器官的滲透沉積[16].

大型流行病學(xué)研究表明肥胖與胰腺癌之間存在聯(lián)系.一項(xiàng)基于人群的大型胰腺癌病例對(duì)照研究表明,肥胖與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加50%-60%的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān).有人提出了幾種機(jī)制來解釋肥胖增加的癌癥風(fēng)險(xiǎn),包括炎癥、IR、循環(huán)脂質(zhì)、細(xì)胞因子和微生物群的變化.慢性炎癥是許多癌癥(如食管腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌)的一個(gè)已知的主要危險(xiǎn)因素.肥胖的標(biāo)志是脂肪組織炎癥,它可以引起胰腺癌.通過促炎細(xì)胞因子的分泌促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng).脂肪組織包含(前)脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和干/祖細(xì)胞,其中許多可以釋放多種促炎細(xì)胞因子,例如腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (transforming growth factor-β,TGF-β)、白介素(interleukin,IL) -6和瘦素.這些因素反過來會(huì)刺激癌細(xì)胞的增殖,提示肥胖誘導(dǎo)的脂肪組織炎癥在胰腺癌發(fā)展中的重要作用.肥胖還常常與IR和T2DM有關(guān),胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平升高.糖尿病與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[17].

有研究表明,有益減肥可以降低女性癌癥的發(fā)病率.一些回顧性臨床研究表明,減肥手術(shù)降低了多種癌癥的發(fā)病率.

異位內(nèi)臟脂肪是肥胖并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素,包括IR和代謝綜合征.

肥胖兒童的研究結(jié)果58%的肥胖兒童有脂肪胰腺.肥胖兒童脂肪性胰腺的代謝綜合征(P=0.013)和IR的發(fā)生率高于非脂肪性胰腺(P=0.012).回歸分析顯示,脂肪胰腺是代謝綜合征和IR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子.脂肪性胰腺增加肥胖兒童代謝綜合征(OR:11.40; 95%CI:2.69-48.22)和IR (OR:7.85; 95%CI:2.20-28.05)的風(fēng)險(xiǎn)[18].

胰腺脂肪沉積可能導(dǎo)致胰腺細(xì)胞胰島素分泌失調(diào).在肥胖的人中,脂肪溶解的增加導(dǎo)致胰腺和其他身體器官中的游離脂肪酸增加.加上脂肪相關(guān)的前炎癥,反應(yīng)性長(zhǎng)鏈脂肪?；o酶,毒性代謝物,蛋白激酶C的活化和增加的氧化應(yīng)激都有助于IR和代謝綜合征[19].

動(dòng)物組織解剖實(shí)驗(yàn)研究的證據(jù)表明,與增加的前炎性細(xì)胞因子和減少β-細(xì)胞質(zhì)量相關(guān)的胰腺脂肪發(fā)生.成年人和青少年的研究顯示了脂肪胰腺與心臟代謝事件的重要關(guān)系,包括IR.

與成人不同,兒童的研究結(jié)果顯示,脂肪性胰腺與中樞性肥胖有顯著相關(guān)性,但與BMI無關(guān).這與以前在青少年中的一份報(bào)告相似[20],該報(bào)告指出胰腺中的脂肪沉積與中樞性肥胖有關(guān),而不是與全身脂肪有關(guān).中樞性肥胖與包括胰腺在內(nèi)的某些器官的異位脂肪沉積有關(guān).

此外,研究顯示高脂血癥和脂肪胰腺之間有很強(qiáng)的相關(guān)性,這與之前的報(bào)告一致,即肥胖兒童高脂血癥和脂肪胰腺之間存在顯著的正相關(guān).Fraulob等[21]在系統(tǒng)回顧和薈萃分析中,顯示血清三酰甘油、HDL膽固醇、糖化血紅蛋白、胰島素和穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)與胰腺脂肪沉積密切相關(guān).在動(dòng)物中,高脂肪飲食誘導(dǎo)脂肪胰腺[8],而在人類中,高膽固醇血癥可能誘導(dǎo)胰腺脂肪沉積[22].此外,肥胖相關(guān)的IR導(dǎo)致脂肪分解增加,這在胰腺脂肪浸潤(rùn)中起到作用,導(dǎo)致B細(xì)胞功能進(jìn)一步受損,使這些患者易患T2DM.

我們發(fā)現(xiàn)脂肪胰腺和代謝綜合征之間有很強(qiáng)的相關(guān)性.脂肪性胰腺的存在增加了肥胖兒童發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn),這表明在代謝失代償過程中,胰腺中的脂肪積累較早,表明肥胖兒童的脂肪胰腺與代謝綜合征相關(guān),并與代謝綜合征的一些參數(shù)相關(guān).Maggio通過MRI發(fā)現(xiàn)胰腺脂肪＞5%的肥胖青少年有較高的代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).

根據(jù)研究數(shù)據(jù),代謝綜合征、IR和脂肪性胰腺之間有很強(qiáng)的相關(guān)性; 然而,由于缺乏此類兒童的隨訪,我們無法解決脂肪性胰腺和其他肥胖并發(fā)癥之間的因果關(guān)系.然而,以前的組織病理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)胰腺脂肪積累和炎癥對(duì)β細(xì)胞功能障礙的影響.Singh等[8]報(bào)告稱體重減輕可顯著降低胰腺脂肪,從而降低IR和高脂血癥.

總之,肥胖兒童比瘦兒童胰腺脂肪堆積更高.脂肪性胰腺與中樞性肥胖密切相關(guān).患有脂肪性胰腺的肥胖兒童更易患IR和代謝綜合征.

1933年Oligvie首次描述了NAFPD.它與年齡和肥胖等不太常見的易感因素有關(guān),由于命名的不同和缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),不同研究中的患病率各不相同[23].據(jù)報(bào)道,NAFPD在亞洲成年人口中的患病率為16%-35%[24].

胰腺脂肪積聚的擬議機(jī)制是脂肪替代,由腺泡細(xì)胞死亡和脂肪細(xì)胞替代,脂肪滲透,脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪積聚.NAFPD可加重急性胰腺炎的嚴(yán)重程度,可能影響胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能,易患胰腺癌,增加胰腺手術(shù)后的術(shù)中和術(shù)后發(fā)病率,并增加胰腺癌的死亡率[25].

胰腺脂肪變性加上急性胰腺炎也被證明會(huì)加劇炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),并在肥胖的情況下造成更嚴(yán)重的實(shí)質(zhì)損害[26]; 然而,沒有足夠的證據(jù)表明NAFPD與慢性炎癥或慢性胰腺炎的發(fā)生有關(guān).

2.2 IR、β細(xì)胞功能與NAFPD 脂肪毒性在IR和胰腺β細(xì)胞功能障礙中起作用.循環(huán)中脂質(zhì)水平的增加以及脂肪酸利用和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的代謝改變與肌肉和肝臟的IR有關(guān).不同的途徑,如新蛋白激酶C途徑和JNK-1途徑,參與了脂肪毒性如何導(dǎo)致非雙糖組織器官(如肝臟和肌肉)IR的機(jī)制.線粒體功能障礙在IR的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用.ER應(yīng)激主要通過增加氧化應(yīng)激,在IR的病因中也起著重要作用,特別是在MAFLD和NAFPD中.內(nèi)臟肥胖和IR都增加了心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)和脂肪毒性,似乎在這些關(guān)聯(lián)的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用[27].

2.2.1 IR與NAFPD:機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低稱謂IR.體內(nèi)脂肪沉積包括胰脂肪沉積是一種慢性炎癥和IR狀態(tài),且炎癥與IR互為因果,炎癥系由脂肪組織釋放的各種細(xì)胞因子和炎性因子引起.IR是NAFPD的始動(dòng)及中心環(huán)節(jié).關(guān)于IR、葡萄糖誘導(dǎo)的高胰島素血癥、血清三酰甘油水平升高和胰脂肪變性之間的關(guān)系研究較少,目前認(rèn)為IR可能通過脂解作用和高胰島素血癥兩種機(jī)制引起.

NAFPD與IR的關(guān)系仍有爭(zhēng)議.在健康的單卵雙胞胎中,胰腺脂肪含量與胰島素敏感性指數(shù)和血漿脂聯(lián)素有關(guān),脂聯(lián)素在維持胰島素敏感性方面發(fā)揮獨(dú)特作用[28].此外,Della等[29]發(fā)現(xiàn),肥胖的MAFLD合并NAFPD的兒童比未合并NAFPD的兒童有更高的IR和TNF-α和IL-1β的循環(huán)水平.同樣,一項(xiàng)社區(qū)隊(duì)列研究也證明,NAFPD和MAFLD患者的HOMA-IR高于單獨(dú)患有這兩種疾病的患者.即使調(diào)整了肝臟脂肪含量和BMI,胰腺脂肪含量也與HOMA-IR相關(guān).一項(xiàng)涉及空腹血糖受損和/或糖耐量受損患者的研究表明,胰腺脂肪含量與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)[30].此外,Lee等[3]發(fā)現(xiàn)HOMA-IR隨著NAFPD的嚴(yán)重程度而增加.在多元logistic回歸分析中,經(jīng)年齡、BMI和血脂譜調(diào)整后,HOMA-IR與NAFPD相關(guān).然而,在進(jìn)一步調(diào)整內(nèi)臟脂肪組織(visceral adipose tissue,VAT)后,NAFPD與HOMA-IR之間的顯著相關(guān)性消失,這表明VAT可能是一個(gè)更強(qiáng)的相關(guān)因素或介導(dǎo)NAFPD與IR之間的聯(lián)系.

相反,Lê等[31]沒有發(fā)現(xiàn)肥胖年輕人胰腺脂肪含量與IR標(biāo)志物之間的任何關(guān)系.Rossi等[32]的一項(xiàng)研究也得到了類似的結(jié)果,他們發(fā)現(xiàn)肥胖成年人的IR與肝脂肪而不是胰腺脂肪有關(guān).由于現(xiàn)有研究結(jié)果不一致,NAFPD是否是導(dǎo)致IR的一個(gè)原因,或者只是肥胖過程中一系列異常的一部分,仍然是一個(gè)值得進(jìn)一步研究確定的問題.

2.2.2 β細(xì)胞功能與NAFPD:幾項(xiàng)研究表明血糖異常、NAFPD和β細(xì)胞功能障礙之間存在潛在的相互作用.關(guān)于NAFPD與β細(xì)胞功能障礙的關(guān)系,最常見的解釋是基于葡萄糖脂質(zhì)毒性.在β細(xì)胞中,高血糖通過增加丙二酰輔酶A、減少線粒體β-氧化、從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)三酰甘油積累來抑制肉堿-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1.此外,IR降低了胰島素對(duì)外周脂肪分解的抑制作用,從而增加了循環(huán)中的游離脂肪酸.β細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于高濃度的游離脂肪酸會(huì)導(dǎo)致三酰甘油含量增加、胰島素基因表達(dá)減少、葡萄糖刺激的胰島素分泌減少和凋亡風(fēng)險(xiǎn)增加[33].糖脂毒性的不良影響導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙,并導(dǎo)致糖代謝狀態(tài)持續(xù)惡化的惡性循環(huán).

幾項(xiàng)體外和動(dòng)物研究表明胰腺脂肪變性與β細(xì)胞功能障礙之間存在聯(lián)系.胰腺腺泡細(xì)胞胰島素原信號(hào)的減少,如糖尿病,可能會(huì)影響細(xì)胞的生存能力和生長(zhǎng),凋亡,以及隨后的脂肪替代.在大鼠中,長(zhǎng)期高脂肪飲食可導(dǎo)致胰腺游離脂肪酸增加,急性炎癥反應(yīng),導(dǎo)致腺泡細(xì)胞和胰島受損,以及胰腺脂肪浸潤(rùn).然而,人類胰腺脂肪變性與β細(xì)胞功能障礙之間的關(guān)系仍然研究結(jié)果不一致.先前的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的胰腺體積減少和脂肪變性.在患有羧基酯脂肪酶突變的非糖尿病非肥胖兒童中,胰腺脂肪變性反映了糖尿病發(fā)病機(jī)制中的早期事件.另外,一些研究表明,空腹血糖受損或糖耐量受損的個(gè)體的胰腺脂肪含量與胰島素分泌呈負(fù)相關(guān),但正常血糖或T2DM個(gè)體的胰腺脂肪含量與胰島素分泌呈負(fù)相關(guān)[34].同樣,在年輕肥胖正常血糖個(gè)體中,胰腺脂肪含量與β細(xì)胞功能之間沒有顯著相關(guān)性.這些結(jié)果表明,胰腺脂肪變性的概念在葡萄糖穩(wěn)態(tài)惡化中起著至關(guān)重要的作用.一旦糖尿病發(fā)展,其他疊加胰腺脂肪變性效應(yīng)的因素可能導(dǎo)致β細(xì)胞功能逐漸下降[35].

相比之下,一些研究發(fā)現(xiàn)NAFPD與β細(xì)胞功能沒有關(guān)聯(lián).香港的社區(qū)隊(duì)列研究顯示,在調(diào)整肝臟脂肪含量和BMI后,NAFPD與穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的β細(xì)胞功能之間沒有顯著的相關(guān)性.van der Zijl等[30]使用高血糖鉗夾作為β細(xì)胞功能的金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法,無法在胰腺脂肪含量和β細(xì)胞功能之間建立聯(lián)系,盡管葡萄糖代謝受損個(gè)體的β細(xì)胞功能受損伴有胰腺脂肪沉積.Begovatz等[36]的一項(xiàng)研究也獲得了類似的結(jié)果,他們發(fā)現(xiàn)無論葡萄糖耐量如何,胰腺脂肪組織浸潤(rùn)和胰島素對(duì)口服葡萄糖激發(fā)的第一階段反應(yīng)之間沒有關(guān)聯(lián).關(guān)于NAFPD和β細(xì)胞功能障礙之間關(guān)系的這些矛盾的發(fā)現(xiàn)可能是由于方法的差異(包括測(cè)量胰腺脂肪含量的技術(shù)和評(píng)估β細(xì)胞功能的方法)或人群年齡和種族的差異所致.

盡管許多研究表明,隨著糖尿病的發(fā)展,胰腺脂肪變性呈上升趨勢(shì),但沒有明確的證據(jù)表明人類胰腺脂肪變性與β細(xì)胞功能障礙之間存在因果關(guān)系.不一致的結(jié)果使人懷疑胰腺脂肪變性是否會(huì)對(duì)β細(xì)胞造成脂肪毒性,或其存在是否僅僅是β細(xì)胞功能紊亂的標(biāo)志[37].進(jìn)一步的大規(guī)?？v向研究將有助于研究進(jìn)展性β細(xì)胞衰竭期間胰腺脂肪變性的作用.

2.3 表觀遺傳與NAFPD和胰腺癌

2.3.1 營(yíng)養(yǎng)誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖的表觀遺傳調(diào)控:基因表達(dá)受轉(zhuǎn)錄機(jī)制和染色質(zhì)相互作用的調(diào)節(jié).染色質(zhì)是一種由DNA、RNA和組蛋白組成的復(fù)合物,受到多種表觀遺傳修飾的影響,這些修飾在隨后的細(xì)胞分裂甚至生殖系中都是穩(wěn)定的.DNA甲基化、組蛋白乙?；图谆亲顝V泛研究的表觀遺傳修飾,盡管其他組蛋白修飾,包括泛素化、磷酸化、小泛素樣修飾劑、核糖基化和氧連接的乙酰葡糖胺以及微小RNA (microRNA,miRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non-coding RNA,lncRNA)也起作用.

表觀遺傳修飾的營(yíng)養(yǎng)調(diào)控:細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的有效性很敏感,是細(xì)胞適應(yīng)代謝環(huán)境的基礎(chǔ).營(yíng)養(yǎng)代謝產(chǎn)生關(guān)鍵中間產(chǎn)物,包括S-腺苷甲硫氨酸、乙酰輔酶A (acetyl coenzyme A,CoA)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸和α-酮戊二酸等,它們作為修飾染色質(zhì)和相關(guān)因子的所謂“寫入者”和“擦除者”的共基質(zhì)[38-40].

β細(xì)胞增殖的表觀遺傳調(diào)控:染色質(zhì)甲基化主要在β細(xì)胞增殖能力的年齡依賴性下降的背景下進(jìn)行研究,β細(xì)胞增殖能力受表觀遺傳事件的控制.p16/INK4a (周期蛋白依賴性激酶抑制因子)、p18/INK4c、p14/ARF、p27/KIP1是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑,其表達(dá)與β細(xì)胞增殖下降有關(guān).組蛋白3賴氨酸(histone H3 lysine,H3K)4和H3K27在INK4a啟動(dòng)子處的甲基化分別被多梳抑制復(fù)合物、主要應(yīng)答細(xì)胞(prime responder cell,PRC)1和PRC2抑制和激活.在幼年嚙齒動(dòng)物和人類β細(xì)胞中,PRC1環(huán)指蛋白(ring finger protein,BMI1)和PRC2 zeste增強(qiáng)子同源物2 (enhancer of zeste homolog 2,EZH2)高度表達(dá),導(dǎo)致INK4a抑制.相反,在成人β細(xì)胞中,BMI1的降低導(dǎo)致組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶混合系白血病的招募,增加了INK4a啟動(dòng)子的H3K4甲基化.然而,EZH2在成人β細(xì)胞中也會(huì)降低,導(dǎo)致在INK4a啟動(dòng)子處H3K27甲基化缺失.這些組蛋白標(biāo)記一起增加了調(diào)節(jié)β細(xì)胞增殖的INK4a基因表達(dá)[41].與這些發(fā)現(xiàn)一致的是,EZH2在成年轉(zhuǎn)基因小鼠中的持續(xù)表達(dá)阻止了INK4a基因表達(dá)的增加和β細(xì)胞增殖的相關(guān)損失[42].此外,PTEN的β細(xì)胞特異性缺失(一種PI3K/AKT信號(hào)的抑制劑)通過上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1/E2F/EZH2通路和抑制INK4a的表達(dá)來防止老年β細(xì)胞的增殖下降[43].除了INK4a的年齡依賴性調(diào)節(jié)外,LIM同源域轉(zhuǎn)錄因子Islet-1通過招募組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(histone methyltransferase,HMT)來促進(jìn)β細(xì)胞增殖,后者在細(xì)胞周期蛋白D1啟動(dòng)子處增加H3K4甲基化,增加其轉(zhuǎn)錄,這一途徑在老齡大鼠中被下調(diào)[44].在一項(xiàng)比較青春期和成年小鼠β細(xì)胞DNA整體甲基化狀態(tài)的綜合研究中,發(fā)現(xiàn)許多參與增殖的基因的從頭甲基化和轉(zhuǎn)錄抑制增加[45].在這種情況下,令人驚訝的是,DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶3的β細(xì)胞特異性缺失對(duì)β細(xì)胞功能成熟是必要的,它不會(huì)影響β細(xì)胞的增殖[46],并表明與其他DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的補(bǔ)償有關(guān).

調(diào)節(jié)控制組蛋白乙?；拿傅幕钚砸矔?huì)影響β細(xì)胞的增殖.糖結(jié)合蛋白(carbohydrate-binding protein,CBP)中絲氨酸436的突變導(dǎo)致了CBP相互作用的增強(qiáng)和CBP反應(yīng)基因的激活.這種突變與β細(xì)胞增殖和質(zhì)量增加有關(guān),但與葡萄糖刺激的胰島素分泌減少也有關(guān).此外,通過增加組蛋白3/4乙?；?暴露于丁酸鹽[一種組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)抑制劑]可增加糖尿病大鼠的β細(xì)胞增殖和功能,并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[47].值得注意的是,HDAC的活性不僅限于組蛋白,而且通過暴露于胰高糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)降低沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1脫乙酰基酶活性,導(dǎo)致FoxO1轉(zhuǎn)錄因子乙?；黾?下調(diào)其活性并促進(jìn)β細(xì)胞增殖[48].

盡管有充分的證據(jù)表明β細(xì)胞表觀基因組的狀態(tài)影響了增殖,但很少有研究涉及表觀基因修飾在β細(xì)胞增殖營(yíng)養(yǎng)控制中的作用.在體內(nèi)長(zhǎng)期暴露于高葡萄糖濃度或棕櫚酸酯可改變?chǔ)录?xì)胞功能重要基因的表達(dá)模式和相關(guān)表觀遺傳標(biāo)記[49].不幸的是,在這些研究中沒有研究控制增殖的基因.然而,參與HMT復(fù)合物的腫瘤抑制蛋白多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤蛋白通過PI3K/AKT/FoxO1途徑抑制大鼠胰島體外葡萄糖治療或成年大鼠葡萄糖輸注,釋放對(duì)β細(xì)胞增殖的抑制作用[50].

β細(xì)胞的發(fā)育規(guī)劃:影響個(gè)體長(zhǎng)期代謝健康和對(duì)糖尿病性損傷反應(yīng)的表觀遺傳修飾不僅是新生營(yíng)養(yǎng)環(huán)境的產(chǎn)物,而且可以在生命早期建立,特別是在胎兒發(fā)育和圍產(chǎn)期.來自荷蘭饑荒(1944-1945年冬季)的數(shù)據(jù)已經(jīng)成為研究人員解讀早期營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)成年期代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期影響的溫床.這些研究發(fā)現(xiàn),孕期的母親營(yíng)養(yǎng)不良,以及產(chǎn)后的中度到重度營(yíng)養(yǎng)不良,會(huì)增加肥胖和相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),包括成年T2DM[51].在大鼠子宮動(dòng)脈結(jié)扎宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩模型中,研究了產(chǎn)前發(fā)育過程中營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)β細(xì)胞的影響.由于β細(xì)胞功能和質(zhì)量的降低,這些大鼠成年后會(huì)患糖尿病.然后,作者分析了胰腺-十二指腸同源框(pancreatic duodenal homobox-1,PDX1)轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)子的表觀遺傳標(biāo)記,該基因與β細(xì)胞的發(fā)育、功能和增殖密切相關(guān).這些研究強(qiáng)調(diào)了組蛋白修飾的改變以及組蛋白脫乙?；D(zhuǎn)移酶1 (histone deacetylase l,HDAC1)在胎兒和出生后發(fā)育過程中對(duì)PDX1轉(zhuǎn)錄抑制的作用.在成年糖尿病發(fā)生后,發(fā)現(xiàn)PDX1基因由于啟動(dòng)子甲基化而完全沉默.有趣的是,新生兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩大鼠對(duì)HDAC的抑制逆轉(zhuǎn)了表觀遺傳學(xué)的改變和PDX1表達(dá)的減少,這表明在某些情況下代謝失調(diào)可以被逆轉(zhuǎn).暴露于母親營(yíng)養(yǎng)過剩和糖尿病的后代,糖尿病風(fēng)險(xiǎn)和β細(xì)胞功能和質(zhì)量也受到影響.母親在小鼠中暴露于高脂肪飲食會(huì)使雄性后代易患葡萄糖不耐癥、IR和β細(xì)胞功能和質(zhì)量下降,其特征是胰島素含量和PDX1基因表達(dá)降低[52].在人類中,暴露在宮內(nèi)糖尿病環(huán)境中的后代顯示出類似的肥胖和胰島素敏感性,但與母親被診斷為糖尿病之前出生的兄弟姐妹相比,胰島素對(duì)葡萄糖的反應(yīng)降低.同樣,在嚙齒類動(dòng)物中,通過胚胎移植到Goto Kakizaki大鼠母親體內(nèi),與移植到正常Wistar大鼠體內(nèi)的對(duì)照組相比,在胎兒發(fā)育過程中暴露在糖尿病環(huán)境中的Wistar大鼠在成年期的β細(xì)胞質(zhì)量降低,葡萄糖耐量受損[53].除了發(fā)育規(guī)劃,在一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究中,Ng等[54]結(jié)果表明,大鼠的父系高脂肪喂養(yǎng)通過改變參與β細(xì)胞功能和質(zhì)量的數(shù)百個(gè)基因的表達(dá),使其雌性后代易受胰島素分泌和葡萄糖耐受的損害.

2.3.2 與飲食攝入和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的表觀遺傳改變:除了已知的遺傳修飾外,表觀遺傳修飾在癌癥的發(fā)展和進(jìn)展中的作用也變得更加明顯.然而,仍有有限的證據(jù)表明,在多個(gè)研究中或在細(xì)節(jié)上存在關(guān)聯(lián).

表觀遺傳學(xué)可以被描述為基因的可遺傳變化而不改變DNA序列[55].DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA表達(dá)是已知的影響基因表達(dá)和修飾的表觀遺傳機(jī)制,與癌癥有關(guān)[55].目前,關(guān)于飲食攝入如何影響胰腺癌的發(fā)展和進(jìn)展存在兩個(gè)主要假設(shè):(1)某些飲食成分影響IR和胰島素不敏感的途徑; (2)飲食成分通過減少DNA損傷和突變降低氧化應(yīng)激和炎癥[56].

DNA甲基化:DNA甲基化是將甲基(CH3-)添加到胞嘧啶殘基的5-碳上.這種機(jī)制是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶家族中的酶催化的.DNA甲基化的主要模式發(fā)生在具有高CG核苷酸含量(CpG島)的DNA片段中,并且通常位于基因啟動(dòng)子區(qū)域附近[57].

在胰腺癌中,CG二核苷酸(CpG島)的甲基化發(fā)生變化時(shí),經(jīng)常觀察到表觀遺傳沉默,這種甲基化發(fā)生在腫瘤抑制基因的調(diào)節(jié)區(qū)域和關(guān)鍵的穩(wěn)態(tài)通路中.DNA甲基化模式與癌癥發(fā)生有關(guān),已知會(huì)干擾基因穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄[58].雖然DNA甲基化的總體效果是改變基因表達(dá),但它也參與了抑制染色質(zhì)狀態(tài)的維持[58,59].此外,有證據(jù)表明,供應(yīng)和再生甲基群的營(yíng)養(yǎng)素,如葉酸,會(huì)影響DNA甲基化的模式.

對(duì)DNA甲基化的修飾可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的高甲基化或低甲基化狀態(tài).高甲基化通過影響轉(zhuǎn)錄因子的親和力與過度調(diào)節(jié)和基因沉默相關(guān)[59].細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白2a是第一個(gè)在啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行高甲基化并導(dǎo)致胰腺癌基因沉默的公認(rèn)腫瘤抑制基因之一.低甲基化也與胰腺腺癌有關(guān).低甲基化與染色體丟失增加和基因組不穩(wěn)定有關(guān),導(dǎo)致基因和蛋白質(zhì)表達(dá)的調(diào)控和促進(jìn)缺失.葉酸缺乏與低甲基化有關(guān)[60].

一項(xiàng)涉及胰腺導(dǎo)管腺癌(adenocarcinoma of pancreatic duct,PDAC)的通路分析揭示了受DNA甲基化顯著影響的通路[61].細(xì)胞粘附信號(hào)通路、刺猬信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路、整合素信號(hào)通路和Wnt/Notch信號(hào)通路是眾所周知的關(guān)鍵癌癥信號(hào)通路,在胰腺癌中異常甲基化.腺癌中的DNA甲基化顯著影響星狀細(xì)胞的激活和軸突的引導(dǎo)[62].此外,DNA甲基化與糖尿病的發(fā)展有關(guān),影響胰島、β和α細(xì)胞,導(dǎo)致惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化[62].

組蛋白修飾:組蛋白決定染色質(zhì)的結(jié)構(gòu),并且這種結(jié)構(gòu)的變化影響基因的表達(dá).組蛋白可進(jìn)行翻譯后修飾,修飾可促進(jìn)或阻礙DNA修復(fù)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子[63].組蛋白乙酰化和甲基化代表兩種表觀遺傳修飾[64].然而,很少有研究對(duì)胰腺癌組蛋白修飾所調(diào)節(jié)的特定基因進(jìn)行的研究.

通過組蛋白乙?；M(jìn)行的修飾由兩個(gè)酶家族控制:組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移一個(gè)乙酰基,HDAC轉(zhuǎn)移一個(gè)乙?；?這些酶在功能中是必不可少的,包括:染色體重塑、基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖[65].業(yè)已證明組蛋白甲基化的變化與癌癥易感性有關(guān).在人胰島細(xì)胞中,組蛋白修飾與基因的激活或抑制有關(guān).由于組蛋白的改變,引起粘蛋白家族的基因在胰腺癌中過度表達(dá).

miRNA:miRNA參與基因沉默途徑中生物過程的調(diào)節(jié)[66,67].這些分子根據(jù)其靶點(diǎn)分為癌基因或腫瘤抑制基因,從而結(jié)合癌基因或腫瘤抑制基因[67].少數(shù)miRNA在胰腺癌中的表達(dá)發(fā)生了變化[65,68,69].例如,Torrisani等發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制因子let-7 miRNA在正常胰腺細(xì)胞中表達(dá),但在PDAC樣本中明顯下調(diào).let-miRNA抑制了多種細(xì)胞功能,包括kras的表達(dá)[67].在胰腺癌細(xì)胞周期和增殖、DNA修復(fù)、凋亡、侵襲性和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)現(xiàn)其他miRNA也有作用[67,68,70-72].一些miRNA也與β細(xì)胞功能障礙有關(guān),從而影響與T2DM和潛在胰腺癌相關(guān)的胰島素調(diào)節(jié)[73,74].

lncRNA:lncRNA是長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸的RNA分子,但不能轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì).只有少數(shù)lncRNA具有特征,但最近的研究發(fā)現(xiàn)某些lncRNA與某些癌癥特別相關(guān),如乳腺癌、前列腺癌、肝癌和結(jié)直腸癌.lncRNA的表達(dá)水平與這些癌癥的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)[75].研究表明,lncRNA具有與表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡相關(guān)的調(diào)節(jié)功能相關(guān)[75,76].一些lncRNA即同源框轉(zhuǎn)錄反義RNA,HULC,MALAT1,HOXA在末端轉(zhuǎn)錄物(HOXA transcript at the distal tip,HOTTIP)與胰腺癌有關(guān)[76-79].Chang等人的研究證明了熱空氣作為支架組裝組蛋白修飾復(fù)合物的能力.熱空氣通過表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)功能并表現(xiàn)出促腫瘤活性[80].然而lncRNA在肝癌高度上調(diào)的作用和功能在胰腺癌時(shí)的作用則了解甚少.在Peng等[81]的一項(xiàng)研究中,與周圍正常組織相比,胰腺癌組織中的HULC上調(diào).HULC也與腫瘤大小、血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān).MALAT1在胰腺癌中高度表達(dá),被認(rèn)為可增強(qiáng)干細(xì)胞樣表型[77],其表達(dá)與胰腺癌患者的惡性程度顯著相關(guān)[76].據(jù)觀察,HOTTIP在胰腺癌中具有促癌功能,與HOTTIP相似,盡管它們通過不同的途徑引起效應(yīng),導(dǎo)致不同基因組的表達(dá)[78].越來越多的證據(jù)表明lncRNA參與了腫瘤發(fā)生和發(fā)展的所有階段.然而,lncRNA影響胰腺癌的分子機(jī)制仍不清楚,值得進(jìn)一步研究.

2.4 遺傳傾向與NAFPD 脂肪胰腺的遺傳易感性尚不清楚.病例對(duì)照研究已經(jīng)提出了幾個(gè)MAFLD的致病基因[82,83],并且含有3個(gè)基因變異體rs738409(C＞G)(I148M)的pattin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域與代謝相關(guān)脂肪性肝炎和MAFLD相關(guān)的肝細(xì)胞癌的發(fā)展和進(jìn)展有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[84].MAFLD是NAFPD的一個(gè)危險(xiǎn)因素[85],因此MAFLD的致病基因可能與NAFPD的發(fā)病有關(guān).

作為T2DM的一個(gè)功能性候選基因,CD44基因位于11號(hào)染色體短臂,它是與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因,已通過一項(xiàng)基于表達(dá)的全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行了鑒定.眾所周知,CD44變異表達(dá)與胰腺癌預(yù)后不良有關(guān).此外,肥胖脂肪組織炎癥細(xì)胞中CD44表達(dá)增加,抗CD44抗體治療降低.在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中,高血糖和改善IR、脂肪炎癥和肝脂肪變性,在缺氧時(shí),CD44在脂肪組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞中與干細(xì)胞抗原-1共同表達(dá),并增強(qiáng)脂肪分化.此外,脂聯(lián)素基因(adiponectin,ADIPOQ)中的糖尿病相關(guān)基因變異體rs1501299(A＞C)在ADIPOQ基因中表達(dá).在日本患者中,與胰腺癌呈正相關(guān).這種變異與脂聯(lián)素水平相關(guān),低脂聯(lián)素水平有助于IR.

KK-Ay小鼠由糖尿病KK小鼠與肥胖的Ay小鼠雜交培育而成,表現(xiàn)出嚴(yán)重的高三酰甘油血癥,該血癥源于KK小鼠.非胰島素依賴性T2DM在KK小鼠中是多基因的,Suto等發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致這些小鼠高脂血癥的數(shù)量性狀位點(diǎn)(quantitative trait loci,QTL).載脂蛋白A-Ⅱ基因多態(tài)性是KK細(xì)胞膽固醇QTL產(chǎn)生的原因.胰腺癌患者血清載脂蛋白A-Ⅱ水平下降.載脂蛋白A-Ⅱ缺乏可能參與脂肪胰腺的病因?qū)W.正如Yazdi等[86]所評(píng)論的,許多基因突變/單核苷酸多態(tài)性與小鼠/人類的肥胖有關(guān),特別是瘦素-黑素皮質(zhì)素途徑相關(guān)基因通過食物攝入和能量消耗與單基因肥胖有關(guān).其中一些基因也可能參與脂肪胰腺的發(fā)生.

據(jù)報(bào)道,過度表達(dá)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(異位脂肪儲(chǔ)存、肝組織和骨骼肌炎癥和纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子)的轉(zhuǎn)基因小鼠證實(shí)加重了飲食誘導(dǎo)的胰腺脂質(zhì)的儲(chǔ)存[87,88].

業(yè)已證明,脾臟源性IL-10是一種抗炎性細(xì)胞因子,在MAFPD的發(fā)展中具有保護(hù)作用,高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖降低了脾臟的IL-10合成能力,并加重了小鼠胰腺中的脂肪積累和炎癥反應(yīng).因此,IL-10缺乏也可能與脂肪胰腺的病因有關(guān)[89].

2.5 氧化應(yīng)激與ER應(yīng)激在NAFPD中的作用 活性氧(reactive oxygen species,ROS)是在正常的生理過程中隨著氧的消耗而產(chǎn)生的.當(dāng)ROS發(fā)揮信號(hào)作用時(shí),當(dāng)它們的產(chǎn)生超過正常的抗氧化能力時(shí),這可能會(huì)對(duì)細(xì)胞造成致病性損傷.這種氧化主要發(fā)生在蛋白質(zhì)中的多不飽和脂肪酸和巰基中,分別導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤.在氧化應(yīng)激條件下,ER中錯(cuò)誤折疊蛋白的積累增強(qiáng),導(dǎo)致ER應(yīng)激,這共同導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的功能障礙.在快速應(yīng)激下,多種類型的防御機(jī)制在未折疊蛋白反應(yīng)(unfolding protein response,UPR)中被激活,以解決這一不利情況.ER應(yīng)激引起蛋白質(zhì)分泌障礙,并與多種致病性疾病有關(guān),包括胰腺β細(xì)胞胰島素分泌缺陷和胰腺脂質(zhì)滴形成加速[90].

ER中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的積累導(dǎo)致ER應(yīng)激,進(jìn)而導(dǎo)致ER的功能失效.如果沒有適當(dāng)?shù)腅R應(yīng)激的解決,受影響的細(xì)胞會(huì)變得功能紊亂,如果不能正確解決,它們就會(huì)死亡.為了避免這種不利的情況,在這種情況下激活多個(gè)防御機(jī)制,稱為UPR,并在防止這種情況下發(fā)揮作用,使細(xì)胞從這種致命情況中恢復(fù)[90].

內(nèi)因或外因的多種因素都可能導(dǎo)致ER中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)積累.ROS是在傳統(tǒng)的生理過程中伴隨著耗氧量產(chǎn)生的,在炎癥、高溫和抗氧化系統(tǒng)缺陷等多種病理?xiàng)l件下,ROS的水平會(huì)提高,并導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生[91].低分子量抗氧化化合物和抗氧化酶都能控制ROS的水平,并將其降低到可接受的范圍.然而,與細(xì)胞質(zhì)或其他細(xì)胞器相比,ER中的抗氧化物水平相對(duì)較低,盡管通過活性還原氧化(氧化還原)反應(yīng)產(chǎn)生大量過氧化氫[92].氧化應(yīng)激擾亂了通常的氧化蛋白折疊,導(dǎo)致ER應(yīng)激和器官衰竭.因此,在各種應(yīng)激狀態(tài)中,氧化應(yīng)激可以發(fā)生在任何細(xì)胞中,并且也是ER應(yīng)激的原因,它們共同導(dǎo)致致病狀態(tài)的發(fā)展.

2.5.1 氧化應(yīng)激和ER應(yīng)激:超氧化物自由基主要是通過向分子氧的單電子捐贈(zèng)產(chǎn)生的,分子氧是介導(dǎo)的酶反應(yīng),如氧合酶或非酶反應(yīng),如糖氧化[93,94].雖然過多產(chǎn)生的ROS,特別是作為信號(hào)調(diào)節(jié)器的刺激功能所產(chǎn)生的過氧化氫,會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激,從而對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生各種影響.將一個(gè)不成對(duì)的電子和氧一起轉(zhuǎn)移到不飽和脂質(zhì)中會(huì)引起脂質(zhì)過氧化,然后引發(fā)一個(gè)自由基連鎖反應(yīng).超氧化物作為自由基不具有反應(yīng)性,但它可能通過一種稱為Fenton化學(xué)的反應(yīng)引發(fā)更具反應(yīng)性的自由基的產(chǎn)生,這種反應(yīng)是由一個(gè)電子向過渡金屬離子(如Fe3+)捐贈(zèng)而引發(fā)的[95].生成的Fe2+與過氧化氫反應(yīng),產(chǎn)生羥基自由基,羥基自由基是最有害的分子之一,它氧化含有不飽和脂肪酸的脂質(zhì)、核酸中的堿和蛋白質(zhì).

2.5.2 ER中氧化應(yīng)激的來源:根據(jù)消耗的氧分子數(shù)量,線粒體通常被認(rèn)為是產(chǎn)生ROS的主要來源.線粒體相關(guān)膜似乎是這些細(xì)胞器從線粒體向ER傳遞和提供ROS的地方[96].NADPH氧化酶(reduced coenzyme II oxidase,NOX)是ROS的另一個(gè)來源,經(jīng)常引起氧化應(yīng)激,特別是在炎癥條件下[97].在線粒體之后,ER是消耗分子氧最多的細(xì)胞器,因?yàn)橛袔讉€(gè)氧合酶與這個(gè)細(xì)胞器有關(guān).雖然大多數(shù)氮氧化物分子位于質(zhì)膜中,并作為主要的ROS產(chǎn)生超氧化物,但作為一種ER駐留酶,NOX4面對(duì)ER腔,通過氧分子的兩個(gè)電子還原釋放過氧化氫[98].細(xì)胞色素P450主要與ER膜相關(guān),并將ROS釋放到細(xì)胞質(zhì)[99].然而,這些基因選擇性地表達(dá)在組織中,如肝臟和類固醇生成器官.同時(shí),ER氧化酶1 (endoplasmic reticulum oxidase 1,ERO1)也消耗了ER內(nèi)部的氧分子,它參與了大多數(shù)細(xì)胞中的氧化蛋白質(zhì)折疊,如上所述.事實(shí)上,ER是產(chǎn)生最高水平過氧化氫的細(xì)胞器.由于ERO1介導(dǎo)的氧化蛋白折疊,在蛋白質(zhì)分泌增強(qiáng)的條件下,過氧化氫水平增加[100].在長(zhǎng)期的高血糖條件下,胰島素生成維持在高水平,過氧化氫水平也保持在高水平,這可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激和胰腺β細(xì)胞內(nèi)的ER應(yīng)激,最終導(dǎo)致胰島素分泌異常.過氧化氫也可能來自除ERO1催化蛋白二硫異構(gòu)酶氧化以外的其他細(xì)胞室或反應(yīng)[101].

2.5.3 保持ER平衡以抵抗氧化應(yīng)激的機(jī)制:為了避免氧化應(yīng)激,ROS要么通過與低分子量抗氧化劑(如谷胱甘肽和維生素C)的相互作用而消除,要么通過抗氧化酶轉(zhuǎn)化為活性較低的化合物.超氧化物被超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)完全轉(zhuǎn)化為過氧化氫.在消除過氧化氫的情況下,谷胱甘肽過氧化物酶(GSH peroxidase,GPX)和過氧化物還原蛋白(peroxiredoxin,PRDX)(由各自的基因家族編碼)在很大程度上有助于過氧化氫的還原性解毒傳統(tǒng)的GPX利用GSH作為電子供體,而PRDX主要利用硫氧還蛋白[102].細(xì)胞外SOD3和血漿型GPX (GPX3)在ER中的產(chǎn)生方式與其他分泌蛋白相同.然而,雖然其中一些可能被保留在ER腔內(nèi),但大多數(shù)是排泄出來的.因此,與細(xì)胞質(zhì)和線粒體相比,ER中的抗氧化系統(tǒng)只有少數(shù).

2.5.4 氧化/ER應(yīng)激在NAFPD中的作用:目前尚無胰脂肪變性中氧化應(yīng)激與ER應(yīng)激的協(xié)同作用的報(bào)道.鑒于MAFLD與NAFPD在發(fā)病機(jī)制上有許多相似之處,因此推測(cè)有相似的應(yīng)激機(jī)制.從MAFLD研究來看,ER應(yīng)激誘導(dǎo)類固醇調(diào)節(jié)元素-結(jié)合蛋白(sterolregulatory elementbinding protein,SREBP)的激活,這一事實(shí)反過來表明,在氧化應(yīng)激條件下,SREBP介導(dǎo)的脂肪生成也被激活.事實(shí)上,氧化應(yīng)激誘導(dǎo)SREBP1C活化和脂質(zhì)積累.因此,氧化應(yīng)激和ER應(yīng)激相互依賴地刺激三酰甘油和膽固醇的從頭合成和積累,但在另一方面,抑制脂蛋白的分泌.由于細(xì)胞培養(yǎng)通常在大氣氧氣下進(jìn)行,因此在原代肝細(xì)胞中觀察到SREBP 1的自發(fā)激活以及基因脂肪酸合成酶、CoA羧化酶和硬脂酰輔酶A去飽和酶(stearoyl CoA desaturase,SCD)1的相關(guān)表達(dá),并且在SCD1敲除肝細(xì)胞中這一現(xiàn)象得到了顯著增強(qiáng)[103].為了排泄富含三酰甘油的脂蛋白,適當(dāng)氧化折疊載脂蛋白是必不可少的.事實(shí)上,氧化應(yīng)激似乎抑制脂蛋白分泌,這很可能是由于載脂蛋白B折疊錯(cuò)誤和微粒體轉(zhuǎn)移蛋白功能受損引起的[104].刺激脂肪生成和抑制脂蛋白分泌將協(xié)同提高脂滴積累,從而導(dǎo)致肝臟脂肪變性的發(fā)生.最近的觀察表明,與單基因敲除小鼠相比,SOD1和PRDX4的雙基因敲除導(dǎo)致肝臟損傷加重,這進(jìn)一步支持了處理肝臟脂肪變性中氧化應(yīng)激和ER應(yīng)激的相互依賴的工作[105].

過多的ROS會(huì)導(dǎo)致ER中蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤,從而導(dǎo)致ER應(yīng)激.ER膜中激活轉(zhuǎn)錄因子6 (activating transcription factor 6,ATF6)和SREBP的前體形式通過一個(gè)獨(dú)立的機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體,但通過位點(diǎn)1蛋白酶和位點(diǎn)2蛋白酶在高爾基體被蛋白水解激活,轉(zhuǎn)錄活性ATF6和SREBP隨后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核.當(dāng)ATF6通過激活參與UPR的基因發(fā)揮保護(hù)作用時(shí),SREBPS激活參與脂肪生成和類固醇生成的基因,這可能導(dǎo)致非酒精性脂肪肝的發(fā)展.

對(duì)MAFLD患者脂肪酸代謝的檢查表明,EF在從禁食狀態(tài)向喂養(yǎng)狀態(tài)轉(zhuǎn)變過程中無法調(diào)節(jié)脂肪生成的變化是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的潛在機(jī)制.禁食不僅會(huì)在其他主要參與活性β-氧化的組織中誘導(dǎo)脂質(zhì)滴的形成.與野生型小鼠相比,喂食高脂肪飲食會(huì)導(dǎo)致SOD1基因敲除小鼠胰腺和腸上皮中的脂質(zhì)滴積聚更強(qiáng)烈[106],空腹不僅會(huì)對(duì)胰腺造成嚴(yán)重和不可逆轉(zhuǎn)的損害,還會(huì)對(duì)其他有氧器官造成嚴(yán)重和不可逆轉(zhuǎn)的損害[107,108].因此,禁食可能也加重這些器官的氧化損傷,成為NAFPD的嚴(yán)重致病因素.

在MAFLD研究發(fā)現(xiàn),如果脂質(zhì)積累對(duì)肝臟不利,為什么在ER應(yīng)激的情況下,不飽和脂肪酸會(huì)導(dǎo)致脂肪生成升高?我們有一個(gè)線索可以證明,與正常飲食的小鼠相比,食用含高熱量飲食的豬油會(huì)增加脂質(zhì)滴的積累,但會(huì)延長(zhǎng)SOD1缺乏小鼠的壽命[109].這是出乎意料的,因?yàn)橹镜姆e累通常被認(rèn)為是肝功能惡化的因素.基于這些觀察,我們假設(shè)在氧化應(yīng)激下積累的脂質(zhì)滴可能對(duì)ROS的肝毒性作用具有保護(hù)作用.事實(shí)上,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,短暫積累在肝臟中的脂質(zhì)具有保護(hù)作用,可以防止由小鼠體內(nèi)的肝毒性硫代乙酰胺和培養(yǎng)細(xì)胞中的過氧化氫造成的氧化損傷[110].因此,ER應(yīng)激條件下脂質(zhì)的積累也可被視為肝細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激條件的適應(yīng)性反應(yīng)[111],盡管處于更高級(jí)階段的肝脂肪變性是危險(xiǎn)的,應(yīng)適當(dāng)治療.NAFPD時(shí)胰脂肪變性中氧化應(yīng)激與ER應(yīng)激的協(xié)同作用有待研究.

2.6 腸道微生物與NAFPD 胰腺傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一個(gè)無菌器官,長(zhǎng)期以來人們一直認(rèn)為大多數(shù)微生物不能在含有大量蛋白酶的高堿性胰液中存活.然而,與正常胰腺組織相比,使用16S rRNA熒光探針和qPCR發(fā)現(xiàn)PDAC患者胰腺內(nèi)細(xì)菌增加了1000倍.提示胰腺內(nèi)細(xì)菌增加可能與胰腺癌發(fā)病相關(guān).

已往認(rèn)為胰腺不存在微生物,經(jīng)過近幾年的研究發(fā)現(xiàn)胰腺存在自已的微生物群,且通過鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)得到證實(shí),并認(rèn)為這些微生物群在各種胰腺疾病的發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用.但胰腺的正常菌群組成至今尚未確立.總之,人類胰腺含有一個(gè)微生物群,但其群落組成無法區(qū)分正常和疾病狀態(tài).現(xiàn)有證據(jù)表明,腸道微生物群的改變決定了生態(tài)失調(diào)和細(xì)菌易位,然而,腸道生態(tài)失調(diào)是否是這種病理狀況的原因或影響尚不清楚.

有關(guān)NAFPD時(shí)的菌群改變到目前為止仍很少研究報(bào)告,大多是與胰腺炎、胰腺癌的胰腺菌群組成和腸道菌群方面改變的研究.

盡管目前尚無腸道菌群與NAFPD相關(guān)的直接證據(jù),但從有關(guān)研究證實(shí)了腸道菌群在NAFPD 發(fā)病上的作用[112].NAFPD時(shí)腸道菌群失調(diào),由于腸道屏障功能障礙,造成內(nèi)毒素血癥、大量炎性小體各種細(xì)胞因子的釋放、先天和適應(yīng)免疫改變等在NAFPD發(fā)病機(jī)制上的作用值得深入研究.

3 NAFPD影像診斷現(xiàn)狀

組織學(xué)和生化測(cè)量是評(píng)估胰腺脂肪變性的最直接和有效的方法.與三酰甘油在肝細(xì)胞中積聚的肝臟不同,胰腺脂肪變性在組織學(xué)上以脂肪細(xì)胞浸潤(rùn)和腺泡和胰島細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積為特征.然而,由于在尸檢中很難獲得足夠的胰腺標(biāo)本和快速的自溶,因此沒有使用二分法的組織病理學(xué)來定義“脂肪胰腺”.最近,一些成像技術(shù),包括US、CT、MRI和磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS).MRS已被用于檢測(cè)胰腺脂肪變性.然而,對(duì)于胰腺脂肪含量的體內(nèi)定量“金標(biāo)準(zhǔn)”還沒有達(dá)成共識(shí).

在動(dòng)物研究中,US檢查是唯一適用的影像學(xué)檢查方法,因此,胰腺US診斷具有很高的實(shí)用性.

腹部US檢查是一種無創(chuàng)、成本較低的NAPFD診斷方法.在大多數(shù)研究中,使用腹部US診斷NAPFD的標(biāo)準(zhǔn)是胰腺體的回聲高于腎臟的回聲,后者在代謝上比肝臟更穩(wěn)定.胰腺脂肪變性的主要特征是胰腺內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)量增加,脂肪細(xì)胞的產(chǎn)生可能比三酰甘油滲入肝細(xì)胞容易.脂肪細(xì)胞的大小更適合于散射超聲波束,用來形成實(shí)質(zhì)器官的US圖像,而不是細(xì)胞內(nèi)三酰甘油.這可能是肝臟和胰腺US檢查結(jié)果不同的原因.由于胰腺不能在同一聲窗內(nèi)直接與腎臟進(jìn)行比較,因此檢查人員需要比較肝臟和腎臟之間以及肝臟和胰腺之間的回聲差異,以獲得一個(gè)客觀的胰腺-腎臟回聲對(duì)比.然而,由于胰腺位于腹膜后間隙,上覆的腸道氣體或肥胖會(huì)使胰腺變得模糊.因此,腹部US對(duì)胰腺的評(píng)估高度依賴于操作人員的技能以及機(jī)器的質(zhì)量[113].

US內(nèi)鏡可以提供整個(gè)胰腺的詳細(xì)圖像,同時(shí)實(shí)時(shí)比較胰腺與相鄰器官的回聲.根據(jù)胰腺實(shí)質(zhì)和胰管邊緣的回聲,利用US內(nèi)鏡對(duì)NAFPD強(qiáng)度進(jìn)行分類的一些分級(jí)系統(tǒng)已被報(bào)道.雖然腹部US和US內(nèi)鏡是篩查NAFPD的經(jīng)濟(jì)有效的方法,但它們不能準(zhǔn)確地量化胰腺脂肪變性的程度.Lesmana等[114]共招募162名患者(75名女性和87名男性)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)分析.43名患者(26.5%)發(fā)現(xiàn)胰腺惡性腫瘤,53名患者(32.7%)發(fā)現(xiàn)脂肪性胰腺,這在胰腺癌患者中很常見.基于邏輯回歸分析,年齡、性別、糖尿病和慢性胰腺炎等因素均未被發(fā)現(xiàn)是胰腺惡性腫瘤的重要危險(xiǎn)因素,其中脂肪性胰腺是胰腺癌的唯一重要危險(xiǎn)因素.

結(jié)論是胰腺癌患者中NAFPD的患病率很高.未來的研究可以證明,US內(nèi)鏡是否可以作為早期檢測(cè)NAPD患者胰腺惡性腫瘤的篩查工具; 還需要一項(xiàng)隊(duì)列前瞻性研究,以明確脂肪胰腺和胰腺癌之間的因果關(guān)系.

CT的胰腺脂肪變性量可以用Hounsfield單位進(jìn)行評(píng)估.CT顯示,與脾臟相比,脂肪胰腺的衰減率有所降低.然而,CT在NAFPD診斷中的臨床價(jià)值仍有爭(zhēng)議.一些研究表明,CT對(duì)判斷胰腺脂肪變性的價(jià)值比其他圖像低.為了比較腹部US的回聲和客觀的Hounsfield單位的CT,Lee等發(fā)現(xiàn),有或沒有NAPFD的個(gè)體在臨床和生化參數(shù)上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異.腹部US和CT中的這種不一致的發(fā)現(xiàn)可能是由于胰腺脂肪組織浸潤(rùn)的分布不均勻,導(dǎo)致不同的模式,CT的Hounsfield單位差異很大.相反,Kim等報(bào)道了CT時(shí)胰腺的衰減與組織學(xué)胰腺脂肪分?jǐn)?shù)呈良好的負(fù)相關(guān),認(rèn)為CT是定量胰腺脂肪含量的可靠方法.

MRI評(píng)價(jià),為了確定胰腺脂肪變性的嚴(yán)重程度,采用T1W和T2W序列測(cè)量脂肪變性面積占總胰腺體積的百分比,并分為3個(gè)等級(jí):整個(gè)胰腺組織的脂肪變性評(píng)分為1:0%-33%,整個(gè)胰腺組織的脂肪變性評(píng)分為2:34%-66%,整個(gè)胰腺組織的脂肪變性評(píng)分為3:67%-100%[115].

有關(guān)胰腺脂肪堆積的研究表明,脂肪變性的幾率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加.在胰腺退化過程中發(fā)現(xiàn)的脂肪積累被認(rèn)為是導(dǎo)致隨著年齡增長(zhǎng)脂肪變性發(fā)病率增加的原因.

目前,有強(qiáng)有力的證據(jù)表明,MRI和MRS可用于胰腺脂肪變性的檢測(cè)和量化.與CT一樣,MRI和MRS是非侵入性和可重復(fù)性的技術(shù),用于測(cè)量整個(gè)胰腺的脂肪含量.MRI是基于脂肪和水之間的信號(hào)差異,而MRS是基于質(zhì)子共振頻率的差異.MRS測(cè)量的胰腺脂肪含量與胰島內(nèi)三酰甘油濃度的生化測(cè)定有很好的相關(guān)性,考慮到MRS測(cè)量的整個(gè)胰腺中的脂肪含量是胰島脂肪含量的一個(gè)有用的替代標(biāo)記物.然而,MRI和磁共振波譜仍有一些局限性,如成本高、掃描時(shí)間長(zhǎng)以及周圍內(nèi)臟脂肪對(duì)磁共振化學(xué)位移偽影的敏感性有關(guān)等.

評(píng)估胰腺脂肪變性的最佳成像技術(shù)是MRI.MRI可以通過多種方法測(cè)量胰腺脂肪.三種最常見的方法是相位對(duì)相法、Dixon法和光譜空間激發(fā)技術(shù).Wong等[116]使用脂肪水MRI和質(zhì)子磁共振波譜,發(fā)現(xiàn)香港中國(guó)志愿者的脂肪變性患病率約為16%.在這項(xiàng)研究中,發(fā)現(xiàn)中心性肥胖、高三酰甘油血癥和高鐵蛋白血癥與脂肪胰腺有關(guān).他們還指出,患有脂肪性胰腺的人IR增加,但沒有明顯的β細(xì)胞功能障礙.質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction,PDFF)技術(shù)主要包括基于MRS的PDFF (MRS-PDFF)和基于MRI的PDFF (MRI-PDFF)兩大類.研究提示,MRI-PDFF檢測(cè)脂肪變的能力優(yōu)于CAP.

在3.0-T磁共雙回聲成像是一種常規(guī)的臨床磁共振序列,受脂肪定量中T1和T2*松弛效應(yīng)的影響.振成像下,T1和T2*松弛效應(yīng)對(duì)胰腺脂肪定量的單獨(dú)影響尚未詳細(xì)報(bào)道.Yuan等[115]通過3.0-T磁共振雙回波成像,驗(yàn)證T1和T2*弛豫對(duì)胰腺脂肪定量的影響,并探討簡(jiǎn)化的校正策略,以便于臨床應(yīng)用.

Weisbeck等[117]對(duì)來自普通人群的685名健康志愿者分別進(jìn)行了脂水磁共振和質(zhì)子磁共振波譜測(cè)量.在沒有明顯飲酒或代謝綜合征的受試者中,90%的受試者的胰腺脂肪含量在1.8%-10.4%之間.使用正常上限10.4%,110例(16.1%; 95%CI 13.3%-18.8%)受試者有脂肪胰腺.在多變量分析中,高鐵蛋白、中心性肥胖和高三酰甘油血癥是脂肪性胰腺的獨(dú)立因素.同時(shí)患有脂肪胰腺和脂肪肝的受試者比單獨(dú)患有這兩種疾病的受試者有更高的HOMA-IR.調(diào)整肝臟脂肪和BMI后,脂肪胰腺與HOMA-β無相關(guān)性.

最近,各種MRI和MRS技術(shù)被用于測(cè)量胰腺脂肪.不少學(xué)者推薦選擇基于化學(xué)位移的梯度回波MRI技術(shù)來測(cè)量PDFF,因?yàn)樗葌鹘y(tǒng)方法更精確.

4 結(jié)論

隨著肥胖的流行,NAFPD已成為日益嚴(yán)重的健康問題,值得進(jìn)一步關(guān)注.新的研究表明,NAFPD不僅應(yīng)被視為脂肪的惰性積累,而且還應(yīng)被視為糖代謝紊亂的早期標(biāo)志物.

目前人們對(duì)非酒精性胰病的研究剛剛起步,它對(duì)胰腺疾病和系統(tǒng)疾病尤其是與代謝疾病的相關(guān)性了解甚少,有待今后大力開展研究.NAFPD的名稱與代謝相關(guān)脂肪性肝病一樣,也存在許多不確切之處,有待今后研究認(rèn)識(shí)提高的基礎(chǔ)上得到合理的修正.

4.1 加強(qiáng)NAFPD發(fā)病機(jī)制的研究 關(guān)于NAPFD還有很多問題尚不清楚.需要進(jìn)一步的縱向研究來探索NAPFD的詳細(xì)機(jī)制并驗(yàn)證其臨床意義.未來的研究必須集中于追蹤胰腺脂肪變性動(dòng)態(tài)變化中病理生理事件的時(shí)間序列,從而揭示NAFPD在糖尿病和相關(guān)代謝紊亂發(fā)展中以及癌相關(guān)機(jī)制中的作用.當(dāng)今關(guān)于胰腺脂肪變性的研究很少,其病理生理機(jī)制仍不清楚.許多以前的研究表明,慢性高脂肪飲食增加了胰腺游離脂肪酸和脂質(zhì)過氧化,這與胰腺損傷和激活的胰腺星狀細(xì)胞合成膠原有關(guān),并誘導(dǎo)大鼠胰腺細(xì)胞的氧化損傷和纖維化[117,118].與大鼠的研究結(jié)果相似,人胰腺中的脂肪積累可能是纖維化的危險(xiǎn)因素,包括急性和慢性炎癥.

腸道微生物群是黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和調(diào)節(jié)的關(guān)鍵.它在幾種生理功能、炎癥信號(hào)的調(diào)節(jié)和對(duì)感染的保護(hù)中起著中心作用.在健康狀態(tài)下,共生體和病原體之間有一個(gè)完美的平衡,微生物群和免疫系統(tǒng)相互作用以維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡.這種平衡的改變被稱為生態(tài)失調(diào),它決定了腸道細(xì)菌的過度生長(zhǎng),從而導(dǎo)致腸道屏障的破壞和病原體的系統(tǒng)易位.人們認(rèn)為影響胰腺的炎癥和腫瘤過程可能與腸道生態(tài)失調(diào)有關(guān).越來越多的研究證據(jù)證實(shí)腸道生態(tài)失調(diào)與各種胰腺疾病之間存在相關(guān)性,但尚不清楚生態(tài)失調(diào)是病因還是后果.

腸道微生物群是黏膜先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)發(fā)育和調(diào)節(jié)的核心,通過維持腸道完整性和調(diào)節(jié)腸道屏障通透性,在預(yù)防病原微生物方面發(fā)揮著重要作用.腸道微生物群、免疫系統(tǒng)和腸上皮屏障之間平衡的破壞導(dǎo)致了一種稱為生態(tài)失調(diào)的病理狀態(tài).近年來,有幾種疾病和功能失調(diào)與腸生態(tài)失調(diào)有關(guān),包括乳糜瀉、炎癥性腸病和腸易激綜合征以及其他疾病.以類似的方式,腸道微生物群可能參與胰腺疾病的發(fā)病機(jī)制[112].新近幾年的研究指出,NAFPD與胰腺的炎癥和癌密切相關(guān).當(dāng)前的研究認(rèn)為NAFPD時(shí)由于腸道微生物生態(tài)失調(diào),腸道屏障功能障礙引起腸通透性增高(腸漏),產(chǎn)生細(xì)菌過度生長(zhǎng),內(nèi)毒素血癥,細(xì)菌易位,先天和適應(yīng)免疫異常,大量細(xì)胞因子的生成與釋放,造成細(xì)胞和機(jī)體損傷,致使疾病發(fā)生或加[119].此外,一些研究還研究了急性胰腺炎期間炎癥模式與微生物群組成之間的關(guān)系.一般來說,在急性胰腺炎期間,腸桿菌科和厚壁桿菌科的病原菌增加,有益的擬桿菌和乳酸桿菌減少.一項(xiàng)多中心前瞻性臨床研究,結(jié)果表明,厚壁桿菌門(乳酸桿菌目)的致病性腸球菌增加,而放線菌門(雙歧桿菌目)的雙歧桿菌減少.此外,IL-6血清水平直接與腸桿菌科和腸球菌數(shù)呈負(fù)相關(guān),與雙歧桿菌和梭狀芽孢桿菌群XI數(shù)成反比.證明腸道微生物群改變的程度可以預(yù)測(cè)胰腺炎的嚴(yán)重程度和系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生.腸道微生物生態(tài)失調(diào)可影響體重和肥胖、組織促炎活性、外周IR等.NAFPD可加重急性胰腺炎的嚴(yán)重程度,可能影響胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能,易患胰腺癌[120].

目前尚無腸道微生物引起NAFPD的詳細(xì)報(bào)道,有待今后作更深入的研究.

4.2 搞清NAFPD在糖尿病和相關(guān)代謝中的作用 體外和動(dòng)物研究表明,NAFPD可能通過影響IR和β細(xì)胞功能障礙而導(dǎo)致糖代謝紊亂.然而,人類的數(shù)據(jù)仍然沒有定論.迄今為止,支持NAFPD對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的長(zhǎng)期影響的證據(jù)還不充分,關(guān)于NAFPD與糖代謝之間的關(guān)系還有很多尚不清楚之處.需要進(jìn)一步的從縱向研究來探索NAFPD的詳細(xì)機(jī)制并驗(yàn)證其臨床意義[120].相比之下,過去大多數(shù)關(guān)于NAFPD的研究?jī)H僅集中在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的胰腺脂肪含量,忽略了個(gè)體脂敏感性程度的影響.未來的研究必須集中于追蹤胰腺脂肪變性動(dòng)態(tài)變化中病理生理事件的時(shí)間序列,從而揭示NAFPD在糖尿病和相關(guān)代謝紊亂發(fā)展中的作用.

4.3 脂肪代謝-β細(xì)胞功能與NAFPD 飽和脂肪酸(saturated fatty acid,SFA)與不良健康影響有關(guān),包括棕櫚酸、肉豆蔻酸和硬脂酸.棕櫚酸是人體內(nèi)最常見的飽和脂肪酸.另一方面,不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acid,UFA)一般與預(yù)防β細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)血漿葡萄糖濃度、提高胰島素敏感性等保護(hù)作用有關(guān),可分為單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acids,MUFAs)和多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs).

SFA與細(xì)胞凋亡有廣泛的關(guān)系,這與包括T2DM在內(nèi)的幾種代謝疾病有關(guān),特別是細(xì)胞凋亡增加引起的β細(xì)胞質(zhì)量下降與棕櫚酸有關(guān).棕櫚酸引發(fā)的脂肪毒性影響β細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外葡萄糖的反應(yīng),導(dǎo)致胰島素原的積聚和ER應(yīng)激,從而導(dǎo)致機(jī)體能量代謝失衡.另一方面,棕櫚油酸和油酸等UFA可以逆轉(zhuǎn)或防止過量SFA造成的損害.MUFAs已經(jīng)證明可以控制β細(xì)胞參數(shù),如葡萄糖刺激胰島素分泌和胰島素含量.此外,控制性補(bǔ)充PUFAs可優(yōu)化血漿膽固醇和三酰甘油水平,提高胰島素敏感性.考慮到新生脂肪生成是棕櫚酸鹽的一個(gè)重要來源,這可能會(huì)導(dǎo)致T2DM患者的健康和改善飲食治療的發(fā)展.進(jìn)一步的研究需要確認(rèn)UFAs在疾病中的治療作用.盡管如此,證據(jù)明確表明,飲食方法,而不是藥理學(xué),可以改善并可能阻止T2DM和其他代謝疾病的發(fā)展[121].

證據(jù)表明,營(yíng)養(yǎng)環(huán)境通過改變?chǔ)录?xì)胞表觀基因組影響糖尿病風(fēng)險(xiǎn).從這個(gè)角度來看,需要解決一些問題.首先,盡管高脂血癥和β細(xì)胞補(bǔ)償之間的因果關(guān)系在多年前就已被假定,但尚未對(duì)其潛在機(jī)制進(jìn)行徹底的分析.應(yīng)用非靶向脂源性方法在血漿樣本和與人類和嚙齒動(dòng)物β細(xì)胞補(bǔ)償相關(guān)的胰島中識(shí)別脂質(zhì)種類,并結(jié)合闡明控制β細(xì)胞增殖的脂質(zhì)信號(hào)的研究,可能有助于解決這一問題.其次,盡管在β細(xì)胞中加入了多種途徑,包括LKB1/AMPK/MTOR、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白和Ca2+信號(hào),并參與了葡萄糖誘導(dǎo)的增殖,但將這些信號(hào)與胰島素需求驅(qū)動(dòng)信號(hào)(如ER應(yīng)激)以及IR誘導(dǎo)因子,如絲氨酸蛋白酶抑制劑整合在一起的統(tǒng)一假設(shè).最后,需要利用這些途徑的知識(shí)及其與β細(xì)胞表觀基因組的相互作用,尋找新的途徑來增強(qiáng)β細(xì)胞補(bǔ)償,以預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生[122].

4.4 做好無創(chuàng)影像診斷 目前US技術(shù)在脂肪變定量檢測(cè)中的主要進(jìn)展是受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP).超聲波在脂肪變的肝實(shí)質(zhì)傳播過程中,會(huì)出現(xiàn)顯著的衰減,而且脂肪變?cè)絿?yán)重,這種聲波衰減越顯著.因此,檢測(cè)超聲波的衰減值,根據(jù)物理學(xué)原理就可以計(jì)算出肝脂肪變的程度,這就是CAP建立的基本原理.由于研究人群的差異,各個(gè)隊(duì)列得到的CAP診斷界值并不完全一樣,各指南目前也尚未推薦一個(gè)公認(rèn)的診斷界值.目前尚無大系列NAFPD CAP的檢查分析報(bào)告,需要加強(qiáng)這一方面的檢查工作,力求早日得到統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn).

評(píng)估胰腺脂肪變性的最佳成像技術(shù)是MRI.磁共振PDFF可見基于磁共振的肝臟脂肪定量檢測(cè)技術(shù)其準(zhǔn)確性僅次于作為金標(biāo)準(zhǔn)的病理學(xué).目前需要積累更多的檢查數(shù)據(jù).

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)是一種新近出現(xiàn)的纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù).MRE檢查不會(huì)受到肥胖、腹水和間位結(jié)腸的限制,不受操作者影響,而且可以觀察整個(gè)肝臟、胰腺及其他腹腔臟器的情況.由于MRE也是測(cè)量的胰腺硬度,因此也會(huì)受到胰腺炎癥的影響,研究顯示MRE值與炎癥活動(dòng)度顯著相關(guān).目前MRI-PDFF的診斷尚未普遍開展,需要積累更多檢查及時(shí)總結(jié)經(jīng)驗(yàn).

4.5 加強(qiáng)NAFPD的防治 盡管目前對(duì)NAFPD的治療研究不多,但飲食和運(yùn)動(dòng)是NAFPD防治的中心環(huán)節(jié),并得到一致的共識(shí).有關(guān)飲食制度應(yīng)結(jié)合各地區(qū)和民族的生活習(xí)慣加以分配,不能千篇一律,以達(dá)到能量總要求為標(biāo)準(zhǔn).運(yùn)動(dòng)也應(yīng)量力而行,結(jié)合各自的身體狀況選擇切實(shí)可行的運(yùn)動(dòng)方式,不管采取何種形式以有氧運(yùn)動(dòng)為準(zhǔn)則,避免劇烈運(yùn)動(dòng)和疲勞.

藥物治療上目前無重大進(jìn)展.針對(duì)微生物為基礎(chǔ)的治療當(dāng)前集中在益生菌的治療上.可顯著減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,改善患者的胰腺功能.一個(gè)潛在的機(jī)制是益生菌改變腸道微生物群的組成,從而減少生態(tài)失調(diào)、腸道通透性、細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥,從而改善NAFPD.但缺乏大系列臨床對(duì)照研究加以驗(yàn)證.并期待開發(fā)新的益生菌菌株和相關(guān)產(chǎn)品出現(xiàn).靶向炎癥治療包括蝦青素、亞麻子油、石榴、槲皮素、水甘油卟啉等值得進(jìn)一步研究和開發(fā)應(yīng)用.

近年提出GLP-1受體激動(dòng)劑治療糖尿病和NAFPD有新的進(jìn)展.當(dāng)腸促胰島素激素-GLP-1隨后被證明在對(duì)營(yíng)養(yǎng)攝入的反應(yīng)中占胰島素分泌的70%時(shí),其作為T2DM治療靶點(diǎn)的潛力得以實(shí)現(xiàn)[123].

研究證實(shí)GLP-1不僅可降低血糖,還具有減肥和降低心血管風(fēng)險(xiǎn)作用.目前,全球范圍內(nèi)已經(jīng)上市的GLP-1激動(dòng)劑有7種,據(jù)2017年銷售統(tǒng)計(jì)來看,以利拉魯肽和杜拉魯肽銷售最多,分別占銷售量的56.4%和20.3%.值得開發(fā)和進(jìn)一步研究[124,125].

胰纖維化是NAFPD的重要病理結(jié)局,因此,一直不能放松對(duì)纖維化的治療.過去常用的抗氧化劑可以使用,但療效并不確切.新近降低胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cells,PSC)增殖與活化,目前正在研究或應(yīng)用的藥物有:索拉非尼、沙格雷、人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow stromal cell,BMSC).BMSC通過細(xì)胞間的接觸抑制Toll樣受體4/NF-κB通路而抑制PSC活化和增殖.

基因治療的療效也不確切,目前研究和使用較多的是病毒性載體,占全部載體70%以上.但也缺乏大數(shù)據(jù)臨床對(duì)照研究,許多問題有待進(jìn)一步研究.

隨著對(duì)胰纖維化機(jī)制的認(rèn)識(shí)深入,越來越多纖維化起始階段和進(jìn)展階段的調(diào)節(jié)基因?qū)⒈恢饾u發(fā)現(xiàn).胰纖維化過程是一個(gè)復(fù)雜動(dòng)態(tài)多基因參與的過程,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)針對(duì)不同環(huán)節(jié)靶點(diǎn)基因調(diào)控可以呈現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng),所以在將來,應(yīng)大力加強(qiáng)胰纖維化基因治療的研究,逐步實(shí)現(xiàn)胰纖維化逆轉(zhuǎn)、結(jié)構(gòu)重建和恢復(fù)正常的最終治療目的.相信在不久的將來,基因治療將為胰纖維化的治療提供新的治療策略.

總之,隨著NAFPD研究的深入,對(duì)NAFPD認(rèn)識(shí)的提高,這為全面開展對(duì)NAFPD的研究打下了基礎(chǔ).NAFPD從目前流行病學(xué)資料來看,是一種常見病、多發(fā)病,初步認(rèn)為它是代謝綜合征的組成部分,但它對(duì)人類健康與疾病的影響的了解相差甚遠(yuǎn),因此,為了人類健康,全面開展NAFPD的研究刻不容緩,今后需要我們加強(qiáng)從基礎(chǔ)到臨床作全方位、多學(xué)科深入地開展研究,期待不久將來能在NAFPD 的防治上有新的突破.