鄭曉婷(綜述)，(審校)

(1.南昌大學研究生院醫(yī)學部2018級,南昌 330006； 2.上海市第一人民醫(yī)院寶山分院放射科，上海 200940)

基于非高斯擴散理論的磁共振擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)技術(shù)最初是由JENSEN教授[1]于2005年提出，早期大多用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如腦卒中、腦外傷及腦腫瘤的診斷研究，后擴展到肝纖維化、肝癌及前列腺癌等的應用[2-5]，近年來已逐漸應用于乳腺疾病的診斷[6]。乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，影像學檢查有利于乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，其中磁共振成像技術(shù)以其軟組織分辨率高、多序列成像、增強檢查等更占優(yōu)勢，功能磁共振成像如擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)，更加有利于發(fā)現(xiàn)病灶，而DKI技術(shù)是DWI技術(shù)的進一步發(fā)展。本文主要就DKI在乳腺良、惡性病變的鑒別診斷，乳腺癌組織學分級及與生物預后因子的關(guān)系等方面的研究進展予以綜述。

1 DKI成像原理

水分子在不同結(jié)構(gòu)的生物組織中的擴散形式有所不同，通常表現(xiàn)為2種分布特性：高斯分布和非高斯分布[7]。高斯分布呈各向同性擴散，即生物體內(nèi)水分子以自由、無限制的方式進行擴散運動，DWI、擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)技術(shù)都以此分布形式為理論基礎(chǔ)，DWI通過表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)來描述水分子擴散的高斯特性，表征及定量水分子的受限情況[8]。但大多數(shù)生物組織結(jié)構(gòu)復雜，水分子的擴散并非呈簡單的高斯分布，而是由于不同的屏障和分隔如細胞膜、細胞器、胞質(zhì)大分子等導致水分子的擴散位移呈非高斯分布，DKI充分考慮到傳統(tǒng)擴散成像的局限性,描述了水分子擴散位移偏離于高斯函數(shù)，擴散信號衰減呈非單指數(shù)形式[9],在傳統(tǒng)擴散成像的基礎(chǔ)上引入了四階峰度的概念對水分子擴散運動的受限過程進行更加全面地描述，它使用非高斯分布模型量化這種偏差且更精確地描述水分子擴散運動方向從而反映組織微觀結(jié)構(gòu)的變化。低b值下水分子的擴散信號呈線性衰減，通常b>1000 s·mm-2時，組織內(nèi)的水分子非均勻擴散影響增加使其偏離高斯分布，而呈非高斯狀態(tài)[10]。

2 DKI主要參數(shù)

由于DKI參數(shù)由DWI圖像后處理得出，它不僅能夠獲取DTI常用參數(shù),如平均擴散率(mean difusivity,MD)、各向異性分數(shù)(fractional anisotropy,FA)和徑向擴散率(radial diffusion,RD)、軸向擴散率(axial diffusion,AD)，還可以獲得其自身特有的參數(shù),如平均峰度(mean kurtosis,MK)、峰度各向異性(kurtosis anisotropy,KA)、軸向峰度(axial kurtosis,AK)、徑向峰度(radial kurtosis,RK)，為臨床提供更多信息。在DKI中，以峰度(kurtosis,K)值來評價水分子擴散偏離高斯函數(shù)的程度，MK作為多b值下所有擴散梯度方向上的表觀峰度系數(shù)平均值，被認為是最具應用價值的參數(shù)，其大小體現(xiàn)了感興趣區(qū)內(nèi)組織微結(jié)構(gòu)的復雜程度，組織結(jié)構(gòu)越復雜MK值越高；擴散系數(shù)(diffusivity,D)值表示由非高斯分布校正的ADC值，反映水分子在組織內(nèi)的整體擴散水平及擴散阻力，MD為平均擴散系數(shù)，擴散阻力越大則MD值越低；MK、MD和ADC值3個參數(shù)從根本上反映了癌組織細胞內(nèi)外水分子的擴散運動程度[11]。有研究[12]表明，乳腺病變的水分子彌散呈非高斯分布，因此，DKI彌補了傳統(tǒng)DWI、DTI技術(shù)的不足，能更真實地反映乳腺病變組織的病理生理改變。

3 DKI成像b值大小研究

DKI技術(shù)需要使用多個b值(至少3個)及至少15個非共線且非共面的擴散梯度方向，最大b值應大于DWI所需的b值。BORLINHAS等[13]研究了114例乳腺惡性病變患者，得出b值的最佳數(shù)量為6個且b值組合0、50、200、750、1000、2000 s·m-2顯示出最佳診斷性能[曲線下面積(area under curve，AUC)=0.930，靈敏度=95.3%，特異性=82.0%，準確性=89.5%]。實際應用中，采用合適的b值數(shù)目及b值大小至關(guān)重要，若b值數(shù)目過多將導致采集時間延長，運動偽影可能增加，b值過大將導致組織信號衰減明顯，圖像信噪比下降。

4 DKI在乳腺疾病中的研究進展

4.1 DKI在鑒別乳腺良、惡性病變的價值

乳腺良性腫瘤細胞增殖相對較慢，細胞相對均一，而惡變后的腫瘤細胞增殖較快，細胞間隙變小，間質(zhì)中新生血管增多，細胞核異型性多見，壞死與囊變多見等病理改變讓惡性腫瘤組織結(jié)構(gòu)更為復雜，水分子擴散受限更加明顯，因此DKI上表現(xiàn)為D值下降，K值升高。CHRISTOU等[14]利用多個b值對36例患者的44個乳腺腫瘤病灶進行DKI掃描，結(jié)果顯示惡性病變的最低和最高K值均顯著高于良性病變(特異性為93.7%，靈敏度為97.1%，AUC為0.976)，而最低和最高D值均顯著低于良性病變(特異性為93.7%，靈敏度為91.2%，AUC為0.949)，提出DKI參數(shù)K值與D值具有較高的敏感性和特異性，能夠區(qū)分乳腺良惡性病變，提高了乳腺MRI的特異性，此結(jié)果與NOGUEIRA等[15]的研究結(jié)果基本一致。NOGUEIRA等[15]還發(fā)現(xiàn)，在MK、MD值及ADC值中，MK值鑒別診斷表現(xiàn)出更高的AUC，提示MK值對鑒別乳腺良、惡性腫瘤的價值更高，WU等[16]也得出了部分相似的研究結(jié)果，其研究結(jié)果顯示MD與MK在檢測惡性病變的特異性相同，而敏感性MK高于MD，提示MK可以為腫瘤微環(huán)境的擴散特性提供更有價值的信息，增加乳腺腫瘤的診斷信心。

4.2 DKI在乳腺癌組織學分級中的價值

以往對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腹部腫瘤及前列腺癌的研究表明，腫瘤惡性程度越高，分化程度越低，腫瘤結(jié)構(gòu)越復雜[2,4-5]，隨著乳腺癌病理分級的的增高，增多的新生血管及囊變壞死結(jié)構(gòu)使腫瘤組織結(jié)構(gòu)更加復雜[17]，導致水分子運動受限，MK值升高，MD值降低，HUANG等[18]研究了71名乳腺癌患者76個病灶，結(jié)果顯示MK和組織學分級呈正相關(guān)，而MD和ADC與組織學分級呈負相關(guān)，MK與MD、ADC相比，其AUC更大，區(qū)分良惡性病變的診斷效能更佳。此結(jié)果與SUN等[19]的研究成果相似，SUN等[19]提出Ⅲ級浸潤性乳腺癌的K值高于Ⅰ、Ⅱ級，而D值較Ⅰ、Ⅱ級低，組織學分級與K值呈正相關(guān)(r=0.75)，與D值呈負相關(guān)(r=-0.44)，指出高級別腫瘤以無小管和腺體形成、核異質(zhì)性、高計數(shù)核分裂為特征，這些特征說明其組織微結(jié)構(gòu)更加復雜，從而在3級腫瘤中表現(xiàn)出較高的K值和較低的D值。然而成芳等[20]的研究數(shù)據(jù)顯示ADC、MD、MK在鑒別不同病理分級的浸潤性乳腺癌中差異無統(tǒng)計學意義，其認為雖然ADC、MD、MK值與腫瘤細胞結(jié)構(gòu)存在顯著關(guān)系，但腫瘤細胞結(jié)構(gòu)與組織學分級的關(guān)系尚無研究證明。

4.3 DKI參數(shù)與乳腺癌生物預后因子的關(guān)系

乳腺癌生物預后因子如雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)、單克隆抗體Ki-67鑒定抗原(antigen identified by monoclonal antibody,Ki-67)等相關(guān)免疫組織化學指標在臨床已廣泛應用，并能夠從不同角度有效評價乳腺癌病灶的生物學行為及預后情況。DKI的相關(guān)參數(shù)能夠有效揭示因生物因子表達狀態(tài)的改變而產(chǎn)生的組織病理學改變，因此DKI參數(shù)與生物預后因子間存在一定的相關(guān)性[21]。

乳腺的生長發(fā)育、增殖均受雌、孕激素的調(diào)控，ER、PR能夠在一定程度上指導乳腺癌的臨床內(nèi)分泌治療,ER、PR高陽性表達的乳腺癌患者對化療敏感，預后較好。李婷等[22]的研究顯示乳腺癌ER陽性病灶MK值高于ER陰性病灶，ER與MK值呈低度正相關(guān)，指出MK值可以在一定程度上反映ER的表達情況。此結(jié)果與SUN等[19]研究結(jié)果不同，SUN等[19]提出ADC、MD、MK值在ER、PR陽性組和陰性組之間的差異均無統(tǒng)計學意義；鄂穎等[23]發(fā)現(xiàn)僅ADC值和MD值對雌激素受體具有統(tǒng)計學意義，ER陽性患者ADC值和MD值低于ER陰性患者(P<0.05)，而MK值在ER、PR不同表達水平患者中的比較均無顯著差異，相關(guān)研究有待擴大樣本量作進一步探索。

HER-2在正常組織中低表達，若過表達可以促進癌細胞分裂并加快生長，加快腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移，因而HER-2高表達者腫瘤組織血流灌注豐富，惡性程度高，治療效果及預后差[22]。陳倩等[24]研究顯示，乳腺癌病灶HER-2陽性組的MK值高于陰性組，ADC、MK值與HER-2陽性表達呈正相關(guān)，這與HER-2高表達誘導腫瘤新生微血管直徑和通透性增大有關(guān)，細胞外流體的體積增加導致相應ADC值增高，此結(jié)果與KIM等[25]研究結(jié)果一致。而SUN等[19，23]研究結(jié)果顯示，MK、MD值和ADC值與HER-2不同表達水平患者中的比較均無顯著差異，故DKI相關(guān)參數(shù)與HER-2表達水平的關(guān)聯(lián)性還需進一步探索，需要增加樣本量進一步驗證。

有研究[26-27]表明Ki-67能有效評估乳腺癌增殖活性，其過度表達提示乳腺癌患者預后差、易復發(fā)。Ki-67高表達將導致腫瘤細胞和微血管增殖旺盛，壞死細胞密度較正常組織升高，從而腫瘤組織結(jié)構(gòu)更具復雜性。HUANG等[18]認為MK值與Ki-67表達呈正相關(guān)，而MD值和ADC值與Ki-67表達呈負相關(guān)，且與MD值和ADC值相比，MK在檢測淋巴結(jié)受累性乳腺癌和Ki-67表達方面表現(xiàn)出更大的AUC，SUN等[19，24]的研究得出相似結(jié)果。而鄂穎等[23]的研究結(jié)果則不盡相同，其提出在浸潤性乳腺癌Ki-67不同表達水平中的比較，Ki-67陽性率>20%中MK值明顯低于Ki-67陽性率≤20%(P<0.05)，因目前Ki-67高、低表達的臨界值尚存爭議，該研究以20%作為Ki-67高、低表達的臨界值，故所得結(jié)論可能與既往研究表達存在差異。但仍可以得出MK值在腫瘤增殖活性方面具有一定的評估價值，可為后期治療的選擇提供一定的依據(jù)。

5 總結(jié)及展望

綜上所述，DKI對乳腺良惡性病變的鑒別診斷具有一定的意義，也可從與生物預后因子的相關(guān)性來預測乳腺癌病灶組織學惡性程度及增殖能力，為臨床選擇治療方案及預后判斷提供依據(jù)。作為一種建立在非高斯分布模型基礎(chǔ)之上的新興MRI技術(shù)，DKI模型的優(yōu)勢在于以水分子符合非高斯運動為基礎(chǔ)，可更準確描述組織微結(jié)構(gòu)更為復雜的惡性腫瘤中水分子擴散時的受限程度和不均質(zhì)特性。但目前該技術(shù)在乳腺疾病領(lǐng)域的研究較少，其更多的相關(guān)應用價值仍需要大量研究證實。DKI技術(shù)也存在其自身的局限性：首先，作為非高斯模型基礎(chǔ)上的DKI技術(shù)并不能全面地描述水分子擴散運動情況；其次，不同部位要選擇合適的b值和擴散方向數(shù)目，過多的b值選擇和擴散方向數(shù)目，導致較長的掃描時間且圖像信噪比下降；然后，DKI的定量測值選擇不同的感興趣區(qū)時，DKI的參數(shù)值也因此不穩(wěn)定；最后，復雜的后處理使其時間變長，且高階的峰度成像更易出現(xiàn)點狀偽影。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展以及研究的深入，DKI序列將會逐步優(yōu)化，在乳腺癌中的應用也會更加廣泛，給臨床診療帶來更多可參考的信息。