楊嵐 佡劍非

AD是一種退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與年齡密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)主要以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為主[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),我國(guó)罹患AD的人數(shù)已超800萬(wàn)。預(yù)計(jì)到2030年,我國(guó)的AD病人將超過(guò)1000萬(wàn),病人中30%是80歲以上的老年人[2]。國(guó)外文獻(xiàn)表明，目前患有AD的美國(guó)人已達(dá)580萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2050年，患病人數(shù)將達(dá)到1380萬(wàn)[3]。

AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,現(xiàn)在為大多數(shù)研究者所認(rèn)可的觀點(diǎn)有3個(gè)：第一，β淀粉樣蛋白(amyloid-βprotein, Aβ)的異常沉積；第二，Tau蛋白過(guò)度磷酸化；第三是神經(jīng)炎癥反應(yīng)的異常激活。由于AD這種疾病的復(fù)雜性，其具體機(jī)制至今尚未完全闡明,有學(xué)者認(rèn)為可能的機(jī)制還有淀粉樣蛋白質(zhì)與微管相關(guān)蛋白質(zhì)假說(shuō)、炎癥假說(shuō)、自由基損傷假說(shuō)、膽堿能損傷假說(shuō)、基因突變學(xué)說(shuō)等[4]。

血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種水解酶,由成熟巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌，與多種炎性介質(zhì)相關(guān)，并可與LDL結(jié)合形成炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)生成及斑塊穩(wěn)定性的降低。AD不僅會(huì)給病人的生活帶來(lái)嚴(yán)重影響,也讓其家庭以及社會(huì)承擔(dān)了巨大的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。早期診治一方面可以改善病人的生活質(zhì)量，更重要的是可以大幅度提高病人的生存率。因此，通過(guò)研究Lp-PLA2與AD的相關(guān)性，達(dá)到對(duì)Lp-PLA2的早期干預(yù)有望成為治療AD的有效方案之一。

1 Lp-PLA2的生物學(xué)特征

Lp-PLA2由441個(gè)氨基酸殘基組成,是磷脂酶家族的一員,其合成分泌主要依賴于成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞[5-6]。PLA2可與Ca2+結(jié)合，因其N-末端有一個(gè)Ca2+結(jié)合區(qū)域, Ca2+可在此發(fā)揮重要作用，此區(qū)域同一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(如三磷酸鳥(niǎo)苷酶激活蛋白、蛋白激酶C、磷脂酶C等)與Ca2+結(jié)合的機(jī)制相似。此外，PLA2還可以被磷酸化,體內(nèi)被PLA2激活的最重要區(qū)域之一就是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的Ser505[7]。

PLA2屬于超家族酶系，可生成多不飽和脂肪酸[其中包括花生四烯酸(AA)]和溶血磷脂, 其作用機(jī)制主要是通過(guò)催化甘油磷脂sn-2酯鍵水解，產(chǎn)生以上2種物質(zhì)，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。同時(shí)，PLA2主要存在于動(dòng)物各種組織的細(xì)胞膜及線粒體膜上，這也意味著PLA2可能參與著體內(nèi)多種物質(zhì)的反應(yīng)，作用極為廣泛。PLA2的亞型種類繁多,眾多亞型中含量相對(duì)較高的是GIVA-PLA2，主要存在于動(dòng)物海馬中,分解出的AA也相對(duì)較多[8]。AA是一種可在一系列酶的作用下轉(zhuǎn)化成前列腺素、白三烯、血栓烷等生物活性物質(zhì)的必需脂肪酸，機(jī)體異常時(shí)這些代謝產(chǎn)物大量積聚便會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性[9]。

在血漿中大部分的PLA2與LDL相結(jié)合，結(jié)合的PLA2占其總體的80%，PLA2與LDL結(jié)合后可水解LDL中氧化修飾的磷脂，生成2種重要的促炎介質(zhì)。而剩下的20%PLA2與HDL相結(jié)合，發(fā)揮其他生物學(xué)作用。在Lp-PLA2作用下生成的2種介質(zhì)——氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂，不僅能促進(jìn)單核細(xì)胞聚集，也能刺激黏附因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生, 導(dǎo)致內(nèi)皮功能改變,引發(fā)AS,并誘導(dǎo)炎性因子活化,促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激作用[10-11]。Lp-PLA2作為一種新型的炎癥標(biāo)志物，也是反映AS的有效指標(biāo)[6, 12]。

2 Lp-PLA2在AD發(fā)生發(fā)展中的作用

Aβ是引起AD的重要因素,也是人們一直研究的熱點(diǎn),其可通過(guò)多種途徑促使神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧, 并使細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。氧化應(yīng)激的細(xì)胞極易發(fā)生凋亡，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞大量減少，病人便可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙等臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2與Aβ之間存在著一定關(guān)聯(lián),AD的早期病理表現(xiàn)為突觸及突觸素的丟失和下降。有研究報(bào)道，Aβ1-42能夠觸發(fā)突觸內(nèi)胞質(zhì)鈣依賴的PLA2(cPLA2)的異?；钚? 從而導(dǎo)致血小板活化因子(PAF)和地諾前列酮水平上升, 引起突觸變性,而PLA2阻斷劑就可抑制Aβ介導(dǎo)的這種突觸變性[13]。

Lp-PLA2作為腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，對(duì)AS形成有促進(jìn)作用[14-16]。而腦動(dòng)脈粥樣硬化與神經(jīng)元斑塊大量沉積有著緊密聯(lián)系，并參與著AD的發(fā)生發(fā)展及認(rèn)知功能損害[17-18]。同時(shí)，AS本身就可對(duì) Aβ沉積造成影響[19-20]。這些都說(shuō)明了Lp-PLA2可能通過(guò)引起AS參與AD的發(fā)病。

此外，Lp-PLA2作為一種促炎物質(zhì)，一方面可使神經(jīng)元凋亡率增加，另一方面還能參與介導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生。氧化損傷是促進(jìn)AD發(fā)生的重要機(jī)制，當(dāng)氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)，機(jī)體可產(chǎn)生大量的活性氧，這些活性氧積聚在一起，可使DNA和蛋白質(zhì)受到嚴(yán)重?fù)p傷，炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡由此發(fā)生[21-22]。這些在腦內(nèi)大量積聚的活性氧所導(dǎo)致的神經(jīng)元不可逆損傷，是病人發(fā)生行為抑制和認(rèn)知功能降低的重要原因，AD等神經(jīng)疾病的發(fā)生多與此相關(guān)[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA(tan II A)可以通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)及細(xì)胞凋亡改善鏈脲菌素(STZ)誘導(dǎo)的AD小鼠的認(rèn)知障礙[24]。炎癥假說(shuō)是目前認(rèn)為導(dǎo)致AD的重要假說(shuō)之一，以上發(fā)現(xiàn)都支持Lp-PLA2與AD密切相關(guān)，推測(cè)炎癥反應(yīng)是聯(lián)系Lp-PLA2與AD的重要橋梁。此外，Lp-PLA2除了可對(duì)神經(jīng)元造成一系列的直接損傷，還能通過(guò)引起血管損害，對(duì)神經(jīng)元缺血、壞死發(fā)揮間接促進(jìn)作用，進(jìn)而參與AD病情的發(fā)生發(fā)展[25]。

孫祝平等[26]、尹楠等[27]發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 在 AD 病人認(rèn)知功能減退中也發(fā)揮著重要作用，而且，PLA2對(duì)腦的學(xué)習(xí)記憶功能也有影響。有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)注射GIVA-PLA2抑制劑的小鼠進(jìn)行Y迷宮測(cè)試時(shí)，小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力會(huì)下降[28]。這是因?yàn)槟X的學(xué)習(xí)記憶能力與海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)有關(guān)，PLA2可通過(guò)對(duì)磷脂質(zhì)的促進(jìn)作用產(chǎn)生二十二碳六烯酸(DHA)、AA等代謝物,而AA可通過(guò)進(jìn)一步興奮神經(jīng)元,提高海馬的LTP,從而提高學(xué)習(xí)記憶能力[29]。但如果PLA2活性過(guò)度增強(qiáng),則會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元毒性,如Aβ在腦內(nèi)過(guò)度沉積以后，對(duì)GIVA-PLA2有一定的激活作用, GIVA-PLA2的激活對(duì)AA及其代謝產(chǎn)物的釋放又有一定的促進(jìn)作用,如果GIVA-PLA2被過(guò)度激活，導(dǎo)致其活性過(guò)度增強(qiáng),AA及其代謝產(chǎn)物便會(huì)大量積聚，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)因此而被破壞,產(chǎn)生神經(jīng)元毒性。此外，AA釋放過(guò)多，對(duì)腦血管也有一定的損傷，損傷的腦血管也會(huì)影響腦的學(xué)習(xí)記憶功能，從而導(dǎo)致AD[9]。

3 Lp-PLA2在AD的診斷和治療中的作用

AD發(fā)病隱匿，在癡呆癥狀出現(xiàn)前的數(shù)十年，病人體內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)一系列的病理變化。待癡呆癥狀出現(xiàn)，意味著 AD 病理已進(jìn)入晚期，然而目前針對(duì)AD的治療都僅僅是緩解AD的癥狀，尚無(wú)理想的可延緩和改善AD病情的藥物和方法。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)AD極為重要。

孫祝平等[26]發(fā)現(xiàn)AD 病人血清 Lp-PLA2的表達(dá)異常升高，與認(rèn)知功能損害密切相關(guān)。楊麗慧等[30]用海馬體積的萎縮程度聯(lián)合MMSE評(píng)分及Lp-PLA2水平對(duì)認(rèn)知功能下降的程度進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2指標(biāo)相對(duì)更為敏感。以上發(fā)現(xiàn)都支持Lp-PLA2可作為反映認(rèn)知功能損害程度的早期血清學(xué)標(biāo)志物。

同時(shí)，Lp-PLA2 水平升高也代表著病人患AD或血管性癡呆(VaD)風(fēng)險(xiǎn)提高，尤其與VaD 的關(guān)系更為密切[11],這與俞春江等[31]的研究結(jié)果一致，提示早期測(cè)定血漿中Lp-PLA2水平或許可對(duì)癡呆進(jìn)行早期診斷。許多研究還發(fā)現(xiàn),Lp-PLA2在嚴(yán)重癡呆的病人中水平更高[6, 32],降低血漿Lp-PLA2水平可能對(duì)治療和預(yù)防癡呆有益[33]。

目前治療AD的藥物研究較多的是基于Aβ沉積，而對(duì)Lp-PLA2通過(guò)多種機(jī)制參與AD進(jìn)行治療的研究較少。朱靜和等[34]發(fā)現(xiàn) IL-37對(duì)AS病人單核巨噬細(xì)胞Lp-PLA2有一定的抑制作用，在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，可以保護(hù)小鼠免受炎性反應(yīng)和自身免疫性疾病的侵害[35]。芝麻素可減少神經(jīng)毒性化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷，起到一定的保護(hù)作用，這一作用與其抑制PLA2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)；此外，芝麻素還可部分抑制表現(xiàn)為活性氧積累的成人大腦中多巴胺能神經(jīng)元的損失，攝入芝麻素可以改善人類的認(rèn)知功能[36]。李金花等[32]研究發(fā)現(xiàn)，芝麻素還能夠提高AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。這些研究結(jié)果提示，進(jìn)一步了解Lp-PLA2對(duì)AD的作用機(jī)制，有望為AD的治療提供新方向。而且雖然多項(xiàng)研究結(jié)果均表明神經(jīng)炎癥在AD 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著不可替代的作用，但目前臨床上抗炎藥物對(duì)AD的治療作用卻不太樂(lè)觀，考慮到多種因素，我們不能否定抗炎藥物防治 AD 的有效性，但通過(guò)對(duì)Lp-PLA2等物質(zhì)與AD的相關(guān)性研究，可以幫助我們更好地理解炎癥是誘發(fā)了AD，還是僅僅是AD的伴生結(jié)果[37]。

4 總結(jié)與展望

總的來(lái)說(shuō),AD的發(fā)生發(fā)展不是單一因素所導(dǎo)致的，而是多種因素共同作用的結(jié)果,其病理生理改變與多個(gè)穩(wěn)態(tài)的失衡密切相關(guān)。至今AD的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)一致的定論,而目前批準(zhǔn)應(yīng)用于AD的藥物也只是能夠緩解AD的臨床癥狀,延緩病情的進(jìn)一步發(fā)展，并沒(méi)有從根本上治療疾病，改善AD的病理變化。Lp-PLA2與AD密切相關(guān),通過(guò)多種機(jī)制參與AD的發(fā)病,如果能夠進(jìn)一步探明Lp-PLA2在AD中的作用機(jī)制及其對(duì)AD發(fā)生發(fā)展的影響，對(duì)尋找新的治療方法及臨床用藥將有十分重要的意義。