安鵬,俞振飛

杭州市丁橋醫(yī)院重癥醫(yī)學科(浙江杭州 311000)

隨著現(xiàn)代重癥監(jiān)護醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，特別是2016年新版“膿毒癥拯救運動”推動以來，人們對膿毒癥的認識不斷深入，膿毒癥的診治經驗和治療技術得到了長足進步，這使得膿毒癥的病死率逐年下降，越來越多的患者通過積極的對癥支持治療避免了早期死亡[1]。但仍有部分患者，由于ICU住院時間較長，基礎疾病復雜，住院過程中可能伴隨機體免疫系統(tǒng)紊亂、長期高分解代謝及營養(yǎng)消耗加快等生理病理因素，導致病情進行性加重，最終可因多器官功能耗竭而死亡[2]。近幾年，不斷有國內外學者提出持續(xù)性炎癥-免疫機制-分解代謝綜合征(persistent inflammation immunosuppressive catabolic syndrome，PICS)概念，即機體在膿毒癥、燒傷或創(chuàng)傷等因素作用下，在長期的住院過程中出現(xiàn)的持續(xù)性炎癥反應、免疫抑制及蛋白質高分解代謝為特點的一組臨床綜合征[3-4]。國外研究表明[5]，PICS是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素。因此，準確判斷膿毒癥患者發(fā)生PICS的風險，對其進行早期識別，進而采取針對性的干預措施對于降低患者病死率具有重要的臨床意義。大量研究證實[6]，膿毒癥患者住院期間的血糖控制水平與患者預后具有密切關系，但目前有關膿毒癥患者血糖代謝情況與PICS關系的研究相對有限，本研究擬通過logistic回歸分析結合受試者工作特征(ROC)曲線分析方法，采用臨床中血糖代謝紊亂的常用評價指標糖化血清蛋白(glycosylated serum protein，GSP)和血糖變異系數(shù)(coefficient of GLU variability，GLUcv)，評價其對膿毒癥患者繼發(fā)PICS的預測價值，以期為臨床中PICS的早期發(fā)現(xiàn)和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院ICU于2017年1月至2019年12月收治的膿毒癥患者作為研究對象。

納入標準：(1)年齡≥18周歲；(2)患者膿毒癥診斷應符合美國重癥醫(yī)學會等制定的膿毒癥3.0診斷標準[1]；(3)患者急性生理與慢性健康評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE-Ⅱ)≥15分。

排除標準：(1)患者在ICU 28 d內死亡；(2)患者長期使用免疫抑制藥物；(3)患者合并有惡性腫瘤或自身免疫系統(tǒng)疾病等基礎疾病。

本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準同意。

納入研究對象162例，其中男142例，女20例，平均(79.3±8.1)歲。

1.2 研究分組 以患者住院第28天作為觀察節(jié)點，將發(fā)生PICS的患者作為PICS組，未發(fā)生PICS的患者作為非PICS組。PICS診斷應同時符合以下標準[7]：(1)患者于ICU住院時間≥14 d；(2)血清白蛋白(albumin，Alb)<28 g/L；(3)C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)>1.5 mg/L；(4)前白蛋白(prealbumin，PA)<0.1 g/L；(5)血淋巴細胞計數(shù)(lymphocyte count，LYM)<0.8×109·L-1。

1.3 觀察指標 收集患者以下信息：(1)患者一般臨床中資料如性別、年齡、基礎疾病、感染部位、入住ICU時間、特殊診療操作及實驗室相關檢查信息；(2)患者PICS診斷相關指標信息，包括住院第1天和第14天Alb、CRP、LYM和PA檢查結果；(3)患者住院期間血糖水平，包括住院第1天GSP(D1_GSP)、住院期間最高血糖(GLUmax)、最低血糖(GLUmin)、平均血糖(GLUmean)、血糖標準差(GLUsd)及血糖變異系數(shù)(GLUcv)，其中GLUcv=GLUsd×100/GLUmean。

2 結果

2.1 患者一般臨床資料比較分析 根據患者是否發(fā)生PICS，最終納入PICS組患者55例，非PICS組患者107例。兩組患者在性別、年齡、降鈣素原(PCT)、B型鈉尿肽(BNP)、APACHE-Ⅱ評分、伴發(fā)基礎疾病、感染部位及特殊診療操作等基線資料上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但PICS組患者ICU住院時間顯著長于非PICS組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 患者一般臨床資料比較分析 例(%)

2.2 兩組患者PICS相關診斷指標比較分析 對兩組患者入住ICU第1天和第14天的PICS診斷指標LYM、CRP、Alb和PA進行比較分析發(fā)現(xiàn)，PICS組患者入住ICU第14天LYM水平顯著低于非PICS組患者(t=7.687，P<0.01)，而非PICS組患者隨著住院時間延長，LYM呈顯著升高趨勢(t=9.314，P<0.01)；PICS組患者入住ICU第14天CRP水平顯著高于非PICS組患者(t=4.392，P<0.01)，而非PICS組患者隨著住院時間延長，CRP呈顯著降低趨勢(t=7.007，P<0.01)；PICS組患者入住ICU第14天Alb和PA水平顯著低于非PICS組患者(t=3.383，P=0.001；t=3.140，P=0.002)，而PICS組患者隨著住院時間延長，Alb和PA水平呈顯著降低趨勢(t=2.317，P=0.022；t=3.252，P=0.002)。見表2。

表2 不同時間點兩組患者PICS診斷指標比較分析

2.3 兩組患者血糖代謝指標比較 對兩組患者D1_GSP、GLUmax、GLUmin、GLUmean、GLUsd及GLUcv血糖代謝相關指標進行比較分析發(fā)現(xiàn)，相較于非PICS組患者，PICS組患者D1_GSP水平顯著升高，而GLUsd和GLUcv水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同時間點兩組患者血糖代謝指標比較分析

2.4 logistic回歸分析結果 對D1_GSP和GLUcv指標進一步行二元logistic回歸分析，結果發(fā)現(xiàn)，血清D1_GSP(OR=3.284，95%CI1.846～5.843)和GLUcv(OR=0.895，95%CI0.852～0.941)與膿毒癥患者繼發(fā)PICS顯著相關，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。最終概率預測模型為P=1/[1+e-(-0.914-0.111GLUcv+1.189D1_GSP)]。見表4。

表4 二元logistic回歸分析結果

2.5 D1_GSP和GLUcv預測PICS診斷價值分析 以D1_GSP和GLUcv指標作為檢驗變量，將PICS組和非PICS組作為參考標準，作ROC曲線分析。結果發(fā)現(xiàn)，D1_GSP和GLUcv指標的AUC分別為0.793和0.741，而兩者聯(lián)合預測概率AUC為0.901，相較于單個指標顯著提升，結果具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表5和圖1。

表5 D1_GSP和GLUcv預測膿毒癥患者繼發(fā)PICS的AUC比較

圖1 D1_GSP和GLUcv預測膿毒癥患者繼發(fā)PICS的AUC

3 討論

ICU入住時間、LYM、PA、CRP和Alb作為診斷PICS的重要參考指標是臨床中較易獲取的客觀數(shù)據，能夠準確反映患者住院期間炎癥的持續(xù)狀態(tài)、免疫抑制和分解代謝情況。本研究發(fā)現(xiàn)，PICS組患者入住ICU第14天的LYM、PA、CRP和Alb指標與非PICS組患者間差異有統(tǒng)計學意義，這說明PICS組患者處于更為嚴重的炎癥反應，并存在顯著的免疫抑制和蛋白質高分解代謝的現(xiàn)象，這與肖飛等[8]的研究結果較為一致。

研究表明[9]，膿毒癥患者常伴有應激性高血糖，而患者住院期間的血糖控制水平將直接影響到疾病預后。持續(xù)性的高血糖水平可導致以葡萄糖作為底物的細胞內介質作用而產生一系列生理病理反應，促進炎性細胞因子的釋放，并可抑制胰島素的信號轉導通路，從而使胰島素的敏感性降低[10]。而患者在膿毒癥的病理過程中發(fā)生的免疫功能紊亂可與應激性高血糖互為因果，共同加重對機體的損傷并增加營養(yǎng)物質的消耗，導致各種并發(fā)癥發(fā)生，從而延長患者住院時間，甚至增加重癥患者的病死率，誘發(fā)各種不良預后。

由患者住院期間某一時間段內血糖均值與標準差計算得出的GLUcv是目前除常規(guī)血清葡萄糖監(jiān)測外，評估重癥患者血糖紊亂程度的重要指標，與傳統(tǒng)的計算GLUmean相比，采用GLUcv作為重癥患者血糖紊亂的評價指標，能夠消除患者住院期間高血糖和低血糖變化幅度的影響，更好地體現(xiàn)血糖的變化狀況[11]。大量研究證實[12-14]，GLUcv是重癥患者死亡的獨立風險因素。在本研究中，PICS組和非PICS組患者GLUmax、GLUmin和GLUmean均差異無統(tǒng)計學意義，而GLUsd和GLUcv則差異有統(tǒng)計學意義，這說明影響膿毒癥患者發(fā)生PICS的并非血糖的平均水平或住院期間的高血糖及低血糖，而是血糖的變異程度，患者住院期間的血糖變異程度越高，則發(fā)生PICS的風險越大，預后就會越差。

GSP是由血液中葡萄糖與血清蛋白的氨基發(fā)生非酶促糖基化反應而合成的一種蛋白質，可反映患者近2～3周的平均血糖濃度[15-16]，不僅不受應激性血糖變化的影響，且患者年齡、飲食及藥物對其的干擾也較小，與糖化血紅蛋白相比，GSP能更好地反映患者短期的血糖變化情況，更好地體現(xiàn)患者膿毒癥期間生理病理變化導致血糖水平紊亂程度，具有敏感度高、特異性強的特點[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，PICS組患者GSP水平顯著高于非PICS組患者，這說明膿毒癥患者發(fā)病前2周的平均血糖控制水平可能與PICS的發(fā)生具有密切關系。通過ROC分析，GLUcv和GSP指標單獨用于預測膿毒癥患者繼發(fā)PICS的能力相對較低，而當該兩個指標聯(lián)合預測時，其AUC>0.9，提示聯(lián)合預測可顯著提高對膿毒癥患者繼發(fā)PICS的能力。

綜上所述，繼發(fā)PICS的膿毒癥患者可能伴有血糖代謝紊亂，GLUcv和GSP指標可顯著提高對膿毒癥患者繼發(fā)PICS的預測價值，對于膿毒癥患者的預后判斷及其治療措施的選擇具有重要的臨床意義，值得進一步推廣。