安俞熙，叢 林

尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，是青春期最常見(jiàn)的皮膚病，在西方青少年中發(fā)病率高達(dá)85%。尋常痤瘡的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為痤瘡的發(fā)生主要與雄激素介導(dǎo)的皮脂大量分泌、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌繁殖、炎癥反應(yīng)有關(guān)。近年研究表明，痤瘡的發(fā)生與西方生活方式因素密切相關(guān)，尤其是西方飲食。西方飲食的特點(diǎn)是高糖、碳水化合物，牛奶和其他乳制品，飲食激活了胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）和雷帕霉素復(fù)合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）信號(hào)通路[1]，而mTORC1信號(hào)通路被認(rèn)為介導(dǎo)了胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代謝異常性疾病。代謝異常是代謝綜合征的特征。有學(xué)者認(rèn)為尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺的代謝綜合征[2]。

1 飲食與痤瘡

有學(xué)者觀察到，在仍然生活在舊石器時(shí)代飲食條件下（很少食用高糖碳水化合物，牛奶和乳制品）的非西化人群中不發(fā)生痤瘡[3]。巴布亞新幾內(nèi)亞Kitavan島的青少年和巴拉圭Aché狩獵部落15～25歲的青少年不長(zhǎng)痤瘡[2]。在10年內(nèi)，加拿大愛(ài)斯基摩人從狩獵社會(huì)迅速過(guò)渡到以城鎮(zhèn)為基礎(chǔ)的“文明社會(huì)”，其痤瘡患病率迅速增加[2]。與巴西城市地區(qū)的高痤瘡患病率（96%）形成鮮明對(duì)比的是，農(nóng)村地區(qū)，如熱帶普魯斯山谷，痤瘡患病率非常低（2.7%）[4]。

飲食因素誘發(fā)或加重痤瘡，主要是通過(guò)胰島素及IGF-1調(diào)節(jié)mTORC1信號(hào)通路。高糖、碳水化合物及高乳制品飲食可促進(jìn)胰島素及IGF-1分泌增加，IGF-1除了能促進(jìn)雄激素合成，還能影響雄激素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使二氫睪酮增多，刺激皮脂腺細(xì)胞增殖，促進(jìn)脂質(zhì)合成及炎性因子生成[2,3]。

研究表明，胰島素/IGF-1信號(hào)通路和支鏈必需氨基酸(branched-chain essential amino acids, BCAAs)激活生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)敏感激酶mTORC1，促進(jìn)生長(zhǎng)和合成代謝[5]?；加蠰aron綜合征的人，其生長(zhǎng)激素受體基因發(fā)生突變，導(dǎo)致嚴(yán)重的先天性IGF-1缺陷，表現(xiàn)為身材矮小（侏儒癥）。Laron綜合征患者的胰島素/ IGF-1/mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)減少，痤瘡、糖尿病和癌癥的患病率降低[6]。相反，西方飲食中的高糖、高碳水化合物，牛奶和乳蛋白，包括過(guò)量的必需BCAAs，會(huì)過(guò)度刺激mTORC1信號(hào)。Laron患者中mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)減少，揭示了過(guò)度活躍的mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)在西方飲食介導(dǎo)的代謝綜合征中的潛在作用[2]。

2 mTORC1信號(hào)及其功能

mTORC1是一種蛋白激酶，它對(duì)不同的環(huán)境信號(hào)作出反應(yīng)，以調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。mTORC1是生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)敏感的激酶，由生長(zhǎng)激素如胰島素、IGF-1、氨基酸（主要是BCAAs）激活[5]。mTORC1的激活通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)合成以及關(guān)閉分解代謝過(guò)程促進(jìn)三酰甘油的累積。mTORC1通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1, SREBP1）促進(jìn)脂質(zhì)合成，而SREBP1在皮脂生成中起關(guān)鍵作用[7]。mTORC1是細(xì)胞生長(zhǎng)和合成代謝的中樞調(diào)控因子，在多種代謝性疾病中發(fā)揮重要作用，包括肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病等[2]。mTORC1通過(guò)介導(dǎo)其下游激酶（S6 kinase 1，S6K1）的激活促進(jìn)胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1, IRS-1）的磷酸化，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗[8]。

3 尋常痤瘡中過(guò)度活化的mTORC1

大量證據(jù)表明，尋常痤瘡屬于mTORC1信號(hào)介導(dǎo)的文明病[2,3]。痤瘡患者皮膚中mTOR和活化的S6K1表達(dá)增加，與痤瘡患者非皮損部位的皮膚相比，皮損部位的皮膚中mTOR表達(dá)增加[9]。皮損中的mTOR基因表達(dá)與胰島素抵抗的程度相關(guān)[9]。增加的mTORC1信號(hào)激活激酶S6K1，其通過(guò)IRS-1磷酸化誘導(dǎo)胰島素抵抗[10]。免疫組化研究表明，痤瘡患者背部炎性皮脂腺中mTOR的胞質(zhì)表達(dá)和核表達(dá)較對(duì)照組更強(qiáng)[10]。最近報(bào)道，與無(wú)痤瘡對(duì)照組相比，痤瘡患者的血清脂聯(lián)素水平顯著降低。脂聯(lián)素是最豐富的脂肪因子，與體重指數(shù)和肥胖呈負(fù)相關(guān)。痤瘡中脂聯(lián)素的低表達(dá)可能是進(jìn)一步增強(qiáng)痤瘡患者mTORC1信號(hào)和mTORC1/S6K1介導(dǎo)的胰島素抵抗的另一機(jī)制[11]。

4 西方飲食激活mTORC1

流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，高血糖負(fù)荷和牛奶消費(fèi)是西方飲食促進(jìn)或加重尋常痤瘡的兩個(gè)主要營(yíng)養(yǎng)因素[2]。兩項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究報(bào)告了降低血糖負(fù)荷后痤瘡的臨床改善[12,13]。研究表明，與治療前水平相比，低血糖負(fù)荷飲食可降低皮脂腺中SREBP的表達(dá)[13]。最近的研究證實(shí)，尋常痤瘡患者的升糖指數(shù)和血糖負(fù)荷水平明顯高于對(duì)照組[11]。臨床對(duì)照研究證實(shí)了牛奶和乳制品的攝入量與尋常痤瘡之間的相關(guān)性[14,15]。

高糖、高碳水化合物飲食可引起餐后血清胰島素水平升高，胰島素信號(hào)激活mTORC1，這是脂肪生成的關(guān)鍵調(diào)控因子[16]。牛奶消耗量也會(huì)增加胰島素和IGF-1的血清水平，兩者均會(huì)激活mTORC1[17]。值得注意的是，牛奶和乳蛋白富含激活mTORC1的必需BCAAs[18]。

大量攝入乳清和酪蛋白濃縮物與尋常痤瘡的誘發(fā)或加重有關(guān)[19]。此外，研究表明，牛奶在表觀遺傳的水平上可上調(diào)mTORC1信號(hào)通路的關(guān)鍵成員胰島素、IGF-1和mTORC1的表達(dá)[20]。

高血糖負(fù)荷、高牛奶攝入量、飽和脂肪和反式脂肪已被確定為誘發(fā)或加重尋常痤瘡的主要營(yíng)養(yǎng)因素[2]。

5 雄激素介導(dǎo)的mTORC1活化

痤瘡是主要由雄激素介導(dǎo)的疾病。睪酮和雙氫睪酮在皮脂生成、皮脂腺肥大和尋常痤瘡中起重要作用。在存在IGF-1的倉(cāng)鼠脂肪細(xì)胞中，睪酮的加入促進(jìn)了mTOR的磷酸化，這表明mTORC1信號(hào)參與了皮脂生成[21]。

皮脂腺中雄激素的作用方式涉及SREBP信號(hào)傳導(dǎo)。轉(zhuǎn)錄因子SREBP1和雄激素受體均在細(xì)胞核中被代謝轉(zhuǎn)錄因子FoxO1抑制，值得注意的是，通過(guò)增加胰島素/ IGF1信號(hào)，人類皮脂腺細(xì)胞和痤瘡患者皮脂腺中的核轉(zhuǎn)錄因子FoxO1活性受到抑制[22]。

6 mTORC1介導(dǎo)的尋常痤瘡代謝異常

青春期皮脂分泌的增加是痤瘡發(fā)病的前提。幾乎所有痤瘡患者均有皮脂分泌過(guò)多。當(dāng)皮脂分泌不足時(shí)，痤瘡不會(huì)發(fā)生。正常人皮脂主要由三酰甘油、蠟酯、角鯊烯和游離脂肪酸以及少量膽固醇、甾醇酯和二酰甘油組成[2]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，皮脂的數(shù)量變化（皮脂過(guò)多），伴有皮脂的成分改變（單不飽和脂肪酸的增加），促進(jìn)痤瘡的發(fā)病[23]。

游離脂肪酸通過(guò)三酰甘油脂肪酶的作用釋放，三酰甘油脂肪酶是痤瘡丙酸桿菌的毒力因子，在痤瘡丙酸桿菌生物膜中上調(diào)。當(dāng)皮脂到達(dá)皮膚表面時(shí)，約1/3的皮脂由游離脂肪酸組成[2]。皮脂中最豐富的脂肪酸是飽和脂肪酸棕櫚酸（C16:0）和單不飽和脂肪酸順-6-十六碳烯酸（C16:1Δ6），相對(duì)含量分別為25%和22%。單不飽和脂肪酸合成量的增加可引發(fā)皮脂腺毛囊的促炎性反應(yīng)并誘導(dǎo)粉刺形成，在痤瘡發(fā)病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[24]。青春期的IGF-1信號(hào)與西方飲食激活的胰島素/IGF-1信號(hào)疊加，增強(qiáng)了皮脂腺mTORC1/SREBP1信號(hào)。由此產(chǎn)生的SREBP1過(guò)表達(dá)促進(jìn)了皮脂脂肪酸的合成（如棕櫚酸）以及單不飽和脂肪酸（如順-6-十六碳烯酸和油酸）的過(guò)量產(chǎn)生。它們對(duì)于痤瘡丙酸桿菌過(guò)度生長(zhǎng)和生物膜形成具有至關(guān)重要的作用，并可促進(jìn)三酰甘油脂肪酶的表達(dá)、粉刺形成和炎癥[2]。

mTORC1/SREBP1介導(dǎo)的單不飽和脂肪酸油酸的產(chǎn)生是產(chǎn)生皮脂的重要步驟。油酸是增加痤瘡丙酸桿菌定植的重要營(yíng)養(yǎng)因子[25]。西方飲食引起的mTORC1/SREBP1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)了游離油酸水平的皮脂濃度，進(jìn)一步促進(jìn)了痤瘡丙酸桿菌脂肪酶的表達(dá)，從而增加了導(dǎo)致痤瘡發(fā)生的皮脂游離脂肪酸的數(shù)量。在痤瘡中，皮脂源的順-6-十六碳烯酸和棕櫚酸被漏斗狀角質(zhì)形成細(xì)胞吸收，取代?；窠?jīng)酰胺中的亞油酸。由此導(dǎo)致的表皮?；窠?jīng)酰胺中亞油酸的減少，參與漏斗狀屏障功能紊亂和粉刺形成的過(guò)程。單不飽和皮脂脂肪酸與漏斗狀角質(zhì)形成細(xì)胞的酰基神經(jīng)酰胺結(jié)合，取代酰基神經(jīng)酰胺中的亞油酸，明顯引起屏障缺陷，干擾導(dǎo)管角化，促進(jìn)局部炎癥[2]。

7 通過(guò)減弱mTORC1 / SREBP1信號(hào)傳導(dǎo)治療痤瘡

最有效的皮脂生成抑制劑是異維A酸（13-順式維A酸）。異維A酸的作用方式不會(huì)減弱皮脂腺細(xì)胞代謝活性，但可誘導(dǎo)皮脂腺細(xì)胞凋亡。異維A酸在其他細(xì)胞中的所有不良反應(yīng)均與異維A酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)[26]。

需要找到通過(guò)調(diào)節(jié)mTORC1和FoxO1依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)減弱mTORC1/SREBP1介導(dǎo)的皮脂生成的藥物和治療方案。眾所周知的抗糖尿病和癌癥保護(hù)藥物二甲雙胍是一種很好的候選藥物，已被證實(shí)為mTORC1抑制劑[27]。一項(xiàng)最新隨機(jī)對(duì)照研究顯示，二甲雙胍對(duì)于正常體重和超重者的痤瘡具有同樣的改善作用。該研究提示，二甲雙胍可作為痤瘡的輔助治療[28]。低血糖負(fù)荷飲食顯著降低痤瘡患者皮脂腺中的SREBP表達(dá)[13]。

最重要的是減少過(guò)量攝入高血糖碳水化合物和牛奶所產(chǎn)生的mTORC1/SREBP1信號(hào)。西方飲食的特征是高比例的促炎性ω-6脂肪酸與低水平的抗炎性ω-3脂肪酸如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid,DHA）。初步研究報(bào)告認(rèn)為，每天補(bǔ)充1～2 g EPA和DHA可以減少炎癥和非炎癥性痤瘡的皮損，這可能是由于DHA介導(dǎo)的炎癥小體活化抑制[29]。EPA和DHA均抑制SREBP1啟動(dòng)子活性[30]。EPA被發(fā)現(xiàn)可以降低mTORC1的活性[19]。因此，有很好的理由推薦痤瘡患者服用海魚(yú)或魚(yú)油補(bǔ)充劑，這與降低痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

天然植物來(lái)源的多酚，如綠茶中的表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）和漿果中的白藜蘆醇，也抑制mTORC1，抑制皮脂腺脂肪生成，減少尋常痤瘡的皮損數(shù)量[31,32]。

白藜蘆醇和EGCG已被證明能有效治療炎癥性痤瘡，且不會(huì)引起明顯不良反應(yīng)[33]。與雄激素相反，白藜蘆醇通過(guò)增強(qiáng)mTORC1和含DEP結(jié)構(gòu)域的mTOR交互蛋白之間的相互作用來(lái)抑制mTOR信號(hào)傳導(dǎo)[34]。痤瘡丙酸桿菌數(shù)量和生物膜的減少將減少痤瘡丙酸桿菌三酰甘油脂肪酶活性，導(dǎo)致粉刺和促炎性游離脂肪酸的總體減少。

8 小結(jié)

尋常痤瘡是一種常見(jiàn)的毛囊皮脂腺的炎癥性皮膚病。近年研究發(fā)現(xiàn)，尋常痤瘡可能是mTORC1驅(qū)動(dòng)的代謝疾病家族（如肥胖、2型糖尿病和癌癥）的一員。西方飲食（尤其是高血糖負(fù)荷和牛奶）引起的mTORC1/SREBP 1信號(hào)傳導(dǎo)增加，與IGF-1介導(dǎo)的mTORC1在青春期的激活相疊加。尋常痤瘡毛囊皮脂腺的所有致病性分子特征與mTORC1介導(dǎo)的代謝異常有關(guān)，而代謝異常是代謝綜合征的特征。這些證據(jù)均支持尋常痤瘡與代謝異常相關(guān)，而一些藥物和植物來(lái)源的多酚可通過(guò)減弱mTORC1/SREBP1信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)治療痤瘡。有學(xué)者認(rèn)為尋常痤瘡可能是毛囊皮脂腺的一種代謝綜合征，但尚未得到學(xué)術(shù)界的公認(rèn)[2]。