楊 揚(yáng)，林碧雯，王 睿，李承新

卡泊三醇（calcipotriol），又稱為鈣泊三醇，屬于維生素D3衍生物，是一種抗表皮角化藥物，目前已被廣泛應(yīng)用于皮膚科臨床。該藥及其復(fù)方制劑主要用于尋常性銀屑病及白癜風(fēng)等常見皮膚病的治療。該藥主要有如下藥理作用：①調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖，促進(jìn)其正常分化并可增加角質(zhì)層內(nèi)細(xì)胞交聯(lián)的酶活性；②調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞成熟、分化及相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，減少表皮內(nèi)活化T淋巴細(xì)胞的數(shù)量；③維護(hù)皮膚屏障作用[1]。

1 卡泊三醇及其復(fù)方制劑在尋常性銀屑病和白癜風(fēng)

中的臨床應(yīng)用

1.1 尋常性銀屑病

尋常性銀屑病是皮膚科臨床常見皮膚病，其治療原則包括正規(guī)、安全和個體化?！吨袊y屑病治療專家共識（2014版）》中明確指出：維生素D3衍生物是治療尋常性銀屑病的臨床一線治療藥物之一；序貫療法：分別使用糖皮質(zhì)激素與維生素D3衍生物聯(lián)合使用，或者使用兩者的復(fù)方制劑來提高療效[2]。

國內(nèi)已有文獻(xiàn)報道，采用序貫療法（卡泊三醇與鹵米松聯(lián)合外用）治療斑塊狀銀屑病較單獨(dú)外用卡泊三醇療效顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生率較后者低[3]。國外部分文獻(xiàn)主要聚焦于卡泊三醇復(fù)方制劑治療尋常性銀屑病的臨床研究。Reich等[4]選取1 795例輕至中度尋常性銀屑病的成年患者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）證實(shí)，外用卡泊三醇/二丙酸倍他米松復(fù)方制劑（得膚寶），每日1次，連續(xù)使用8周后，所有患者的皮損均有不同程度的改善，患者滿意度較高。

而針對銀屑病甲損害，由于其治療時間較長，建議卡泊三醇聯(lián)合其他藥物長期外用治療。Tzung等[5]分別觀察每日2次外用卡泊三醇軟膏和每日1次外用得膚寶治療銀屑病甲損害的療效比較，整個療程為12周。結(jié)果顯示，兩種療法對改善甲損害均有效，且兩者療效相當(dāng)。

1.2 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)是一種獲得性色素脫失性皮膚病，其外用藥物治療主要以抑制局部免疫反應(yīng)，保護(hù)黑素細(xì)胞免受損傷為主[6]。《白癜風(fēng)診療共識（2018版）》推薦維生素D3衍生物用于白癜風(fēng)治療，建議卡泊三醇軟膏及他卡西醇軟膏每日2次外用。維生素D3衍生物可與窄譜中波紫外線（NB-UVB）、308 nm準(zhǔn)分子激光等聯(lián)合治療，也可以與外用糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合治療。局部外用卡泊三醇軟膏或他卡西醇軟膏可增強(qiáng)NB-UVB治療的療效[7]。其中，該共識強(qiáng)調(diào)了卡泊三醇聯(lián)合應(yīng)用的重要性。

國內(nèi)已有研究指出，卡泊三醇可能通過調(diào)控CD8+殺傷性T淋巴細(xì)胞（CD8+CTL）的功能進(jìn)而抑制白細(xì)胞介素（IL）-6的分泌來調(diào)節(jié)白癜風(fēng)發(fā)病過程中的異常免疫過程，減少CD8+CTL對黑素細(xì)胞（MC）的損傷，從而起到對MC的保護(hù)作用[8]。國外部分文獻(xiàn)主要聚焦于卡泊三醇及其復(fù)方制劑治療白癜風(fēng)的臨床研究。de Menezes等[9]系統(tǒng)分析了20歲以下白癜風(fēng)患兒和青少年治療情況的相關(guān)文獻(xiàn)后指出，卡泊三醇作為臨床常用藥物治療白癜風(fēng)具有一定療效。Abdel Latif 和Ibrahim[10]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于白癜風(fēng)療效比較的RCT研究，每日2次外用卡泊三醇聯(lián)合倍他米松組和每周2次局部照射單色準(zhǔn)分子光組（monochromatic excimer light，MEL），整個療程為3個月，在治療結(jié)束時兩組均對非節(jié)段型白癜風(fēng)具有顯著療效。在皮損復(fù)色方面，MEL組的療效在前4周較卡泊三醇聯(lián)合倍他米松組更加迅速（P＜ 0.05）。

2 卡泊三醇及復(fù)方制劑在其他皮膚病中的臨床應(yīng)用

2.1 皮炎濕疹類皮膚病

2.1.1 慢性濕疹 Yang和Chang[11]報道了3例應(yīng)用得膚寶成功治療手部慢性濕疹的患者。作者總結(jié)認(rèn)為，得膚寶作為一種復(fù)方制劑在治療慢性濕疹方面具有獨(dú)特優(yōu)勢：①該藥含有的維生素D3衍生物（卡泊三醇）可結(jié)合免疫細(xì)胞表面的維生素D受體發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，包括抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)其分化、抑制血管生成并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放如抑制炎性細(xì)胞因子生成；②二丙酸倍他米松在治療慢性濕疹各個階段均具有抗炎和抑制免疫的作用。但作者也提到，得膚寶治療慢性濕疹的確切療效仍需大樣本RCT研究證實(shí)。

2.1.2 結(jié)節(jié)性癢疹 Wong和Goh[12]通過一項(xiàng)雙盲對照研究，觀察和分析了外用卡泊三醇和0.1%復(fù)方倍他米松戊酸酯軟膏治療結(jié)節(jié)性癢疹療效，并比較了患者的耐受度。結(jié)果顯示，兩種藥物均可顯著縮小皮損面積，且卡泊三醇在治療8周后皮損數(shù)量及面積縮小程度均較后者明顯。作者認(rèn)為，卡泊三醇可調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的增殖及分化。治療上，卡泊三醇在療效和不良反應(yīng)方面均具有一定優(yōu)勢，尤其兩者聯(lián)合使用具有更好的療效，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 瘙癢性皮膚病

尿毒癥相關(guān)性皮膚瘙癢癥：Jung等[13]進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于卡泊三醇搽劑（達(dá)力士）治療尿毒癥相關(guān)性皮膚瘙癢癥，對患者為期1個月的療效和安全性評價的初步研究顯示，治療組VMPAS和VAS評分在治療第2周和第4周后較安慰劑組均有明顯下降，即治療組患者的瘙癢癥狀較安慰劑組明顯減輕，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），且治療組患者皮膚的干燥程度也有所改善。作者認(rèn)為，局部外用維生素D制劑可調(diào)節(jié)與該病相關(guān)的促炎細(xì)胞因子水平和異常鈣離子梯度，進(jìn)而調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞的異常分化，從而改善該病導(dǎo)致的皮膚干燥。因此作者認(rèn)為局部外用維生素D制劑可作為治療該病的一種有效性和安全性選擇，但仍需進(jìn)行大樣本對照研究，以期進(jìn)一步明確治療機(jī)制，并優(yōu)化治療策略。

2.3 紅斑鱗屑性皮膚病

2.3.1 肥厚性扁平苔蘚 De Paola等[14]報道了1例外用卡泊三醇軟膏成功治愈肥厚性扁平苔蘚的個案。作者指出，目前外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素仍是該病的一線治療藥物，但要注意其長期使用可能存在不良反應(yīng)如免疫耐受和腎上腺功能減退的危險性。由于卡泊三醇具有抗炎和免疫抑制作用，可調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞增殖和分化，如抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖以及淋巴細(xì)胞的增殖、活化和趨化活性，調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的生成，從而對該病具有治療作用，因此尤其適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素治療的患者。

2.3.2 色素性口周紅斑（erythrosis pigmentosa peribuccalis，EPPB）色素性口周紅斑最初由Brocq首先描述，主要表現(xiàn)為累及口周及面中部的棕紅色色素沉著斑和細(xì)小丘疹，臨床較罕見。Luna等[15]報道了1例確診為色素性口周紅斑的青年女性患者，治療上給予每日外用卡泊三醇軟膏，每周外用0.5%伊維菌素，并且嚴(yán)格避光，連續(xù)使用6個月后獲得滿意療效。其中，卡泊三醇可能具有調(diào)節(jié)表皮增殖和分化及抑制血管生成的作用，而外用0.5%伊維菌素可治療蠕形螨，減輕炎癥反應(yīng)。

2.4 結(jié)締組織病

局限性硬皮?。篋ytoc等[16]選取了6例局限性硬皮病患者，給予外用得膚寶，每日1次，連續(xù)使用3個月。結(jié)果顯示，通過超聲檢測每例患者治療后的皮損厚度，其總體療效評分均較治療前有明顯降低，且未見不良事件發(fā)生。作者認(rèn)為，局部外用糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抑制成纖維細(xì)胞增殖和纖維化的作用，而維生素D3衍生物可抑制成纖維細(xì)胞增殖、改善纖維化，調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子包括促使免疫抑制因子IL-10增加及IL-8減少，提示該藥還具有與抑制纖維化途徑有關(guān)的作用。

2.5 非感染性膿皰性皮膚病

2.5.1 掌跖膿皰病 國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報道了卡泊三醇封包治療43例掌跖膿皰病患者為期4周的臨床療效觀察。結(jié)果顯示，局部外用卡泊三醇封包治療掌跖膿皰病安全且依從性好。作者認(rèn)為，卡泊三醇可誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)IL-10等炎性因子的表達(dá)和分泌，抑制單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化，從而發(fā)揮抗炎等治療作用[17]。

2.5.2 Hallopeau連續(xù)性肢端皮炎 Sotiriadis等[18]報道了1例確診為Hallopeau連續(xù)性肢端皮炎的老年女性患者。治療上給予外用得膚寶，每日2次。結(jié)果顯示，治療1個月后，足趾及甲周皮損已明顯消退。中止治療6個月后，皮損未復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，單獨(dú)外用卡泊三醇由于其抗炎效應(yīng)發(fā)揮不足，在療效方面仍存在爭議，其機(jī)制可能是卡泊三醇能夠在角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化中呈劑量依賴性增加，在其增殖過程中呈劑量依賴性降低。而其與具有抗炎作用的藥物聯(lián)合外用可能使治療更加有效。因此，作者推薦使用卡泊三醇的復(fù)方制劑，但其確切療效仍需進(jìn)行對照研究進(jìn)一步完善。

2.6 皮膚附屬器疾病

斑禿 ?erman等[19]觀察了48例輕至中度斑禿患者給予外用卡泊三醇乳膏的療效比較。結(jié)果顯示外用卡泊三醇對輕至中度斑禿可能具有安全、有效的治療作用，但需進(jìn)一步對照研究。Kim等[20]觀察和分析了1例確診為斑禿的患兒，給予局部外用卡泊三醇搽劑（達(dá)力士，50 μg/ml），每日1次，連續(xù)治療3個月后痊愈，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)明顯脫發(fā)。作者認(rèn)為，卡泊三醇可能具有調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞分化以及Toll樣受體表達(dá)等多種生物學(xué)作用。

2.7 角化性皮膚病

2.7.1 進(jìn)行性對稱性紅斑角化癥 Tarikci等[21]報道了1例外用卡泊三醇軟膏治療面部進(jìn)行性對稱性紅斑角化癥的個案。結(jié)果顯示，治療1個月后患兒皮損完全消退，隨訪4個月未見復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為該藥的主要治療機(jī)制是調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞包括角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化。Bilgin等[22]也報道1例外用卡泊三醇軟膏治療伴有輕度掌跖角化癥的進(jìn)行性對稱性紅斑角化癥的個案。治療2周后，皮損得到明顯改善。作者認(rèn)為，卡泊三醇具有調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖與分化，從而對該病具有治療作用，推薦臨床應(yīng)用。

2.7.2 融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病 Scheinfeld[23]在1篇關(guān)于融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病的系統(tǒng)綜述中列舉了該病的各種外用治療藥物，其中也包括維生素D3衍生物（0.005%卡泊三醇乳膏或軟膏，每日2次）可作為治療該病的一種選擇，但也有外用卡泊三醇治療無效的病例。

2.7.3 播散性淺表性汗孔角化病 Nakamura等[24]報道1例外用0.005%卡泊三醇軟膏治療播散性淺表性汗孔角化病的個案。結(jié)果顯示，連續(xù)使用3個月后，患者局部皮膚僅遺留輕微皮損。后改為早上外用卡泊三醇軟膏，晚上外用0.1%阿達(dá)帕林凝膠，再連續(xù)使用3個月后，皮損消退僅遺留輕度色素沉著，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。減少藥物使用頻次時皮損也未見復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，卡泊三醇可抑制與角質(zhì)形成細(xì)胞分化相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄必需蛋白如谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶、外皮蛋白等，還可通過誘導(dǎo)鞘磷脂水解和調(diào)節(jié)蛋白激酶C的活化進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。作者提出，上述兩種藥物聯(lián)合外用治療有效，但仍需大量更深入的研究進(jìn)一步證實(shí)其治療優(yōu)勢性。

2.8 營養(yǎng)與代謝性皮膚病

良性黑棘皮病 Gregoriou等[25]報道1例外用卡泊三醇成功治療伴有原發(fā)性性腺機(jī)能減退的良性黑棘皮病的個案。作者給予外用卡泊三醇軟膏（50 μg/g），每日2次，連續(xù)使用4周后，患者皮損完全消退，治療期間未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生；隨訪6個月皮損未復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，卡泊三醇通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子和環(huán)鳥苷酸水平從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化，因此卡泊三醇可作為一種治療選擇，具有安全、依從性好的優(yōu)勢。

2.9 癌前期皮膚病

光線性角化?。篠eckin等[26]報道了卡泊三醇治療光線性角化病療效的單盲單側(cè)對照研究。結(jié)果顯示，連續(xù)治療12周后，其皮損數(shù)目的減少程度較治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良反應(yīng)輕微。作者認(rèn)為，維生素D及其衍生物具有一定抗腫瘤效應(yīng)，包括抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制血管生成等作用。

2.10 皮膚良性腫瘤及相關(guān)增生性皮膚病

2.10.1 脂溢性角化病 Mitsuhashi等[27]報道了外用各種維生素D3軟膏（包括卡泊三醇、他卡西醇和馬沙骨化醇）治療116例不同部位老年疣患者療效比較的隨機(jī)對照研究，療程為3～12個月。結(jié)果顯示，與對照組（含有10%水楊酸的白凡士林）相比，卡泊三醇治療有效率為85.3%（治愈率為35.3%，好轉(zhuǎn)率為50%），他卡西醇治療有效率為60%（治愈率17.8%，好轉(zhuǎn)率為42.2%），馬沙骨化醇治療有效率為89.1%（治愈率為40.5%，好轉(zhuǎn)率為48.6%）。結(jié)果提示，卡泊三醇和馬沙骨化醇治療脂溢性角化病具有相同療效，而他卡西醇的療效相對較弱；與冷凍、激光等物理治療相比，局部應(yīng)用維生素D3軟膏具有無痛、無刺激等優(yōu)勢。作者認(rèn)為，維生素D3具有抗腫瘤活性，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增生包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化、調(diào)節(jié)生長因子受體的表達(dá)。

2.10.2 系統(tǒng)性表皮痣 Koh等[28]報道了1例以表皮松解性角化過度為主要特征的系統(tǒng)性表皮痣的男性患者，給予外用得膚寶，每日1次，連續(xù)使用2個月后，該患者皮損較治療前有所消退。作者認(rèn)為，得膚寶作為一種復(fù)方制劑融合了兩種藥物成分，具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，在治療該病方面具有一定優(yōu)勢。

2.10.3 透明細(xì)胞棘皮瘤 Scanni和Pellacani[29]報道1例外用0.005%卡泊三醇軟膏治療透明細(xì)胞棘皮瘤的個案。作者使用皮膚鏡每隔2周進(jìn)行1次臨床觀察和療效評價。結(jié)果顯示，治療4周后皮損逐漸消退，最終僅遺留輕度褐色沉著，未見明顯不良反應(yīng)。中斷治療12個月后隨訪，皮損未復(fù)發(fā)，皮膚鏡顯示皮損處僅留有淺色色素沉著。作者認(rèn)為，卡泊三醇可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞分化、抑制炎癥區(qū)域反應(yīng)性增生。作者提出，需大量研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)卡泊三醇的相關(guān)治療作用，但也肯定了該藥治療的有效性。

2.10.4 播散性表皮松解性棘皮瘤 Batalla等[30]報道1例播散性表皮松解性棘皮瘤的中年男性患者。治療上嘗試給予卡泊三醇軟膏后，皮損完全消退，該文作者推薦臨床應(yīng)用。作者提出，由于卡泊三醇可調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化，因此可用于角化性皮膚病的治療。

3 小結(jié)

卡泊三醇是一種維生素D3來源的皮膚科外用藥，目前該藥及其復(fù)方制劑主要應(yīng)用于尋常性銀屑病和白癜風(fēng)的臨床治療。到目前為止國內(nèi)外已有多篇文獻(xiàn)報道該藥及其復(fù)方制劑可用于其他皮膚病的治療，同時也強(qiáng)調(diào)了卡泊三醇聯(lián)合應(yīng)用的重要性及其復(fù)方制劑的優(yōu)勢，其治療機(jī)制主要與卡泊三醇具有調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖及促進(jìn)正常分化作用相關(guān)。雖然該藥及其復(fù)方制劑在某些少見、疑難皮膚病的治療方面僅有個案支持，具有一定局限性，但從長遠(yuǎn)看，卡泊三醇及其復(fù)方制劑應(yīng)用于皮膚科臨床已顯示出更大的發(fā)展?jié)摿?，?yīng)用前景廣闊。