黃小江 駱天炯

肌少癥（sarcopenia）是一種與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量、力量降低和（或）伴有相關(guān)軀體功能喪失的臨床綜合征。 2010 年，歐洲老年人肌少癥工作組提出了肌少癥的定義及診斷［1］，將其定義為：在同一種族，同一性別，肌肉質(zhì)量低于年輕人2 個標準差為肌少癥；并推薦用握力評估肌力以及尋常步速評估軀體功能，并就握力及尋常步速給出了相應(yīng)的截值點。 鑒于人群種族的差異，2014 年亞洲肌少癥工作組也提出類似的評估方法。 由于缺乏更多整體人群的全面數(shù)據(jù)，其診斷方法有待進一步修正和完善。 肌少癥與老年人軀體功能受限密切相關(guān)，可導(dǎo)致老年人步態(tài)異常、平衡障礙和失能，增加跌倒、骨折、虛弱及死亡等風(fēng)險，其危害廣泛。本文就肌少癥危險因素及發(fā)病機制的相關(guān)研究綜述如下。

1 肌少癥的危險因素

1.1 年齡增加 肌少癥的患病率與年齡具有明顯的相關(guān)性。 Yu 等［2］通過對年齡≥65 歲的4000 例社區(qū)居住老年人的研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患病率隨年齡增加而增加。 增齡是肌肉質(zhì)量減低的主要危險因素之一。 研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌質(zhì)量從25 歲左右開始下降，包括骨骼肌纖維數(shù)量和體積的降低，并且下降速度逐漸加快［3］。 這是人體多種衰老機制共同作用導(dǎo)致的，如與衰老相關(guān)的激素減少加速了肌肉質(zhì)量的減低。 同時，由于老年人是各種慢性消耗性疾病的主要人群，而多數(shù)患慢性疾病老年人的基礎(chǔ)狀態(tài)、營養(yǎng)狀況、運動功能等均較差，這也不利于肌肉質(zhì)量的維持。 肌少癥的嚴重程度也與年齡增加呈正相關(guān)，年齡越大，病人的肌肉質(zhì)量、肌力及日常生活能力越差。 因此，加強在高齡人群中肌少癥的篩查是有必要的。

隨著年齡的增長，女性和男性的肌少癥患病率均顯著增加，但發(fā)病機制可能存在性別差異。 Tay 等［4］發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良導(dǎo)致女性肌少癥的發(fā)病率增加更明顯，而血清高肌肉生長抑制素（myostatin）則與男性肌少癥的發(fā)病率具有更高的獨立相關(guān)性。 雖然肌少癥的發(fā)病在兩性中存在差異，但此差異的機制仍未明確。

1.2 營養(yǎng)不良與低BMI 肌少癥的發(fā)病與營養(yǎng)不良和蛋白攝入不足顯著相關(guān)。 Pierik 等［5］對378 例70歲以上病人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，病人處于營養(yǎng)不良高危與較低肌肉質(zhì)量顯著相關(guān)，但與肌力無關(guān)。 Dodds 等［6］認為，低BMI 是目前和未來發(fā)生肌少癥的危險因素，并提出低BMI 可能是低瘦體質(zhì)量的合理替代指標。 但隨著年齡增加，部分老年人體脂比例增加而肌肉質(zhì)量減低，表現(xiàn)為肌少癥性肥胖，即肌少癥與肥胖癥共存于同一個體。 因此，肌少癥的篩查仍需要參考瘦肌肉體質(zhì)量。作為營養(yǎng)攝入的影響因素，口腔狀況不佳（包括天然牙齒數(shù)量、咀嚼能力、口腔運動技能、舌頭壓力以及進食和吞咽方面的綜合評估）預(yù)示未來發(fā)生虛弱的危險性增加；而肌少癥作為向虛弱發(fā)展的中間狀態(tài)，其患病概率亦增加［7］。

肌少癥的發(fā)病與骨骼肌蛋白代謝平衡被破壞有關(guān)。 研究表明，增加優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入可改善肌少癥病人的預(yù)后，適當增加亮氨酸、谷氨酰胺的攝入可有效治療肌少癥，增加肌肉質(zhì)量比例和肌力［8］。 亮氨酸具有強烈的促胰島素特性，能促進肌肉蛋白合成并減少蛋白分解。 補充β-羥基-β-甲基丁酸對年齡相關(guān)的肌少癥以及其他合并癥引起的肌肉質(zhì)量和（或）力量下降均有一定改善作用。 補充維生素D（VitD）亦可通過調(diào)節(jié)骨代謝進而改善骨骼肌狀態(tài)［9］。

1.3 生活方式

1.3.1 缺乏運動：缺乏運動是肌少癥最主要的危險因素之一。 Reid 等［10］發(fā)現(xiàn)，在社區(qū)居住的老年人中，久坐的時間與較低的瘦體質(zhì)量明顯相關(guān)，而久坐期間更頻繁的休息則與前期肌少癥的較低患病率相關(guān)。 與身體活動頻繁者相比，久坐不動的病人肌纖維質(zhì)量和肌力的下降更為明顯。 一項對日本人群的橫斷面研究顯示，中年時的運動習(xí)慣與老年期的握力、步行速度和單腿站立時間呈顯著正相關(guān)［11］。 此研究表明，中年的運動習(xí)慣是老年肌少癥的保護性因素，可以有效維持老年人的肌肉力量和軀體功能。 因此，定期鍛煉是改善肌少癥和軀體功能狀態(tài)以及持續(xù)性預(yù)防老年人虛弱的有效策略。

1.3.2 長期酗酒與吸煙：長期酗酒與吸煙均被認為與肌少癥的發(fā)病有關(guān)。 韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)，在65 歲以上的老人中，長期飲酒與吸煙是肌少癥的相關(guān)危險因素［12］。 在韓國老年女性中，每周1 次以上暴飲者的肌少癥患病率比社交飲酒者高3.9 倍。 一方面，乙醇及其代謝產(chǎn)物可直接導(dǎo)致毒性作用，增加自噬，導(dǎo)致肌細胞變小。 另一方面，長期飲酒的病人易出現(xiàn)總能量攝入不足，并且乙醇代謝會影響脂質(zhì)和維生素的吸收，導(dǎo)致營養(yǎng)不良。 長期吸煙史與老年人肌少癥的增加亦存在關(guān)聯(lián)，其機制可能與吸煙導(dǎo)致慢性呼吸道疾病及肺功能減退有關(guān)。

1.3.3 低睡眠質(zhì)量：針對915 例中年人（45 ～65 歲）的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，長期晚睡和低睡眠質(zhì)量是骨量減少和肌少癥的危險因素。 睡眠持續(xù)時間和睡眠質(zhì)量的降低、晝夜節(jié)律改變以及睡眠障礙頻率的增加可促進肌肉蛋白水解，改變身體組成比例并增加胰島素抵抗，所有這些因素都與肌少癥的發(fā)生具有相關(guān)性［13］。 睡眠時間和質(zhì)量的降低不僅促進蛋白分解及肌肉質(zhì)量的下降，同時還一定程度地保留脂肪組織，此過程與激素分泌的晝夜節(jié)律被破壞有關(guān)。 睡眠持續(xù)時間和肌少癥之間的關(guān)聯(lián)在老年人中呈現(xiàn)U 形相關(guān)性，與睡眠時間6～8 h 的老年人相比，睡眠時間＜6 h 以及≥8 h的老年人患肌少癥的可能性均增加［14］。

1.4 長期慢性疾病史 多種慢性疾病如DM、慢性腎臟病、心肺功能不全及腫瘤等均可導(dǎo)致肌少癥的患病增加。

1.4.1 DM 及血脂代謝異常：目前認為DM 和肌少癥具有共病關(guān)系，DM 病程越長，肌少癥的患病增加，高血糖是年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和功能減退的危險因素［15］。 高水平的hs-CRP 和TC 亦是肌少癥的重要危險因素，其機制可能與炎癥因子刺激和氧化應(yīng)激相關(guān)［16］。

1.4.2 慢性腎臟?。涸诜峭肝鲆蕾囆月阅I病病人中，肌少癥的患病率很高，利尿劑的使用，尤其是袢利尿劑，被認為是肌少癥的危險因素［17］。 在持續(xù)性血液透析病人中，肌少癥患病率同樣較高，而透析持續(xù)時間、合并糖尿病、血磷水平和營養(yǎng)不良均使肌少癥的患病率不同程度地增加［18］。

1.4.3 心、肺功能不全及腫瘤：心、肺功能不全亦增加肌少癥患病率。 在心力衰竭病人中，其連續(xù)性消耗導(dǎo)致骨骼肌蛋白的丟失先于脂肪組織出現(xiàn)，增加肌少癥的發(fā)病，并且可能從肌少癥發(fā)展到惡病質(zhì)［19］。 在早期非小細胞肺癌術(shù)后病人中，阻塞性通氣障礙（FEV1%＜70%）是骨骼肌損失的獨立危險因素之一［20］。 此外，惡性腫瘤也可長期慢性消耗機體能量，而并發(fā)感染、蛋白代謝障礙、營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)等均可在一定程度上導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生及發(fā)展。

亦有研究顯示，多重用藥與肌少癥的患病增加有關(guān)，這也可間接表明多種慢病共存是肌少癥的不利因素［21］。

2 肌少癥的發(fā)病機制

骨骼肌由多種類型的細胞組成，包括肌細胞、成纖維細胞、周細胞、脂肪細胞、運動神經(jīng)元和結(jié)締組織等。目前關(guān)于肌少癥發(fā)病機制的研究主要涉及運動神經(jīng)元退化、骨骼肌蛋白合成分解失衡、氧化應(yīng)激與線粒體功能紊亂、炎癥因子與胰島素抵抗、激素水平的改變、細胞因子動態(tài)調(diào)節(jié)失衡、基因與遺傳等方面，而這些因素、途徑又相互影響，導(dǎo)致肌量和（或）肌力不同程度地下降，最終發(fā)展為肌少癥。

肌少癥的發(fā)病機制復(fù)雜，目前暫無明確的占主導(dǎo)地位的致病機制，相關(guān)研究主要包括以下幾個方面。

2.1 運動神經(jīng)元退化 骨骼肌減少的主要機制之一可能是運動神經(jīng)元喪失。 運動單元由單個運動神經(jīng)元和與其連接的所有肌纖維組成，如果失去了運動神經(jīng)元，則去神經(jīng)支配的肌纖維連接到存活的運動神經(jīng)元，并接受神經(jīng)再支配。 衰老過程中，運動神經(jīng)軸突的可塑性降低，這可能導(dǎo)致神經(jīng)再支配過程失?。?2］，出現(xiàn)肌纖維去神經(jīng)樣改變，主要表現(xiàn)為肌纖維萎縮和數(shù)量減少、脂肪浸潤以及肌纖維再生狀況欠佳，而這可能進一步導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

2.2 骨骼肌蛋白合成與分解代謝失衡 骨骼肌中肌纖維主要由蛋白質(zhì)組成，蛋白質(zhì)合成與分解處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當機體代謝以蛋白質(zhì)分解代謝為主時，可出現(xiàn)負氮平衡。 蛋白質(zhì)與氨基酸攝入的增加或減少可改變衰老過程中骨骼肌蛋白的磷酸化，影響相關(guān)基因的表達與蛋白的修飾［23］。 在細胞內(nèi)水平，表現(xiàn)為肌肉蛋白翻譯后修飾的質(zhì)量變化以及線粒體和肌漿網(wǎng)蛋白表達之間協(xié)調(diào)控制的喪失。 肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成與降解的重要場所，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)和代謝調(diào)節(jié)異?？赡軐?dǎo)致機體負氮平衡，甚至進一步發(fā)展為肌少癥。 例如，在慢性腎病尿毒癥中，毒素累積對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)的影響是肌少癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一［24］。

2.3 激素水平變化

2.3.1 生長激素GH：GH 分泌的喪失是老年人肌少癥的重要原因。 GH 與肌少癥相關(guān)的作用機制主要有：線粒體生物發(fā)生途徑的改變，氧化應(yīng)激的增加和蛋白質(zhì)合成與分解平衡的改變。 GH 可促進胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平增加，促進蛋白質(zhì)合成與脂肪分解，降低與年齡相關(guān)的氧化損傷和抗氧化酶的誘導(dǎo)［25］。

2.3.2 雄激素：隨著衰老，雄激素水平下降導(dǎo)致骨骼肌蛋白合成減少，可能是肌少癥發(fā)病機制之一。 睪酮可促進細胞內(nèi)氨基酸的再利用，進而通過促進蛋白合成增加肌肉質(zhì)量。 雄激素可刺激肌衛(wèi)星細胞的有絲分裂活性，還通過增加IGF-1 表達影響肌肉肥大，此過程依賴于Erk 和哺乳動物雷帕霉素信號通路的靶點［26］。

2.3.3 雌激素：肌肉質(zhì)量與女性血漿雌酮和雌二醇水平相關(guān)，但雌激素水平降低對肌肉質(zhì)量產(chǎn)生負面影響的機制尚不清楚。 目前認為雌激素濃度降低可能與促炎細胞因子如TNF-α或IL-6 的增加有關(guān)，進而影響肌肉質(zhì)量［27］。 此外，骨骼肌胞膜、胞質(zhì)和核膜均有雌激素β受體，雌激素可能對肌肉質(zhì)量有直接影響，需要進一步研究。

2.3.4 VitD 和甲狀旁腺激素（PTH）：血清低VitD 和高PTH 是肌少癥的決定因素之一。 一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，較低VitD 和較高PTH 水平均會導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和肌力下降，增加老年人肌少癥的發(fā)病風(fēng)險，高PTH是肌少癥的獨立危險因素，VitD 和PTH 之間的平衡被認為是肌肉力量的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［28］。 這些影響可能與肌細胞鈣處理和基因組表達相關(guān)。

此外，甲狀腺激素（TH）水平的改變對肌少癥亦有影響［29］，該激素參與骨骼肌的收縮功能、代謝與肌肉再生等過程。

2.4 炎癥因子與胰島素抵抗 隨著年齡的增長，機體會發(fā)生慢性低水平全身炎癥反應(yīng)，炎癥往往是細胞和機體衰老的伴隨反應(yīng)。 并且機體脂肪組織的增加和活化導(dǎo)致促炎性巨噬細胞和其他免疫細胞的積累以及各種脂肪因子的失調(diào)，表現(xiàn)為抗炎細胞因子減少，而促炎分子如瘦素（leptin）、TNF-α、IL-1 和IL-6 水平則增加。在老年人中，血清炎癥因子水平升高與衰老誘導(dǎo)的骨骼肌質(zhì)量和肌力強度降低密切相關(guān)［30］。 高水平的IL-6 可抑制IGF-1 對肌肉組織合成代謝的促進。 炎癥因子可通過上調(diào)肌肉生長抑制素、肌肉萎縮蛋白和Fbox-1（Atrogin-1）等的表達，抑制肌肉蛋白質(zhì)的合成并加速其分解，促進骨骼肌消耗［31］。

胰島素抵抗是肌少癥發(fā)病的機制之一。 胰島素不僅具有降低血糖的功能，還可加速肌纖維蛋白合成。骨骼肌是體內(nèi)最大的胰島素敏感組織，胰島素抵抗不利于肌細胞糖原代謝與蛋白質(zhì)合成。 同時低肌肉質(zhì)量可導(dǎo)致葡萄糖處理能力進一步降低，形成惡性循環(huán)。此外，胰島素抵抗可能導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣攝取減少，進而影響肌肉收縮功能。

2.5 細胞因子的動態(tài)調(diào)節(jié)失衡 肌肉衍生的細胞因子，包括肌肉生長抑制素、IL-6、鳶尾素（irisin）以及其他因子，這些細胞因子介導(dǎo)肌肉與包括骨骼、脂肪和肝臟等在內(nèi)的其他組織之間的相關(guān)生物效應(yīng)。 正常肌肉質(zhì)量和功能的維持依賴于肌肉生長各正負向調(diào)節(jié)因子之間的動態(tài)平衡［32］，當這種平衡向肌肉生長抑制方向轉(zhuǎn)變時，往往伴隨著與年齡依賴性神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）功能障礙相關(guān)的C-末端集聚蛋白片段（CAF）以及骨骼肌特異性肌鈣蛋白T（sTnT）的表達增加，這是機械收縮的關(guān)鍵組成部分。 CAF 的增加導(dǎo)致肌肉功能障礙，sTnT 的增加導(dǎo)致收縮不足，這些因素是肌少癥的關(guān)鍵誘因。

2.6 氧化應(yīng)激與線粒體功能紊亂 機體內(nèi)存在持續(xù)產(chǎn)生的少量活性氧簇（ROS），同時此過程又受到抗氧化系統(tǒng)的抑制，當此平衡被破壞，ROS 過量產(chǎn)生的損傷是不可逆的，導(dǎo)致氧化還原穩(wěn)態(tài)和細胞信號傳導(dǎo)途徑受損。 肌少癥最常見的特征是肌纖維直徑和肌球蛋白重鏈水平降低，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和ROS增加［33］。 線粒體則是肌組織中ROS 的主要來源，肌少癥中組織ROS 生成增多可能與衰老過程中電子傳遞鏈的功能障礙相關(guān)。 隨著年齡增加，線粒體功能減低，導(dǎo)致肌肉的生物能量衰竭，靜息與最大耗氧量下降，肌肉疲勞性增加；同時線粒體功能紊亂導(dǎo)致供能減少，機體負氮平衡和肌組織蛋白分解增加。 氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙也可導(dǎo)致DNA 片段化程度增加，進一步影響肌細胞凋亡和再生過程的平衡，肌衛(wèi)星細胞的分化與增殖減少，進而導(dǎo)致肌少癥。

2.7 基因與遺傳因素 遺傳因素對肌少癥發(fā)生及預(yù)后的影響亦同樣重要。 肌肉質(zhì)量和肌力是肌少癥的兩種最常識別和用于遺傳研究的風(fēng)險表型，肌肉大小和肌肉力量均具有遺傳特性。

目前肌少癥表型關(guān)聯(lián)研究主要涉及的候選基因包括VDR、AR、CNTF、MSTN（GDF8）、IGF、ACE、ACTN3等［34］。 MSTN 基因是由連鎖研究、關(guān)聯(lián)研究和表達研究一致性支持的骨骼肌表型變異的強有力因素。IGF-1和IL-6 基因是潛在的重要基因，由連鎖和關(guān)聯(lián)研究的證據(jù)支持。 Mettl21c 可能通過調(diào)節(jié)NF-κB 信號通路發(fā)揮其骨骼—肌肉多效應(yīng)功能，對于骨骼和肌肉的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。 在表觀遺傳學(xué)方面，一些miRNA 在調(diào)節(jié)促炎細胞因子的基因表達上起著重要作用，已經(jīng)成為骨骼肌的質(zhì)量和功能維持的重要調(diào)節(jié)劑［35］。

遺傳變異解釋了骨骼肌表型中很大一部分的個體間變異，但目前尚無明確證據(jù)支持某基因型會加速肌肉質(zhì)量或肌力的衰減。 并且，遺傳規(guī)律的研究是復(fù)雜的，肌肉性狀的遺傳分析目前仍處于起步階段，將來研究需進一步明確肌少癥或相關(guān)的骨骼肌表型的基因座與標記之間的遺傳連鎖。

3 小結(jié)

總體來看，肌少癥發(fā)病的相關(guān)影響因素較多，并且部分因素具有與肌少癥相互影響的共病關(guān)系；肌少癥發(fā)病的分子機制復(fù)雜，與多個因素的綜合影響相關(guān)，包括慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、代謝失衡、細胞凋亡等。目前關(guān)于肌少癥的詳細研究數(shù)據(jù)尚缺乏，尤其是亞洲人群的參數(shù)仍需不斷完善，關(guān)于其危害和治療方案也需要更多的探索。 明確肌少癥相關(guān)危險因素，可以完善肌少癥的診斷程序，對肌少癥的篩查和早期預(yù)防是極其重要的。 同時其發(fā)病機制的進一步明確，對老年人群和部分慢病病人的健康及肌少癥的防治工作也將有相當大的裨益。