于曉云 魯嚴

梅毒是蒼白螺旋體（treponema pallidum，TP）感染引起的一種慢性性傳播疾病，至今仍在流行，且發(fā)病率有所升高。 梅毒的臨床表現(xiàn)多樣，早期可有生殖器潰瘍及皮疹，晚期可累及各種器官組織，也可長期潛伏無任何癥狀。 我國逐漸步入老齡化社會，老年梅毒病人不斷增多，老年人群往往被認為是一個非性活躍群體而容易被忽視，因此梅毒在老年人中的數(shù)據(jù)資料相對有限［1］。 本文將從流行規(guī)律、臨床特征、診斷、鑒別診斷及治療等方面，對老年梅毒的研究進展進行總結(jié)。

1 流行病學特點

自從青霉素用于治療梅毒以來，梅毒發(fā)病率一度呈下降趨勢。 近年來，梅毒似乎有死灰復燃的跡象，我國梅毒發(fā)病率總體呈上升趨勢，60 歲以上老年人群體發(fā)病率較高且增長速度較快。 老年梅毒病人中，男性明顯多于女性，其原因可能是：（1）老年男性與老年女性性活躍度存在差異。 Wang 等［2］對臺北市老年男性進行調(diào)查研究后發(fā)現(xiàn)，大于60 歲的男性中，約有90.4%的人仍有性欲，而同齡的老年女性則性要求不高。 （2）由于老年男女性活躍的差異，老年男性發(fā)生婚外性行為的可能性遠高于女性［3］。 McLaughlin等［4］的一項系統(tǒng)性回顧和薈萃研究表明，“有錢的流動老年男性群體”梅毒感染率明顯增加。 Su 等［5］發(fā)現(xiàn)中國女性性工作者梅毒感染率約為5%，其男性顧客梅毒患病率約為3%。 Chen 等［6］的系統(tǒng)性回顧研究則表示，在不同場所工作的女性性工作者感染風險各不相同，以街道為主的女性性工作者感染率最高（約10%），以會所為主的女性性工作者感染率較低（約2%）。 （3）老年人群普遍文化水平不高，對性傳播疾病認識不足，對性病防治的相關知識了解也有限，這也導致了發(fā)病率的增加，農(nóng)民是上報例數(shù)最高的職業(yè)。（4）老年男性梅毒病人又將梅毒傳染給老伴，有研究表明，大部分的老年女性梅毒由配偶傳染所致［7］。 因此，我們應該加強對老年群體性病防治知識的宣傳，幫助老年人樹立健康性行為的思想，從根本上降低老年梅毒的發(fā)病率。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 一期、二期梅毒 梅毒螺旋體通過擦傷的皮膚黏膜進入人體進行系統(tǒng)傳播，潛伏期21 d 至6 個月不等。 一期梅毒可出現(xiàn)硬下疳及硬化性淋巴結(jié)炎，二期梅毒可出現(xiàn)梅毒疹、扁平濕疣等。 Rac 等［8］認為，由于一、二期梅毒皮疹具有無痛性，容易被病人忽視，所以老年梅毒病人中因出現(xiàn)一期、二期梅毒表現(xiàn)而就診的人數(shù)較少。 王海連等［3］對723 例老年梅毒病人進行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，一期、二期老年梅毒病人分別為132 例及55 例，僅占總體的18.3%和7.6%。 一項對465 例北京市房山區(qū)老年梅毒病人的流行病學調(diào)查也得出同樣的結(jié)論［9］。 任昌貴［10］分析了77 例老年梅毒病人發(fā)現(xiàn)，一期老年梅毒病人就診時潰瘍面部分結(jié)痂，滲出不多，已處于恢復階段，這與皮疹不伴疼痛和病人羞于就醫(yī)密切相關。 與青年病人相比，老年病人的二期梅毒疹的顏色常為灰褐色， 容易被誤診，這要求醫(yī)生詳細詢問病史。 老年梅毒的扁平濕疣相對較大， 皮疹表面易出血， 經(jīng)驅(qū)梅治療后， 皮疹消退緩慢。

2.2 三期梅毒 三期梅毒的老年病人人數(shù)占總體比例最少［9］，其中以神經(jīng)梅毒為主。 其原因為晚期梅毒進展緩慢，無明顯自覺癥狀，且臨床上同樣癥狀的其他疾病較多，容易被忽視或誤診。 這提示我們必須重視開展腦脊液、心臟彩超、頭顱MRI 等一系列檢查，以排除神經(jīng)梅毒、心血管梅毒及其他內(nèi)臟梅毒［11］。

神經(jīng)梅毒的發(fā)病原因及機理不明，早在20 世紀90 年代初期國外就有研究表明，早期梅毒病人腦脊液中可以找到TP。 Lukehart 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，40 例早期梅毒病人中有12 例出現(xiàn)神經(jīng)侵犯，而17 例潛伏梅毒病人中卻無人出現(xiàn)神經(jīng)侵犯，雖然神經(jīng)侵犯可能是短暫的，但持續(xù)性的侵犯就可以引起病理變化從而導致病變。

神經(jīng)梅毒的臨床表現(xiàn)多樣，早期神經(jīng)梅毒通常表現(xiàn)為無癥狀性腦膜炎、腦膜彌漫性炎癥、腦膜血管梅毒。 無癥狀性腦膜炎沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，僅有腦脊液細胞學變化，容易被忽視。 腦膜彌漫性炎癥，典型的腦膜癥狀包括頭痛、惡心、嘔吐、頸部僵硬、畏光、顱神經(jīng)損傷，可能還有癲癇發(fā)作。 腦膜血管梅毒是由于TP破壞血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致。 TP 隨血流沖擊附于血管內(nèi)壁上，其表面的黏多糖酶與血管內(nèi)皮細胞相黏附，分解血管內(nèi)皮黏多糖，從而破壞神經(jīng)間質(zhì)的小血管內(nèi)皮細胞。 血管被破壞后，局部缺血和梗死，炎性物質(zhì)漏出血管，導致周圍組織損傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損。 腦膜血管梅毒表現(xiàn)為腦膜炎癥，局部血栓形成導致動脈炎及腦梗死。 早期癥狀沒有特異性，包括頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、記憶障礙，后期根據(jù)血栓形成部位及相對應的腦功能不同，可以有不同的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。累及脊髓血管可導致腦膜脊髓炎和痙攣性無力（尤其是下肢），感覺喪失和肌肉萎縮。 腦血管梅毒作為“模仿大師”，早期癥狀不典型，一定要注意和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別，如：（1）偏頭痛，其特征是額顳部搏動樣疼痛，可伴有惡心、嘔吐、畏光、出汗等癥狀，需和神經(jīng)梅毒的頭痛相鑒別；（2）AD，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為記憶障礙、人格行為改變等，和早期神經(jīng)梅毒表現(xiàn)相似，且老年人是AD 的高發(fā)人群，出現(xiàn)記憶障礙等情況，極易誤診；（3）腦梗死，老年人常患有高血壓、高血脂、糖尿病，發(fā)生動脈粥樣硬化性腦梗死概率較高。腦血管梅毒引起的動脈炎導致血管腔狹窄或閉塞，其發(fā)病癥狀與動脈硬化性腦梗死癥狀無明顯差異，但是病因和治療方案不同。 老年人腦梗死若缺乏明顯動脈粥樣硬化及心源性卒中等危險因素，需進行梅毒篩查甚至查腦脊液明確診斷。 晚期神經(jīng)梅毒主要表現(xiàn)為麻痹性癡呆、脊髓癆。 麻痹性癡呆是一種額顳葉癡呆癥，病人可出現(xiàn)各種精神癥狀，如：妄想、抑郁、躁狂、人格改變、進行性癡呆等。 Friedrich 等［13］回顧神經(jīng)梅毒精神表現(xiàn)，通過和其他疾病精神癥狀進行比較后發(fā)現(xiàn)，30%的神經(jīng)梅毒病人可無精神癥狀，70%的神經(jīng)梅毒病人精神癥狀可以表現(xiàn)為認知障礙、行為改變、癡呆、抑郁、躁狂、有視覺或聽覺幻覺、記憶力衰退等。 這些精神癥狀可能與梅毒和多巴胺影響N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）和γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）通路有關，但目前尚無文獻證實。 脊髓癆主要表現(xiàn)為步態(tài)共濟失調(diào)，如：閉目難立征（兩腳并攏閉著眼睛站立時跌倒或走向一邊）和阿羅瞳孔（瞳孔對光反射消失，輻輳、調(diào)節(jié)反射正常）。Li 等［14］研究表明，年齡≥45 歲的病人神經(jīng)梅毒的發(fā)病概率會增加，其原因可能是中老年人免疫抑制所致。研究者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性梅毒病人腦脊液中以CD4＋T 細胞為主，血液和腦脊液中的調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Tregs）在神經(jīng)梅毒的發(fā)病機制起重要作用。 Shi等［15］的相關研究也得到了同樣的結(jié)果，隨著年齡的增長，Tregs 抑制減弱，導致TP 清除率受損，更容易引起神經(jīng)梅毒。 意大利學者Drago 等［16］回顧了2010～2014年33 個不同國家137 篇關于神經(jīng)梅毒的文獻發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)梅毒病人中抑制全身免疫反應可能促進疾病向神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展，然而不受控制的局部宿主免疫反應也會導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

2.3 潛伏梅毒 老年梅毒中潛伏梅毒人數(shù)最多，統(tǒng)計表明其所占比例高于全人群梅毒病例中潛伏梅毒所占的比例［17］，這可能是因為老年病人較年輕病人更易因其他疾病至醫(yī)院就診。 Burton 等［18］的研究顯示，老年人常因其他疾病住院、手術或定期體檢發(fā)現(xiàn)患有潛伏梅毒。 王林娜等［19］對50 例老年梅毒進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)潛伏梅毒的發(fā)生率高達68%，分析其原因可能為：（1）病人在感染早期無意識應用各類抗菌藥物治療，對一部分梅毒螺旋體進行清除，但不規(guī)范或療程較短，未能徹底治愈； （2）感染的梅毒螺旋體菌株類型毒性較弱； （3）合并有其他疾病而致癥狀混淆； （4）病人曾接受梅毒治療，但因時間較長，病史有所遺漏；（5）病人機體免疫功能較差。 老年潛伏梅毒無明顯臨床癥狀卻具有傳染性，是非常重要的傳染源，因此對于高危老年人群，進行梅毒血液篩查是必要的。

3 診斷

3.1 直接檢測 一期梅毒病人可以取潰瘍處分泌物行直接檢測，包括：暗視野顯微鏡技術、熒光抗體染色、免疫組化及PCR。 然而，除了PCR，其他方法并不敏感，且需要新鮮皮損。 雖然PCR 技術目前僅用于實驗室，但是Gayet-Ageron 等［20］一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，PCR 技術對梅毒的診斷比其他檢查方式更加準確，對于難以診斷的老年梅毒病人也是一種不錯的診斷方法。

3.2 梅毒血清學檢測 血液檢測是診斷梅毒的重要方法之一，目前大致分為非梅毒螺旋體抗原血清實驗（nontreponemal tests，NTTs）和梅毒螺旋體抗原血清實驗（treponemal tests，TTs）。 NTTs 包括：梅毒甲苯胺紅不加熱血清試驗（toluidine red unheated serum test，TRUST）、快速血漿反應素試驗（rapid plasma reagin test，RPR）、性病研究實驗室玻片實驗（venereal disease research laboratory，VDRL）等。 TTs 包括：梅毒酶聯(lián)免疫吸附試驗（treponema pallidum-ELISA，TP-ELISA）、梅毒螺旋體顆粒凝集試驗（treponema pallidum particle agglutination，TPPA）等。 需要注意的是，Pastuszczak等［21］研究發(fā)現(xiàn)，老年人是免疫類疾病、惡性腫瘤、糖尿病、丙型肝炎等疾病的高發(fā)人群，因此TP-ELISA 和TPPA 假陽性率要高于青年病人。 陳利瓊等［22］也得出同樣的結(jié)論，145 例梅毒假陽性病人中，60 歲以上人群假陽性率最高，TP-ELISA 的假陽性率達1.38%。 專家指出，梅毒血清學試驗陽性，只能說明所測標本中有抗類脂抗體或抗TP 抗體存在，不能作為感染梅毒螺旋體的絕對依據(jù)，陰性結(jié)果也不能排除，因此需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、詳細病史，具體問題具體分析。

3.3 神經(jīng)梅毒腦脊液檢查 神經(jīng)梅毒的診斷尚有爭議，研究表明神經(jīng)梅毒病人腦脊液中常有白細胞增多和蛋白濃度升高。 美國疾病控制和預防中心對神經(jīng)梅毒的定義為：（1）梅毒任何階段；（2）腦脊液VDRL 試驗陽性。 VDRL 試驗陽性是診斷神經(jīng)梅毒的金標準，雖然其具有高度的特異性，但被認為靈敏度有限假陰性率偏高。 其他腦脊液檢查如RPR、TPPA 對診斷神經(jīng)梅毒均有不同的特異度和敏感度，可以結(jié)合臨床進行判定。 有研究表明，腦脊液RPR 具有方便、性價比高的優(yōu)勢，甚至可以替代VDRL，但是否可以完全取代，還有待進一步的研究［23］。 一些分子學分析包括PCR 被證明可以有助于神經(jīng)梅毒的診斷，尤其是合并艾滋病的病人［24］。 Marks 等［25］發(fā)現(xiàn)，PCR 對明確的神經(jīng)梅毒的敏感性為40%～70%，特異性為60%～100%；最常用的PCR 檢測靶點是TP47，總靈敏度為68%，特異度為91.9%。 與腦脊液血清學檢測相比，PCR 的敏感性較低，但在缺乏明確的金標準的情況下可以進行進一步診斷。

3.4 MRI 梅毒對腦實質(zhì)、腦膜及血管具有廣泛損害。 神經(jīng)梅毒的MRI 表現(xiàn)多樣，無特異性，主要表現(xiàn)為繼發(fā)性間質(zhì)性水腫和感染相關的小血管缺血性疾病。 Bash 等［26］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)梅毒病人MRI 常有腦萎縮的表現(xiàn)，主要累及雙側(cè)額葉、頂葉及顳葉。 當出現(xiàn)腦膜炎時，可有腦膜局灶性或彌漫性增厚且明顯強化，但因腦膜增厚，血管周圍淋巴細胞浸潤，滲出物較多，一般較少見。 腦血管病變原因主要是累及大、中動脈導致內(nèi)膜增生，中膜變薄，外膜炎癥和纖維化，累及小血管致內(nèi)膜和外膜增厚，最終阻塞血管導致缺血和梗塞。 梅毒腦梗死表現(xiàn)為T2WI 呈對稱或不對稱大片狀或斑片狀腦實質(zhì)高信號。 李潔等［27］研究指出，磁共振動脈自旋標記（arterial spin labelling，ASL）技術可以通過觀察神經(jīng)梅毒病人腦組織及治療前后腦血流灌注存在的變化，從而幫助神經(jīng)梅毒的早期診斷，輔助判斷療效，具有可重復、準確、無輻射等優(yōu)點。

3.5 腦電圖（electroencephalograph，EEG） EEG 檢查簡單易行，無創(chuàng)，性價比高，用于檢查腦生物電活動，輔助了解腦功能的狀態(tài)。 唐風云等［28］表示神經(jīng)梅毒病人的EEG 可出現(xiàn)異常，雖然EEG 檢查并無特異性，但是也能夠在疾病的早期顯示腦部損害，為診斷早期神經(jīng)梅毒提供重要依據(jù)。 此外，EEG 檢查還可以了解病情，判斷預后，適合在臨床推廣。

4 治療

對老年梅毒的治療，注射芐星青霉素仍是首選方案，經(jīng)濟方便，治療效果較好。 對青霉素過敏的病人，可以選用強力霉素或頭孢曲松治療，雖然頭孢曲松過敏似乎更加常見。 唐云志等［29］認為芐星青霉素聯(lián)合頭孢曲松治療老年隱性梅毒的效果明顯高于單純注射芐星青霉素，能夠促進RPR 轉(zhuǎn)陰。 Riedner 等［30］及Hook 等［31］的兩項早期非洲研究表明，阿奇霉素對治療梅毒也有不錯的效果。 可惜的是，美國、歐洲和澳大利亞均發(fā)現(xiàn)對阿奇霉素耐藥的梅毒菌株。 Zhou 等［32］對上海地區(qū)132 例梅毒病人進行梅毒螺旋體基因型分析后發(fā)現(xiàn)，目前流行的梅毒螺旋體中，有一種基因型突變（A2058G）的梅毒螺旋體，可以對大環(huán)內(nèi)酯類和氮雜內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥性，因此可能出現(xiàn)阿奇霉素治療無效。 我國還有一些研究表示，羅紅霉素、米諾環(huán)素、頭孢三嗪對治療老年梅毒病人均有不錯的療效［33-36］。

老年梅毒病人的RPR 滴度下降，總體呈較慢且不易轉(zhuǎn)陰的趨勢。 雖然早期老年梅毒正規(guī)治療后，RPR轉(zhuǎn)陰率較高，但是老年潛伏梅毒即使經(jīng)過正規(guī)治療，RPR 轉(zhuǎn)陰率仍低，且容易發(fā)生梅毒血清學固定［11］。梅毒血清固定形成的機制尚未完全清楚。 目前認為梅毒血清固定的形成可能與免疫感染機制（感染免疫、免疫抑制、自身免疫等）相關。 多國學者研究發(fā)現(xiàn)，梅毒螺旋體膜多肽抗原、脂蛋白及基因發(fā)生改變，導致螺旋體不能被機體免疫清除，可能會引起血清固定［37-38］。 還有一些研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常人或者治療后轉(zhuǎn)陰的病人，血清固定病人會出現(xiàn)機體免疫異常，包括免疫失衡和細胞免疫抑制。 造成免疫異常的原因有：CD4＋T 細胞／CD8＋T 細胞比例失衡，Th1 型和Th2型細胞因子分泌紊亂，CD4＋CD25＋Treg 的比值上調(diào)，Treg 及Th17 細胞的平衡偏移，自然殺傷（NK）細胞數(shù)量下降等。 老年病人血清固定發(fā)生率高，治療效果不理想，主要考慮可能和老年潛伏梅毒病人病程較長，錯過最佳治療時間，免疫系統(tǒng)反應差，及老年人的藥代動力學特點相關［11］。

關于老年梅毒病人是否需要治療，國內(nèi)研究者有不同的意見。 王紅楓等［39］認為排除既往感染梅毒且已正規(guī)診治的情況，如果沒有足夠的證據(jù)排除現(xiàn)癥梅毒，仍應按照梅毒來進行診治以避免梅毒螺旋體進一步傳播或?qū)ι眢w各器官的進一步侵害。 但是，陳虎根［40］認為，如果病人年齡較大（＞80 歲），否認不潔性生活史，梅毒螺旋體非特異性抗體滴度不高的情況下，可密切隨訪，需謹慎下診斷及進行治療，以免給病人及家屬帶來精神負擔。

5 總結(jié)

綜上所述，對老年人群進行性知識普及是十分有必要的，對高危老年人群可以進行梅毒篩查。 此外，作為臨床醫(yī)生需要詳細詢問老年病人病史，必要時可以行血液檢查，腰椎穿刺及各項檢查，排除神經(jīng)梅毒、心血管梅毒及其他內(nèi)臟梅毒，以免誤診。 老年病人梅毒血清檢查假陽性率高，診斷上需要仔細斟酌，切勿輕易診斷，給病人及家屬造成心理上的恐慌。