黃 強(qiáng) 彭玉麟 欒 超

（安迪蘇生命科學(xué)制品（上海）有限公司，上海201204）

1 全球畜牧行業(yè)抗生素的使用量

在過(guò)去10 年中，全球肉類產(chǎn)量增長(zhǎng)了近20%?？焖俚某鞘谢l(fā)展加之不斷增加的收入，極大地推動(dòng)了肉類的消費(fèi)量。具體而言，禽肉生產(chǎn)是過(guò)去幾十年增長(zhǎng)最快的子行業(yè)，與紅肉相比，在牲畜總產(chǎn)量中的份額有所提高。生產(chǎn)成本低以及逐漸走低的產(chǎn)品價(jià)格促使家禽成為發(fā)展中國(guó)家生產(chǎn)者和消費(fèi)者蛋白質(zhì)攝入之選，并且飼料技術(shù)和畜禽生產(chǎn)系統(tǒng)的改進(jìn)也促使養(yǎng)殖模式從粗放型走向集約型。然而，高集約化的畜禽生產(chǎn)模式會(huì)增加畜禽疾病的發(fā)病率。因此，為預(yù)防疾病，畜牧行業(yè)通常會(huì)添加一些抗生素，而這類抗生素平時(shí)也用于人類。這些低劑量的抗生素被廣泛用于疾病預(yù)防并作為生長(zhǎng)促進(jìn)劑來(lái)最大限度提高畜禽產(chǎn)量，以提高肉、蛋和奶的生產(chǎn)量。在豬和家禽生產(chǎn)中，這些抗生素包括青霉素類、第三代頭孢菌素類、喹諾酮類、氨基糖苷類、多黏菌素類和大環(huán)內(nèi)酯類，各個(gè)國(guó)家對(duì)抗生素的使用也不盡相同。

不過(guò)，畜牧行業(yè)中關(guān)于抗生素的確切使用量并不明確，因?yàn)槭澜绺鞯夭⑽磳?duì)此制定嚴(yán)格的法規(guī)，2013年估計(jì)為13.1萬(wàn)噸[1]。由于全球?qū)π笄莓a(chǎn)品的需求量呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)，倘若沒有重大的政策限制措施，到2030 年，抗生素的使用量預(yù)計(jì)將增加53%（從13.1 萬(wàn)噸攀升至20萬(wàn)噸）。這一增長(zhǎng)量的2/3將歸因于中等收入國(guó)家生產(chǎn)方式的轉(zhuǎn)變（從粗放型農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)向集約型農(nóng)業(yè)[2]。

將抗生素用作生長(zhǎng)促進(jìn)劑雖然能以更低的成本提高食品的產(chǎn)量，但抗生素耐藥性也會(huì)產(chǎn)生金錢和人力成本[2]。這一觀察結(jié)果促使各國(guó)推行更嚴(yán)格的法規(guī)收緊抗生素的使用量或采取減少抗生素使用的計(jì)劃。

2 監(jiān)管的趨勢(shì)與發(fā)展

時(shí)至今日，對(duì)于抗生素監(jiān)管尚未實(shí)現(xiàn)全球的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各國(guó)的政策千差萬(wàn)別[3]。首先，獸醫(yī)處方并沒有規(guī)定一定要在飼料中添加抗生素，譬如美國(guó)；而有些國(guó)家則根據(jù)畜禽的耐藥性情況選擇特定的抗生素，比如新西蘭。其次，在抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑限制方面，可以發(fā)現(xiàn)同樣的補(bǔ)充舉措，加拿大和美國(guó)等許多國(guó)家允許使用抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑。而自2006 年以來(lái)，歐洲已實(shí)現(xiàn)全面的抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的禁止，而諸如澳大利亞、墨西哥或新西蘭等一些國(guó)家則禁用某些關(guān)鍵類別的抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑[4]。

雖然有些抗生素策略方案以失敗告終，而且目標(biāo)和實(shí)施方式卻不同。荷蘭的抗生素的使用量在2013年減少了50%，其成功離不開四大因素：目標(biāo)明確、公共和私營(yíng)組織之間攜手合作、獨(dú)立控制和推行國(guó)家抗生素耐藥性監(jiān)測(cè)計(jì)劃。此舉能降低抗生素的耐藥性[5]。在美國(guó)，食品及藥物管理局于2014 年啟動(dòng)抗生素耐藥性戰(zhàn)略。這一戰(zhàn)略取決于整個(gè)畜禽產(chǎn)業(yè)鏈上公司自愿承諾合作，以減少使用抗生素[6]，例如支持減少使用四環(huán)素等重要的醫(yī)學(xué)藥物。盡管如此，抗生素在牛肉和豬肉產(chǎn)業(yè)中仍然被廣泛使用，并且尚未確立明確的目標(biāo)[7]。中國(guó)在2017 年啟動(dòng)了一項(xiàng)國(guó)家級(jí)規(guī)劃，旨在減少飼料中的抗生素使用量。制定了如下目標(biāo)：逐步禁用飼料中用于人類健康的抗生素，同時(shí)也禁用表現(xiàn)出較高抗生素耐藥性的抗生素類別。這些措施的實(shí)施將受到監(jiān)管和檢查，并將籌集資金用于研發(fā)[8]。

只有這些計(jì)劃和法規(guī)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。全球監(jiān)管的差異性減緩了在國(guó)家層面上實(shí)施強(qiáng)大的改革步伐，這對(duì)農(nóng)民而言是不利的，因?yàn)樗麄兩a(chǎn)的產(chǎn)品比全球其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手更貴。這些科學(xué)家呼吁在政策、法規(guī)、研究議題和資金方面開展國(guó)際項(xiàng)目。呼吁建立一個(gè)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，以打破有關(guān)抗生素使用和抗生素耐藥性監(jiān)管之間數(shù)據(jù)共享的壁壘[3，9]。

3 減抗無(wú)抗對(duì)畜禽生產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)需求、腸道健康和生產(chǎn)性能的重要影響

長(zhǎng)久以來(lái)，抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑作為一種保護(hù)腸道健康的手段被廣泛應(yīng)用于集約化生產(chǎn)中，以解決諸多的技術(shù)和農(nóng)業(yè)問(wèn)題?？股氐闹委熜杂猛救允菑?qiáng)制性的，對(duì)其使用規(guī)則的監(jiān)管也會(huì)越來(lái)越嚴(yán)格?？股厣L(zhǎng)促進(jìn)劑“撤離”的影響主要表現(xiàn)在農(nóng)場(chǎng)生產(chǎn)、飼料生產(chǎn)效率低下等方面，從這一時(shí)期開始，這個(gè)行業(yè)的所有參與者都必須以不同的方式思考全球策略。歐盟在2006 年實(shí)施禁令的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，采用包括政府法規(guī)、農(nóng)場(chǎng)管理、畜禽健康狀況和生產(chǎn)流程在內(nèi)的整合化措施，能將禁令對(duì)性能表現(xiàn)減弱的影響降到最低。雖然整個(gè)行業(yè)都很擔(dān)心，但最終抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑在促生長(zhǎng)或飼料轉(zhuǎn)化率方面的效果非常有限。

首先是生物安全，兩個(gè)畜禽舍之間的清潔消毒、飲水衛(wèi)生、疫苗接種計(jì)劃以及農(nóng)場(chǎng)參觀的衛(wèi)生規(guī)定，特定的路線清除死亡的畜禽，在很大程度上都可減輕對(duì)畜禽造成的壓力。倘若不采取生物安全措施，試圖取代抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的所有解決方案都不會(huì)成功；其次，在提高生物安全措施的同時(shí)也優(yōu)化了農(nóng)場(chǎng)管理舉措?？刂妻r(nóng)場(chǎng)同一時(shí)間段內(nèi)（幾天內(nèi)）畜禽增加和減少的數(shù)量有助于緩解空氣中存在病毒和細(xì)菌的壓力。由于空氣是畜禽生長(zhǎng)的首要限制性條件，也是疾病的主要傳播媒介之一，因此必須在通風(fēng)系統(tǒng)方面投入大量精力。而且，由于舒適性也是畜禽良好生長(zhǎng)所必需的，因此，墊料和糞便清掃工作也必須改進(jìn)；在飼料管理方面，當(dāng)取消抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑時(shí)，飼料衛(wèi)生也成為一大關(guān)注點(diǎn)。酸化劑作為防霉抗菌劑，在許多飼料廠內(nèi)配置了飼料（調(diào)質(zhì)器、擠出機(jī)/膨化機(jī)）的熱處理工序，以控制細(xì)菌載量；飼料轉(zhuǎn)化率的提高主要得益于飼料技術(shù)，碳水化合物酶（主要是木聚糖酶和β-葡聚糖酶）的使用改善了畜禽對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，減少細(xì)菌基質(zhì)，改善腸道的完整性和腸道的發(fā)酵過(guò)程。Yacoubi 等[17]通過(guò)在家禽飼料中添加一種非淀粉多糖酶證明了這些效果。家禽飼料制粒前增大飼料的粒徑，可以監(jiān)測(cè)制粒前粉碎粒徑，在很大程度上有助于增加飼料在肌胃中的停留時(shí)間，使酶能更好地作用于飼料的消化，從而提高在十二指腸中的營(yíng)養(yǎng)吸收。當(dāng)時(shí)，很多飼料添加劑投放市場(chǎng)，但是效果卻參差不齊。

在21 世紀(jì)以前，比較使用及未使用抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的家禽性能表現(xiàn)的研究表明，當(dāng)添加抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑時(shí)，家禽的性能表現(xiàn)有了極大的提高。對(duì)生豬進(jìn)行的1 000 多次試驗(yàn)的綜合分析表明，抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑將飼料轉(zhuǎn)化率平均改善6.9%，日增重提高了16.4%[11]。幼畜抗生素的促生長(zhǎng)效應(yīng)高于成畜，在不良環(huán)境條件下，如應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)不足、生物安全措施差，也能提高抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的反應(yīng)程度[12]。但隨著時(shí)間的推移，其成效在慢慢發(fā)生變化。2000年以后的研究顯示，產(chǎn)肉增長(zhǎng)率下降。Engster 等[13]表明，在飼料中添加抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑只能使飼料轉(zhuǎn)化率和日增重改善0.8%和1%。在丹麥，抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑禁令對(duì)肉雞生長(zhǎng)并沒有顯著影響[14]。抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑成效幅度的下滑存在眾多原因，最根本的是生產(chǎn)條件的優(yōu)化。事實(shí)上，畜禽的衛(wèi)生條件、遺傳潛力、營(yíng)養(yǎng)和健康狀況都確保了最佳的生產(chǎn)條件[4]。飼料添加劑可以是保持高效的良好手段，通過(guò)維持消化系統(tǒng)的健康來(lái)發(fā)揮作用。

4 抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑“撤離”的潛在經(jīng)濟(jì)影響

在人類對(duì)抗生素的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深刻的同時(shí)，抗生素促生長(zhǎng)劑也猶如一把雙刃劍。不可否認(rèn)，其為人類和畜牧生產(chǎn)做出巨大的貢獻(xiàn)，但畜禽、農(nóng)場(chǎng)和市場(chǎng)層面上限制使用抗生素促生長(zhǎng)劑其潛在經(jīng)濟(jì)價(jià)值影響也十分深刻[4]。對(duì)禁抗后的潛在成本和收益進(jìn)行思考，可劃分畜禽本身、農(nóng)場(chǎng)自身和市場(chǎng)方面潛在的正面和負(fù)面影響（見表1）。以豬肉生產(chǎn)為例(見表2)，禁抗后每頭生豬增加的成本估計(jì)為1.34美元[4]，這對(duì)畜牧生產(chǎn)和終端消費(fèi)者的影響都十分深遠(yuǎn)，而這些影響都需要市場(chǎng)和各個(gè)層面加以引導(dǎo)和教育。

表1 在畜禽、農(nóng)場(chǎng)和市場(chǎng)方面限用抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的潛在經(jīng)濟(jì)影響[11]

表2 禁用抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑對(duì)豬生產(chǎn)成本的影響[4]

5 抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的作用原理

雖然有人提出了一些論證來(lái)闡明抗生素促生長(zhǎng)潛在的原理，但迄今為止尚無(wú)明確的解釋。初步的理論認(rèn)為它們的功效與其抗菌作用有關(guān)，而抗菌作用被認(rèn)為是通過(guò)減少腸道菌群的總數(shù)或多樣性來(lái)介導(dǎo)的[15-16]，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)素競(jìng)爭(zhēng)減少，影響生長(zhǎng)微生物代謝物減少（氨基酸和膽汁分解代謝）[17-19]。

Niewold[20]反駁了這一理論，他認(rèn)為抗生素的有益作用是由于其與宿主免疫細(xì)胞的相互作用，而不是對(duì)微生物群的生長(zhǎng)抑制作用。他假設(shè)抗生素會(huì)減輕炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，從而降低食欲，促進(jìn)肌肉分解代謝?？股厣L(zhǎng)促進(jìn)劑的抗炎作用減少了能量損失，直接用于長(zhǎng)肉。

雖然科學(xué)界還不清楚抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的作用方式，但目前可以明確的——隨著新分子生物學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，微生物成分（結(jié)構(gòu)和多樣性）的變化確實(shí)發(fā)生在畜禽飼料中添加抗生素的時(shí)期[21-24]。這些變化最終可能形成一種優(yōu)質(zhì)、均衡的微生物群，其不太可能引發(fā)炎癥反應(yīng)，提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能量獲取，并幫助畜禽發(fā)揮其遺傳潛能[25-26]。不過(guò)，要明確地將特定的細(xì)菌種群與促生長(zhǎng)聯(lián)系起來(lái)，并確定將微生物群轉(zhuǎn)變?yōu)樗栉⑸锶旱姆椒ɑ蚬ぞ撸允且淮筇魬?zhàn)[27]。曾經(jīng)開展過(guò)的一些研究試驗(yàn)，將細(xì)菌產(chǎn)品或酶與提高性能表現(xiàn)聯(lián)系起來(lái)，且結(jié)果表明，腸道中膽鹽水解酶（BSH）的酶活性降低。有人提出，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的膽鹽水解酶能催化膽汁酸的早期解離并改變宿主的類脂物代謝作用，抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑通過(guò)減少產(chǎn)生膽鹽水解酶的細(xì)菌數(shù)量發(fā)揮作用[17，19，27-28]。

研究表明，接觸低劑量抗生素不僅改變腸道菌群的組成，而且通過(guò)選擇能夠從復(fù)雜碳水化合物中分離高熱量的微生物種類[增加參與碳水化合物向短鏈脂肪酸（SCFA）新陳代謝的基因表達(dá)]，也能改變其代謝能力[29]。低劑量抗生素選擇的微生物群可將促生長(zhǎng)表型轉(zhuǎn)移到無(wú)菌宿主，表明是因?yàn)槲⑸锶喊l(fā)生了改變，而非抗生素起了作用[29]。對(duì)小鼠的研究還表明，幼鼠接觸低劑量抗生素會(huì)加速正常增齡性微生物群的發(fā)育，改變回腸免疫相關(guān)基因的表達(dá)，從而誘發(fā)長(zhǎng)期宿主代謝效應(yīng)[30]。雖然在小鼠身上觀察到的效果不能直接類推到家畜身上，但或許能洞悉其中可能的作用機(jī)制。

6 飼料添加劑

6.1 枯草芽孢桿菌

相關(guān)研究表明(見表3)，枯草芽孢桿菌的選擇需要基于沒有抗生素耐藥性、無(wú)溶血性和細(xì)胞毒性、耐制粒和消化條件、以及體外抗炎和抵抗產(chǎn)氣莢膜梭菌活性等條件，且結(jié)果表明(見表4)，在不同飼養(yǎng)條件下均能提高肉雞的性能表現(xiàn)[31]。

表3 不同國(guó)家地區(qū)抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑和枯草芽孢桿菌29784肉雞生產(chǎn)性能對(duì)比試驗(yàn)研究匯總

表4 枯草芽孢桿菌29784和抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑對(duì)肉雞生長(zhǎng)性能影響效果對(duì)比

6.2 枯草芽孢桿菌可加固三道防線

微生物群的恢復(fù)能力：枯草芽孢桿菌已被證明能促進(jìn)包括瘤胃球菌在內(nèi)的厚壁菌門的生長(zhǎng)，這些細(xì)菌能將多聚糖分解為低聚糖[31]?？莶菅挎邨U菌還可以促進(jìn)艱難梭菌屬和毛螺旋菌的生長(zhǎng)。大多數(shù)產(chǎn)丁酸菌，包括艱難梭菌和毛螺旋菌，都需要低聚糖作為底物促進(jìn)生長(zhǎng)。丁酸鹽是一種非常重要的微生物代謝物，因?yàn)樗悄c上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源[31]。此外，丁酸鹽可調(diào)節(jié)免疫、炎癥反應(yīng)并降低氧化應(yīng)激狀態(tài)。一些“有益的”細(xì)菌也依賴其他細(xì)菌生存。例如，柔嫩梭菌屬和普拉梭桿菌屬是產(chǎn)生丁酸鹽的有益菌。這些細(xì)菌需要煙酸才能生長(zhǎng)。除了枯草芽孢桿菌與有益菌之間的“合作”外，枯草芽孢桿菌對(duì)微生物生態(tài)學(xué)的影響還包括產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，創(chuàng)造不利于細(xì)菌之間進(jìn)行交流的環(huán)境。事實(shí)上，枯草芽孢桿菌已被證明能夠產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，如amicoumacins（類抗生素，由微生物產(chǎn)生的異香豆素類化合物）和芬芥素，它們會(huì)影響數(shù)量閾值感應(yīng)途徑，特別是限制有害細(xì)菌的腸道定殖。因此，枯草芽孢桿菌代謝物是直接或通過(guò)“清空”生態(tài)位來(lái)塑造微生物生態(tài)系統(tǒng)的。

發(fā)揮屏障功能，保持腸道完整：據(jù)組織學(xué)數(shù)據(jù)顯示，枯草芽孢桿菌可以改善腸黏膜形態(tài)[31]。事實(shí)上，在枯草芽孢桿菌處理組中觀察到腸道微絨毛顯著更長(zhǎng)，有助于飼料在通過(guò)腸道期間獲得更多的營(yíng)養(yǎng)，這可能在某種程度上解釋了飼料轉(zhuǎn)化率的改善。Rhayat 等[31]研究了枯草芽孢桿菌如何影響腸上皮的完整性。發(fā)現(xiàn)枯草芽孢桿菌實(shí)際上增強(qiáng)了屏障功能，表現(xiàn)為上皮潛在差異的增加?？莶菅挎邨U菌對(duì)跨上皮細(xì)胞電阻（TEER）的影響與參與緊密連接的主要蛋白質(zhì)的表達(dá)水平升高有關(guān)，即ZO-1、occluding 和claudin-1，這與之前發(fā)表的關(guān)于豬腸細(xì)胞IPEC-J2 的研究結(jié)果一致[32]。增強(qiáng)腸道屏障對(duì)于實(shí)地應(yīng)激條件非常重要，例如使肉雞更能抵抗細(xì)菌感染。

反應(yīng)性免疫系統(tǒng)：使用Caco-2（人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞）細(xì)胞模型對(duì)枯草芽孢桿菌的免疫調(diào)節(jié)特性進(jìn)行體外試驗(yàn)，試驗(yàn)表明，細(xì)胞受到如白介素-1β、真菌毒素脫氧雪腐鐮刀菌烯醇和沙門氏菌鞭毛蛋白等促炎化合物的刺激。測(cè)定促炎細(xì)胞因子白介素-8的產(chǎn)生來(lái)評(píng)估每種治療的炎癥反應(yīng)水平。結(jié)果顯示，在所有炎癥條件下，當(dāng)補(bǔ)充枯草芽孢桿菌時(shí)，白介素-8的釋放顯著減少。為更好地了解枯草芽孢桿菌如何發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)特性，研究了NF-κB信號(hào)通路。眾所周知，NF-κB在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞反應(yīng)（包括免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)）中的基因表達(dá)方面發(fā)揮著核心作用。該過(guò)程首先通過(guò)特定的細(xì)胞受體識(shí)別病原體和毒素的各種促炎信號(hào)。一旦與這些受體連接，信號(hào)通路就會(huì)被激活，導(dǎo)致NF-κB 發(fā)生核轉(zhuǎn)位，并最終作用于基因表達(dá)。其中有白介素-8和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的編碼。不過(guò)，為能夠轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核上，NF-κB 抑制劑的LκB 必須先在細(xì)胞溶質(zhì)中進(jìn)行降解。在本研究中，在白介素-1的刺激條件下，枯草芽孢桿菌能抑制LκB降解。從而抑制NF-κB 轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，解釋了先前已證實(shí)的白介素-8產(chǎn)生減少的原因；不僅如此，促炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的一氧化氮合酶也有所減少。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶能產(chǎn)生大量的一氧化氮，這雖然有助于破壞病原體，但如果不加以控制，可能會(huì)有害。

6.3 試驗(yàn)研究

胡均等[33]研究了飼糧中添加枯草芽孢桿菌對(duì)產(chǎn)氣莢膜梭菌攻毒肉雞生長(zhǎng)性能、空腸形態(tài)、病變?cè)u(píng)分、空腸黏膜IgG 和SIgA 和盲腸腸道微生物的影響(見表5)。試驗(yàn)主要結(jié)論：?jiǎn)为?dú)使用枯草芽孢桿菌或恩拉霉素，以及枯草芽孢桿菌和恩拉霉素混合使用可降低產(chǎn)氣莢膜梭菌感染肉雞的腸道病變，促進(jìn)小腸絨毛的生長(zhǎng)發(fā)育，提高腸道免疫功能，促進(jìn)有益菌的增殖，抑制有害菌的增殖，從而改善肉雞的生長(zhǎng)性能。

6.4 丁酸鈉

丁酸的供給任務(wù)由丁酸鹽產(chǎn)品完成。日糧中添加丁酸鹽的優(yōu)勢(shì)在于，該分子是一種營(yíng)養(yǎng)信號(hào)分子，在腸道菌群與宿主之間的交流中發(fā)揮重要作用。因此，丁酸鹽會(huì)被消化道的各種細(xì)胞和細(xì)菌所識(shí)別，并能引發(fā)大量的細(xì)胞生物反應(yīng)。例如，除了用作細(xì)胞能量來(lái)源外，其還可以結(jié)合質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)受體，在（腸）上皮成熟、抗炎、控制微生物組成和活性水平方面觸發(fā)效應(yīng)，具有全身代謝效應(yīng)。

表5 枯草芽孢桿菌對(duì)肉雞生長(zhǎng)性能和腸道健康的影響

此作用機(jī)理有助于減少使用抗生素，無(wú)論是將其用作促生長(zhǎng)劑，還是作為治療用藥。例如，丁酸鹽誘導(dǎo)的一些功能類似于已被假設(shè)為抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的主要作用方式：丁酸鹽具有很強(qiáng)的抗炎作用（這是它為何作為一種治療人類炎癥性腸病研究藥物的原因之一），同時(shí)影響腸道微生物的活性和組成。例如，在肉雞日糧攻毒試驗(yàn)中，添加丁酸鈉與作為改進(jìn)微生物生態(tài)健康指標(biāo)的微生物組成變化有所關(guān)聯(lián)：梭狀芽孢桿菌和布氏瘤胃球菌的含量（有益發(fā)酵共生菌增加，同時(shí)潛在致病性產(chǎn)氣莢膜梭菌含量降低）。此外，在一個(gè)類似的試驗(yàn)中，研究表明，在腸道輸送丁酸鹽的各個(gè)區(qū)域，丁酸鹽補(bǔ)充的效果起著巨大的作用：當(dāng)高含量丁酸鹽在前腸或小腸上部輸送時(shí)，觀察到微生物失調(diào)和/或后腸炎癥。當(dāng)給肉雞飼喂包被丁酸鈉時(shí)，便不是這一情況，因?yàn)榘欢∷徕c可以確保丁酸鹽在整個(gè)消化道中釋放更加均勻。與抗生素不同，在仔豬中，基于此類包被丁酸鈉制品的添加劑也被證明可以改善腸道菌群的多樣性。

除了對(duì)免疫系統(tǒng)和微生物組成的調(diào)節(jié)作用外，丁酸鹽還可以引發(fā)其他對(duì)腸道發(fā)育和功能至關(guān)重要的機(jī)制，這些機(jī)制在使用抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑時(shí)被激活的程度可能較小，比如丁酸鹽支持腸細(xì)胞的增殖和腸上皮細(xì)胞和結(jié)腸上皮細(xì)胞的成熟，同時(shí)加強(qiáng)這些細(xì)胞之間的緊密連接。這些效應(yīng)被認(rèn)為對(duì)加速幼齡動(dòng)物（家禽、生豬和犢牛）的腸道發(fā)育很重要，同時(shí)它們對(duì)于在腸道攻毒期間提高傷口愈合和畜禽性能也很重要，例如在肉雞壞死性腸炎和生豬流行性腹瀉感染模型中可以觀察到上述情況。

最后，丁酸鈉可作為減少食源性病原體計(jì)劃的一部分，從而進(jìn)一步減少對(duì)抗生素的依賴。在多個(gè)學(xué)術(shù)試驗(yàn)中，包被丁酸鈉已被證明對(duì)減少家禽和生豬沙門氏菌腸道定植和家禽彎曲桿菌腸道定植具有關(guān)鍵作用。丁酸鹽的精準(zhǔn)釋放可能是關(guān)鍵，可以激活更多的信號(hào)通路，以便為這些細(xì)菌造成不利的腸道環(huán)境：下調(diào)沙門氏菌的定植基因，激活微生物產(chǎn)生并分泌抗菌宿主防御肽，同時(shí)防止促進(jìn)這些病原體在腸道內(nèi)生長(zhǎng)的炎癥狀態(tài)。因此，考慮到丁酸鹽具有誘導(dǎo)機(jī)制的潛力，發(fā)揮著抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑部分類似的功能并且又能彌補(bǔ)抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的不足之處，其在刺激腸道健康和提高性能方面，是被研究較多的營(yíng)養(yǎng)分子之一。然而，為充分發(fā)揮這一潛力，無(wú)論是在標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)條件下，還是在腸道完整性受損的攻毒情況下，丁酸鹽在整個(gè)消化道的精準(zhǔn)釋放都是必不可少的前提條件。只有當(dāng)丁酸鹽在胃腸系統(tǒng)的各個(gè)區(qū)域定點(diǎn)釋放，才能有效地發(fā)揮與抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑一樣的優(yōu)勢(shì)。

6.5 酶制劑

酶制劑在畜禽飼料中得到了廣泛應(yīng)用，不僅提高動(dòng)物生產(chǎn)性能，而且改善腸道健康，減少氮和磷的排泄量。不同酶制劑的作用機(jī)理不一樣，其功效也不同。底物含量越多，酶制劑的功效越顯著。

非淀粉多糖酶(NSP)和植酸酶能夠降解飼料中的抗?fàn)I養(yǎng)因子，提升低質(zhì)飼料原料的品質(zhì)，同時(shí)降低日糧抗原性，增加腸道吸收表面積，降低隱窩深度，減少能量消耗，減少腸道病變壞死。NSP 和植酸酶能夠降解植物細(xì)胞壁，釋放包被的養(yǎng)分，提高養(yǎng)分的消化吸收率，改善動(dòng)物生長(zhǎng)性能（增重、料重比、成活率、均勻度）。養(yǎng)分消化利用率的改善，既減輕了動(dòng)物排泄代謝的負(fù)擔(dān)，又降低了氮和磷的排泄量，改善了畜舍環(huán)境。非淀粉多糖酶降低食糜黏度，產(chǎn)生寡糖和低聚糖，可以促進(jìn)有益菌的定殖，抑制有害菌的增殖。外源的消化酶（如蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶等）可以彌補(bǔ)內(nèi)源性消化酶的不足，緩解應(yīng)激導(dǎo)致的不利影響，改善動(dòng)物生長(zhǎng)性能(見圖1)。外源酶制劑的添加，提高了養(yǎng)分消化利用率，減少進(jìn)入腸道后的養(yǎng)分含量，從而減少有害菌的大量繁殖(見圖2)。

酶制劑促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)消化和利用，在“替抗”方案中可以部分替代抗生素的促生長(zhǎng)作用。非淀粉多糖酶可以產(chǎn)生益生元，調(diào)控腸道菌群。酶制劑如葡萄糖氧化酶、溶菌酶等具有一定的抑菌殺菌作用，都可以部分替代抗生素的殺菌抑菌功能。

圖1 非淀粉多糖酶改善腸道生理機(jī)能

圖2 非淀粉多糖酶影響肉雞回腸微生物區(qū)系

6.6 植物提取物

與丁酸鹽相比，植物源性飼料添加劑的研究則更為復(fù)雜，因?yàn)檫@些產(chǎn)品通常由多種成分組成。許多植物化學(xué)物質(zhì)，作為中草藥、植物提取物或精油的補(bǔ)充，被描述為對(duì)許多指標(biāo)，如消化、抗炎和肝臟保護(hù)具有良好的效果。因此，合理開發(fā)植物飼料添加劑混合物面臨的問(wèn)題是從大量植物源性成分中選擇活性成分，且每種功能性成分會(huì)引發(fā)多種生理效應(yīng)。

從尋求抗生素替代品的角度來(lái)看，許多飼料添加劑生產(chǎn)商在很大程度上依賴于某些提取物的強(qiáng)大抑菌作用，聲稱這些成分可以替代抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑。不過(guò)最終，進(jìn)入畜禽消化道的這些植物源性活性成分濃度遠(yuǎn)低于抑制（致?。┘?xì)菌生長(zhǎng)所需的最低濃度。因此，通過(guò)關(guān)注植物成分在較低濃度下可能產(chǎn)生的影響來(lái)選擇飼料添加劑成分是一種更加可靠的方法，這可能與控制細(xì)菌活性和改善腸道健康有關(guān)。更具體地說(shuō)，對(duì)于植物提取物的開發(fā)，必須要關(guān)注其對(duì)消化、抗氧化能力和微生物活性調(diào)節(jié)的影響。在植物提取物極低濃度下，對(duì)細(xì)菌之間的交流（群體感應(yīng)）抑制作用便是微生物區(qū)系調(diào)節(jié)的例子。

植物提取物的開發(fā)過(guò)程反映在其對(duì)腸道微生物組成的選擇性影響上。在肉雞試驗(yàn)中，回腸中腸桿菌科和梭菌科的數(shù)量減少，而乳酸桿菌的數(shù)量增加。盲腸內(nèi)乳酸桿菌和丁酸鹽產(chǎn)生菌增多。仔豬腸道微生物組成也發(fā)生了變化。這些變化被認(rèn)為與微生物區(qū)系組成恢復(fù)的提高有關(guān)，反映在健康狀況和生長(zhǎng)性能的提高。雖然植物提取物的性能改善結(jié)果與抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的結(jié)果相似，但這些結(jié)果表明它們的根本作用方式不同?？股貢?huì)直接抑制某些細(xì)菌群在腸道內(nèi)生長(zhǎng)，但植物提取物會(huì)保護(hù)腸道健康，體現(xiàn)在腸道微生物組成具有更強(qiáng)的恢復(fù)能力。

7 解決方案實(shí)用方法：意見指導(dǎo)方針

添加劑組合方案的一個(gè)重要功能：根據(jù)客戶的需求，使用它們的互補(bǔ)性來(lái)更靈活地商討飼料營(yíng)養(yǎng)解決方案。從不同的優(yōu)秀方案“模型”中加以選擇，解決單一添加劑不能解決的問(wèn)題。

針對(duì)不同的營(yíng)養(yǎng)添加劑方案，例如丁酸鈉和枯草芽孢桿菌，可以從它們的作用方式和互補(bǔ)性入手。比如，丁酸鈉對(duì)腸道組織發(fā)育和代謝機(jī)制有很強(qiáng)的影響，枯草芽孢桿菌產(chǎn)生的代謝物對(duì)腸道細(xì)菌有直接影響，而它們都有很強(qiáng)的抗炎和腸道完整性數(shù)據(jù)。但是，生產(chǎn)者會(huì)極大可能的對(duì)類似添加劑（無(wú)論是丁酸鹽、益生菌、植物素等）的過(guò)往經(jīng)驗(yàn)而產(chǎn)生偏見。因此，需要產(chǎn)品質(zhì)量效果過(guò)硬之外，還要針對(duì)性地給出相關(guān)的重要補(bǔ)充信息。只有這樣，才能確保特定使用者以最佳方案使用某種產(chǎn)品解決方案。這可能意味著，對(duì)于一家使用者，最終要討論丁酸鈉帶來(lái)的意義，而對(duì)于另一家面臨類似問(wèn)題的使用者，討論方向可能是使用枯草芽孢桿菌和植物提取物的組合解決方案。

7.1 無(wú)抗方案的可行性

當(dāng)飼料中禁止使用抗生素后，首要考慮的就是無(wú)抗方案的成本投入及使用效果問(wèn)題。在中國(guó)，飼料中添加抗生素的成本，肉雞中添加成本大概20～30 元/t處理成本，豬飼料中添加成本大概50～80元/t，甚至更高。當(dāng)使用綜合的飼料無(wú)抗解決方案時(shí)，必然會(huì)面臨成本問(wèn)題。在歐盟，飼料無(wú)抗后飼料成本增加約5%～10%，其主要成本還在于飼料配方原料及營(yíng)養(yǎng)水平結(jié)構(gòu)的調(diào)整以及功能性飼料添加劑配合方案的應(yīng)用來(lái)達(dá)到無(wú)抗飼喂的效果。無(wú)抗的思路，主要的關(guān)注點(diǎn)還是集中在如何減少動(dòng)物腸道中細(xì)菌底物，補(bǔ)償養(yǎng)分損失，腸道抑菌效果顯著以及恢復(fù)腸道細(xì)胞上皮完整上等方向去研究和實(shí)踐。

但凡畜牧生產(chǎn)者使用無(wú)抗及功能性飼料添加劑的解決方案時(shí)，必須要考慮無(wú)抗的可行性。無(wú)抗的可行性的評(píng)估最終的衡量落腳點(diǎn)還須立足于投資回報(bào)上。飼料生產(chǎn)者必須有農(nóng)場(chǎng)的生產(chǎn)性能的數(shù)據(jù)收集能力或者系統(tǒng)，讓畜牧生產(chǎn)者能夠從數(shù)據(jù)上直觀的感受到無(wú)抗生產(chǎn)投入后給生產(chǎn)者帶來(lái)的價(jià)值。例如可以從生產(chǎn)性能上得到提高來(lái)達(dá)到彌補(bǔ)無(wú)抗生產(chǎn)投入的生產(chǎn)成本。但是，這需要飼料添加劑前沿研發(fā)應(yīng)用，飼料生產(chǎn)者綜合運(yùn)用實(shí)踐及畜牧生產(chǎn)者科學(xué)養(yǎng)殖管理，為無(wú)抗方案的可實(shí)用性擊破各個(gè)環(huán)節(jié)。例如飼料添加劑丁酸鈉和枯草芽孢桿菌，可以將所有飼料中逐步加入丁酸鈉的方案以及在整個(gè)生產(chǎn)周期中僅在第一階段飼料中使用丁酸鈉然后加入枯草芽孢桿菌的方案，進(jìn)行比較，研究哪個(gè)更具有成本優(yōu)勢(shì)。重要的是要認(rèn)識(shí)到，生產(chǎn)者往往是“僅僅”是將性能參數(shù)考慮在內(nèi)，并非是為了解決其他重要的生產(chǎn)價(jià)值（例如克服腸道炎癥的恢復(fù)力、降低藥物成本、遵守不使用抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的法規(guī)要求等）。

7.2 農(nóng)場(chǎng)服務(wù)

實(shí)踐證明，畜牧生產(chǎn)現(xiàn)在可以通過(guò)一種綜合方法大幅減少畜禽生產(chǎn)系統(tǒng)中抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑的使用。產(chǎn)品科學(xué)合理使用是減少飼料中抗生素使用的重要基礎(chǔ)，同時(shí)也離不開一套整體化的畜禽管理方案，包括進(jìn)行合理的飼喂，控制抗生素使用，進(jìn)行早期臨床和微生物診斷，以及執(zhí)行嚴(yán)格的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，都可以用來(lái)減少飼料中抗生素的使用，并減輕抗生素耐藥性。目前，很多企業(yè)開發(fā)的農(nóng)場(chǎng)工具，可以用于改善和監(jiān)測(cè)農(nóng)場(chǎng)的實(shí)際操作，提高畜禽健康。

早期的臨床和微生物診斷可以有效地解決問(wèn)題。可以在線通過(guò)服務(wù)工具數(shù)字模塊和實(shí)用模塊（包括對(duì)形勢(shì)做出評(píng)分的尸體剖檢）培養(yǎng)生產(chǎn)者建立腸道健康專業(yè)知識(shí)，使農(nóng)業(yè)生產(chǎn)者能夠獲得對(duì)疾病感染的早期準(zhǔn)確診斷。這樣，不僅可以分享專業(yè)知識(shí)，也可組織在農(nóng)場(chǎng)開展會(huì)議活動(dòng)，幫助分析模塊結(jié)果，規(guī)劃監(jiān)測(cè)消化性能表現(xiàn)的最佳行動(dòng)方案。

8 小結(jié)

綜上，減少抗生素的使用是需要一套適合自身生產(chǎn)實(shí)踐的組合方案。因此，“飼料減抗禁抗”不僅僅是簡(jiǎn)單靠?jī)?yōu)質(zhì)替代品或者產(chǎn)品組合來(lái)完成，而將是對(duì)生產(chǎn)者一項(xiàng)生物系統(tǒng)工程的考量。