王文嶺

作者單位：北京100700，解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心全軍皮膚損傷修復(fù)研究所（王文嶺）

2019年12月以來，我國(guó)武漢地區(qū)乃至全國(guó)發(fā)生新型冠狀病毒肺炎（nove oronaviru isease，COVID-19）疫 情。雖 然 新 型 冠 狀 病 毒（nove oronavirus，2019-nCoV）感染很少發(fā)生特征性皮損，但就感染、免疫和變態(tài)反應(yīng)而言，與皮膚科等其他學(xué)科有異曲同工、相互借鑒之處。不同學(xué)科的科研工作者，從整合醫(yī)學(xué)的角度去思考和探討2019-nCoV 感染，可能會(huì)有助于深化對(duì)這種新發(fā)感染的認(rèn)識(shí)和理解，拓寬研究思路。

1 2019-nCoV感染后臨床表現(xiàn)輕重不一，是否與肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄酶效率不同有關(guān)？

病毒在宿主細(xì)胞復(fù)制需要借助于各種逆轉(zhuǎn)錄酶，而這些酶的工作效率存在很大差異，因而經(jīng)過1 周后，如果病毒只完成了少量復(fù)制，被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除，而大量被復(fù)制的病毒，宿主卻難以清除，激活了炎癥反應(yīng)。

2 人體對(duì)2019-nCoV感染反應(yīng)的輕重迥異是否與不同宿主的炎性細(xì)胞識(shí)別2019-nCoV的能力不同有關(guān)？

中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所和武漢病毒研究所的科學(xué)家分別發(fā)現(xiàn)通過利用S蛋白結(jié)合人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensi onvertin nzyme，ACE）2受體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[1]。ACE2受體表達(dá)在呼吸道、消化道等器官的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。但宿主免疫系統(tǒng)通過什么受體識(shí)別病毒，然后通過什么通路激活炎癥反應(yīng)尚不清楚。假如2019-nCoV 有A、B、C、D 4種表面蛋白，而不同宿主的炎性細(xì)胞，可能識(shí)別其中的某種或多種，所以激活的炎癥通路可能就有A、A+B、A+B+C、A+B+C+D等多種反應(yīng)類型，導(dǎo)致臨床反應(yīng)出現(xiàn)無癥狀、輕癥、重癥、危重癥4種類型。具體蛋白的種類需要進(jìn)一步研究。

3 2019-nCoV感染細(xì)胞因子風(fēng)暴有可能是一種感染所誘發(fā)的系統(tǒng)性變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)

2019-nCoV 感染所致重癥患者相比輕癥患者，其血漿多種促炎因子，如白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-7、IL-10、粒細(xì) 胞 集 落刺 激 因子（granulocyt olonystimulatin actor，GCSF）、干擾素誘導(dǎo)蛋白（interferoninducible protein，IP）-10、單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyt hemotacti rotein，MCP）-1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白（macrophage infammator rotein，MIP）-1、α 腫 瘤壞死蛋白（TNF-α）表達(dá)水平明顯更高，而這些炎性指標(biāo)提示重癥患者發(fā)生了細(xì)胞因子風(fēng)暴[2]。這與藥物超 敏綜合征（drug-induce ypersensitivit yndrome，DIHS）有許多相似的地方，后者又稱為伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（dru as it osinophili n ystemic symptoms，DRESS）或 藥 物 引 起 的遲發(fā)性多器官超敏綜合征（drug-induce elaye ultiorgan hypersensitivit yndrome，DIDMOHS），是一種具有發(fā)熱、皮損及內(nèi)臟受累三聯(lián)癥的急性嚴(yán)重性藥物不良反應(yīng)。2019-nCoV 感染誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴與DIHS二者有不少共性特征，如：①經(jīng)過一定潛伏期；②突發(fā)性；③只有少數(shù)人發(fā)生；④變應(yīng)原：分別是病毒和藥物；⑤產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子；⑥伴有系統(tǒng)性損傷，如肺、肝臟、腎臟、心臟等；⑦外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)改變，均有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少，但DIHS有顯著的嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高；⑧組織病理改變：COVID-19重癥死亡患者組織病理檢查發(fā)現(xiàn)肺部細(xì)胞急性炎性變性、壞死、滲出[3]；⑨COVID-19糖皮質(zhì)激素等抗炎治療有效[4]。以上特征提示，COVID-19重癥患者所發(fā)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴，可能是一種嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)。

4 關(guān)于感染、免疫和變態(tài)反應(yīng)處理，如何走“鋼絲”？

在病程第2周（7～10 d），一旦出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（acut espirator istress syndrome，ARDS）的苗頭，可霧化吸入中小劑量糖皮質(zhì)激素，盡量不系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院嘗試應(yīng)用沙利度胺、甘草酸二銨等治療，初步觀察能起到減少重癥發(fā)生率，具有潛在的抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴的作用。根據(jù)筆者對(duì)這些藥物臨床使用的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)，其導(dǎo)致感染加重或并發(fā)新的感染時(shí)的不良反應(yīng)，相對(duì)于糖皮質(zhì)激素而言要低很多。

在ARDS重癥時(shí)刻，是否可考慮迅速霧化吸入合適劑量的腎上腺素，以收縮肺部炎癥充血擴(kuò)張的小血管，緊急抑制肺部炎性滲液，迅速遲減ARDS的發(fā)生，類似于過敏性休克和喉頭水腫時(shí)腎上腺素的救急作用。另外，大劑量靜脈注射丙種球蛋白沖擊治療，也可有助于病毒的殲滅，封閉某些炎癥通路的激活。

總之，以上只是很初步的設(shè)想，僅作為進(jìn)一步科研探究的參考。COVID-19重癥患者，不僅僅是一種系統(tǒng)性病毒感染，很可能還并發(fā)嚴(yán)重的累及多系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)，需要從病毒學(xué)、免疫學(xué)、變態(tài)反應(yīng)學(xué)等多角度研究，才能更全面、深刻地了解2019-nCoV 感染的發(fā)病機(jī)制，促進(jìn)救治水平的提高。