黃書建，劉陽陽，楊海波

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

冠心病是危害人類健康的主要疾病，而急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病中情況較為緊急與嚴重的疾病。近年來隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)技術(shù)的開展與成熟，ACS的預(yù)后較之前明顯改善[1]。PCI后雙聯(lián)抗血小板治療已成為臨床常規(guī)操作，較為常用的是替格瑞洛加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林[2]。較多研究已表明，與氯吡格雷比較，替格瑞洛更有利于降低主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生率[3-4]。但是臨床上有很多患者對替格瑞洛不耐受，易發(fā)生較嚴重的出血事件，同時考慮到經(jīng)濟因素，PCI后的降階治療受到關(guān)注，即對較嚴重的血管病變患者進行PCI后給予其替格瑞洛加阿司匹林治療，之后轉(zhuǎn)變?yōu)槁冗粮窭准影⑺酒チ諿5-6]。然而關(guān)于降階治療的預(yù)后、出血事件、MACE的研究較少。本研究對3項包含1 160例患者的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進行meta分析，探討PCI后降階治療ACS患者的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略使用計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CNKI數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻，檢索詞匯采用主題詞和題目或摘要相結(jié)合的方式。中文檢索式為(關(guān)鍵詞：氯吡格雷)AND(關(guān)鍵詞：替格瑞洛)。英文檢索式為“ticagrelor”[MeSH Terms] AND“clopidogrel”[MeSH Terms] AND“Randomized Controlled Trial”[ptyp]或者“clopidogrel”[Title/Abstract] AND“ticagrelor”[Title/Abstract] AND“Randomized Controlled Trial”[ptyp]。

1.2 納入與排除標準(1)納入標準：①文獻發(fā)表時間為2000年1月至2020年1月；②臨床RCT；③接受PCI治療的ACS患者被分為轉(zhuǎn)化組(接受由替格瑞洛加阿司匹林變成氯吡格雷加阿司匹林的治療，即降階治療)和非轉(zhuǎn)化組(一直接受替格瑞洛加阿司匹林的治療，即非降階治療)；④結(jié)局指標包括出血事件、MACE(心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中)。(2)排除標準：①非中、英文文獻；②非RCT；③無法獲得全文的文獻；④失訪率大于20%的文獻；⑤研究中常規(guī)使用除阿司匹林和替格瑞洛、氯吡格雷以外的抗血小板藥物。

1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評估2個研究者獨立對檢索到的文獻的標題、摘要及全文等進行評估，決定是否最終納入到本研究中，如在此過程中存在分歧，則由第3位研究者進行評估決定。從篩選的文章中提取以下內(nèi)容：文章標題、第一作者、發(fā)表地區(qū)及時間，兩組研究對象的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)及用藥等基線情況，總出血事件，出血學術(shù)研究會出血標準2～5型出血事件、MACE發(fā)生率，缺乏的資料則通過郵箱聯(lián)系作者進行補充。2016年6月由美國、歐洲的學術(shù)研究組織及美國食品藥品監(jiān)督管理局和醫(yī)療設(shè)備廠商聯(lián)合組成的出血學術(shù)研究會綜合以往的研究數(shù)據(jù)，提出了心血管臨床研究中出血的標準定義[7]。采用Cohrance手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具評價所納入的研究偏倚風險，主要考察以下方面：隨機隊列的產(chǎn)生、研究中盲法的使用、研究結(jié)果的完整性、樣本量計算和隨訪過程中失訪率大小。

1.4 統(tǒng)計學方法采用Revman 5.3軟件進行meta分析。計數(shù)資料以比值比(ratio ratio，OR)為效應(yīng)指標，計量資料以均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標，各效應(yīng)值均給出其點估計值和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。在納入分析的研究中，若P>0.1且I2<50%，表示無異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模式，反之P<0.1，I2>50%，表示存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型。如果臨床或方法上存在異質(zhì)性，使用亞組分析或敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初檢得到2 379篇文獻，其中中文1 078篇，英文1 301篇，經(jīng)閱讀題目及摘要后剔除動物實驗、不相干研究、非降階治療的單純替格瑞洛與氯吡格雷療效對比的研究及重復(fù)文獻共2 376篇，最終將3篇RCT[5,8-9]文獻納入研究，按字母和發(fā)表年份將文獻名稱分別命名為TOPIC2017[5]、ST2018[8]、EST2018[9]。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價共納入包括1 160例患者的3項RCT研究，其中轉(zhuǎn)化組612例和非轉(zhuǎn)化組548例。TOPIC2017[5]、ST2018[8]、EST2018[9]中的隨訪時間分別為12個月、12個月、出院后30 d。TOPIC2017[5]中轉(zhuǎn)化組患者雙聯(lián)抗血小板用藥治療后1個月開始接受降階治療。ST2018[8]中轉(zhuǎn)化組患者平均雙聯(lián)抗血小板用藥治療后44.5 d開始接受降階治療。EST2018[9]中轉(zhuǎn)化組患者出院前開始接受降階治療。基本特征見表1，偏倚分析評價見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1出血事件發(fā)生率 共納入2個研究。固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示轉(zhuǎn)化組總出血事件發(fā)生率較非轉(zhuǎn)化組低(OR=0.359，95% CI：0.246～0.524，P<0.01)。見圖1。

2.3.2出血學術(shù)研究會出血標準2～5型出血事件的發(fā)生率 共納入2個研究。固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)化組出血學術(shù)研究會出血標準2～5型出血事件的發(fā)生率較非轉(zhuǎn)化組低(OR=0.268，95% CI：0.148～0.485，P<0.01)。見圖2。

圖1 總出血事件發(fā)生率的meta分析

圖2 出血學術(shù)研究會出血標準2～5型出血事件發(fā)生率的meta分析

2.3.3MACE發(fā)生率 共納入3個研究。固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)化組MACE發(fā)生率與非轉(zhuǎn)化組比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.808，95% CI：0.339～1.924，P>0.01)。見圖3。

圖3 MACE發(fā)生率的meta分析

3 討論

隨著PCI術(shù)的普及，雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為PCI術(shù)后的臨床常規(guī)治療措施[2]。然而服用替格瑞洛后的出血事件在臨床上常常發(fā)生，對比較嚴重的左主干等冠脈病變患者進行PCI后常常需要使用替格瑞洛加阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療一段時間。替格瑞洛作為一種新型的口服抗血小板藥物，能夠可逆性阻斷血小板P2Y12受體，與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更迅速[10-11]。研究表明，替格瑞洛在PCI術(shù)后的抗血小板作用明顯優(yōu)于氯吡格雷[12]，并且不增加嚴重出血事件[13]。作為新型口服P2Y12受體抑制劑，替格瑞洛有著更強、更快的抗血小板作用[14]。但是部分患者對替格瑞洛很敏感，易出現(xiàn)一些不能耐受的副作用，加上受經(jīng)濟能力的限制，臨床上常常出現(xiàn)由替格瑞洛轉(zhuǎn)變成氯吡格雷的降階治療方案。

在過去的20 a中，在ACS和接受PCI治療的患者中，氯吡格雷和替格瑞洛是主要的抗血小板藥物。然而越來越多的證據(jù)表明，由于缺乏CYP4502C19基因功能或者基因功能不良，部分患者會產(chǎn)生氯吡格雷抵抗，而替格瑞洛對ACS的治療效果優(yōu)于氯吡格雷，主要體現(xiàn)為反復(fù)性缺血事件發(fā)生率的降低[13]。研究顯示，最主要的缺血事件發(fā)生在ACS的早期階段[5]。在ACS患者接受PCI治療后的第1個月內(nèi)，替格瑞洛的使用可顯著降低缺血終點事件(血管原因性死亡、心肌梗死、卒中)的發(fā)生率[13]。相較于氯吡格雷，替格瑞洛和出血并發(fā)癥發(fā)生率升高有關(guān)。有研究顯示，替格瑞洛導(dǎo)致了非冠狀動脈旁路移植術(shù)相關(guān)主要出血事件發(fā)生率的升高[13]。在本研究中，ACS患者PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板降階治療的主要臨床益處是出血事件發(fā)生率的降低，這與既往研究結(jié)果[5]一致。相比于阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛，采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療后所有出血事件，包括出血學術(shù)研究會出血標準2～5型出血事件的發(fā)生率均明顯降低。出血是PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療的主要非心源性并發(fā)癥，影響著患者的預(yù)后[15]。因此，在關(guān)注缺血事件的同時，需同等重視出血事件。由于GP2b3a拮抗劑使用的減少，圍手術(shù)期出血事件的發(fā)生率已經(jīng)大大降低[16]。PCI術(shù)后1個月將新型P2Y12受體阻滯劑如替格瑞洛轉(zhuǎn)變?yōu)槁冗粮窭?，是一個有益的策略，它能在降低出血事件發(fā)生率的同時不升高缺血事件的發(fā)生率[5]。由于資料有限，本研究暫時不能探討出開始降階治療的最佳時機，但Cuisset等[5]指出的PCI術(shù)后1個月開始降階治療有一定的參考價值，需要進一步的試驗和研究去探討最佳時機。

從替格瑞洛到氯吡格雷的降階治療和血小板反應(yīng)性的顯著增加有關(guān)，這可能和PCI術(shù)后早期缺血時期有關(guān)[17]。PCI術(shù)后從替格瑞洛轉(zhuǎn)變成氯吡格雷會導(dǎo)致血小板活性的反彈[18]。短期藥效學改變和短期心血管事件風險增加有關(guān)[9]。然而，在血小板活性調(diào)整之后，從替格瑞洛轉(zhuǎn)變成氯吡格雷與心血管結(jié)局無明顯關(guān)系，這表明從替格瑞洛轉(zhuǎn)變成氯吡格雷之后的血小板活性增加，可能介導(dǎo)了降階治療過程中的短期心血管事件[9]。Cuisset等[5]研究中，在患者PCI術(shù)后1個月開始降階治療，避開了敏感的早期缺血時間，在降低出血事件發(fā)生率的同時并沒有升高缺血事件的發(fā)生率。這提示不能過早開始降階治療，否則可能會因缺血事件發(fā)生率的升高而導(dǎo)致降階治療的失敗。在患者出院后，保證患者按醫(yī)囑服藥將是一個巨大的挑戰(zhàn)。高達30%的患者在出院1個月內(nèi)至少有1種藥物沒有連續(xù)按醫(yī)囑服用[19]。然而，多數(shù)研究并沒有特別關(guān)注這一點，這將使研究的真實性和可信性受到影響。本研究納入了3項RCT，結(jié)果顯示接受PCI治療后的ACS患者口服抗血小板藥物由替格瑞洛轉(zhuǎn)變成氯吡格雷，不僅能減少出血事件的發(fā)生，也不增加MACE，這為降階治療提供了數(shù)據(jù)支持。本文存在以下不足：納入文獻數(shù)量較少，納入患者例數(shù)較少；各研究人群基線不同，可能存在差異；隨訪時間太短，且各研究中由替格瑞洛轉(zhuǎn)變成氯吡格雷的時間不一致。故本研究結(jié)論需大規(guī)模、多中心的研究去論證。