杜越晨， 倪建波 綜述， 萬 榮 審校

(上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科，上海 200080)

急性胰腺炎是一種內科常見急癥，病情兇險、進展快，病情較重者可發(fā)生全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，甚至出現(xiàn)器官功能的衰竭。重癥急性胰腺炎死亡率可高達15%～30%[1-2]。病理學上可分為間質水腫性胰腺炎和壞死性胰腺炎，壞死性胰腺炎可并發(fā)感染性胰腺壞死(infectedpancreatic necrosis, IPN)[3-4]。IPN多發(fā)生在急性胰腺炎4周后，是外周為纖維囊壁，包裹的胰腺壞死組織和/或胰周積液合并感染，CT上可見氣泡征。臨床表現(xiàn)為患者持續(xù)高熱，白細胞升高，腹痛加重和高淀粉酶血癥。IPN可繼發(fā)嚴重的膿毒血癥甚至多臟器衰竭，是急性胰腺炎患者的主要死因之一[5]。目前認為，IPN的發(fā)生與腸道屏障功能障礙有關。胰周大量壞死、滲出物導致腸麻痹、腸道功能紊亂，引起腸道微生態(tài)失衡，而腸壁水腫、血流灌注不足增加腸黏膜通透性，從而引發(fā)腸道菌群移位，條件致病菌、非條件致病菌過度增殖，繼發(fā)IPN[6]。胰腺壞死組織外科清創(chuàng)曾經(jīng)是治療IPN的首選方案，但開放手術因創(chuàng)傷大、并發(fā)癥發(fā)生率高(34%～95%)、死亡率高(11%～39%)[7]等缺點，已逐漸被一些微創(chuàng)理念所取代。針對IPN的治療方式的選擇是目前IPN治療領域的研究熱點。隨著消化內鏡技術的提升及適應癥的拓展，內鏡下升階梯治療已逐漸成為一種可行的有效治療方式。本文將對感染性胰腺壞死的治療進展作一綜述。

1 內科抗感染治療

一旦懷疑IPN，靜脈使用抗生素是治療的第一步，抗感染治療對于近2/3的IPN患者是有效的[8-9]。對于病情較輕的IPN 患者，應用抗生素能夠延遲甚至避免介入治療。小腸移位而來的細菌(大腸桿菌、變形桿菌、假單胞菌、克雷伯桿菌等)是感染性壞死的主要病原菌[8]，而能夠通過血胰屏障的抗生素(如碳青霉烯類、喹諾酮類、甲硝唑、高劑量頭孢菌素)對腸源菌療效最佳。此外，可通過血培養(yǎng)及超聲內鏡引導下細針穿刺(endoscopic ultraso-nography-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)及微生物藥敏實驗，對抗生素治療方案作出針對性調整。

2 病灶清除術

IPN患者若病情穩(wěn)定，介入、內鏡及手術引流均應推遲至發(fā)病4周后進行。等待壞死灶液化并形成包裹性壞死，可減少介入相關并發(fā)癥發(fā)生并有效降低死亡率[10-11]。推薦遵循升階梯原則進行病灶清除術。

2.1 經(jīng)皮穿刺引流術(percutaneous catheter drainage, PCD)

經(jīng)皮穿刺引流術是指在CT或者超聲輔助引導下，經(jīng)皮途徑放置豬尾管將胰周積聚物質引流出體外的方法。目前認為，當患者影像學檢查顯示明顯胰周液體積聚，并出現(xiàn)反復高熱、明顯腹脹、持續(xù)腹痛、胃腸道梗阻、貧血等臨床癥狀時，可考慮進行PCD干預。穿刺入路可選擇經(jīng)側腹壁-結腸后徑路或經(jīng)胃大彎和結腸間隙穿刺小網(wǎng)膜囊徑路，前者入路相對更為安全[12]。

PCD的優(yōu)勢在于技術相對成熟，可在局部麻醉下進行，操作方便，創(chuàng)傷小，風險低。常見的并發(fā)癥包括出血、傷口感染、胃腸道瘺、胰瘺及切口疝[13]。van Santvoort等[14]的研究表明，35%的IPN患者僅接受經(jīng)皮穿刺引流治療可得到治愈。但PCD同時也存在一些局限性而導致引流失敗，例如壞死腔內固體成分太多而導致壞死組織和脫落的碎片堵塞引流導管；多個膿腔發(fā)生分隔導致不能充分引流；感染性壞死被胃腸、脾或肝等內臟遮擋穿刺導致入路選擇困難[12]。PCD目前常作為外科微創(chuàng)升階梯治療的第一步，后續(xù)根據(jù)患者膿毒血癥的緩解情況再決定是否升階梯治療。

2.2 消化內鏡下胰腺壞死組織引流及清創(chuàng)術

對于被胃腸、脾及肝遮擋不便行PCD的IPN，內鏡下穿刺引流(endoscopic transluminal drainage, ETD)可提供更為合適的引流途徑[15]。近年來，ETD技術得到了迅速發(fā)展。傳統(tǒng)內鏡下穿刺引流需要在內鏡下觀察胰腺膿腫壓迫胃壁引起的壓跡，然后進行穿刺并放置塑料支架，達到持續(xù)引流的目的[16-17]。但對于未壓迫胃壁或十二指腸壁形成壓跡的IPN，傳統(tǒng)的內鏡下穿刺引流則無法達成。隨著超聲內鏡技術的成熟，近年來內鏡下穿刺引流技術得到了進一步的發(fā)展。對于未形成壓跡的IPN，可在EUS引導下測量胃壁和膿腔之間的距離，尋找與病灶距離最近的黏膜位置作為穿刺點，穿刺胃壁至壞死腔內，用擴張球囊擴張穿刺點后，置入雙豬尾塑料支架和鼻膿腫引流管進行持續(xù)引流[18]。

40%的IPN患者可通過內鏡引流術治療成功[19]。若穿刺引流仍不能明顯改善臨床癥狀者，易形成殘余膿腔導致病情遷延不愈，此時可考慮升階梯至內鏡下經(jīng)腔壞死切除術(endoscopic transluminal necrosectomy, ETN)[20]。

ETN包括壞死清創(chuàng)術、碎片取出和膿腔沖洗3個步驟。在胃鏡下取出豬尾塑料支架及鼻膿腫引流管，用擴張球囊對胃壁和壞死腔內形成的竇道進行擴張，擴張成功后胃鏡可直接進入胰腺壞死腔內，利用活檢鉗、圈套器、鼠齒鉗等器械清理壞死組織，直到看見粉紅色的肉芽組織附著腔壁為止。清創(chuàng)結束后，可放置多根雙豬尾塑料支架用于引流，放置18-24Fr鼻膿腫引流管，反復用生理鹽水沖洗和引流壞死碎片。清創(chuàng)3～5d后如果患者炎癥反應仍無緩解、腹部增強CT顯示殘余壞死組織，可行多次內鏡下清創(chuàng)術，直到大部分壞死組織除去[21]。

內鏡下穿刺引流和清創(chuàng)術常見的并發(fā)癥包括出血、穿孔、術后感染和支架移位，并發(fā)癥的發(fā)生率為36%。出血是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率可高達18%，通?？刹捎脙如R下注射腎上腺素、金屬鈦夾夾持以及電凝等方式有效控制出血。穿孔是另一種常見的嚴重并發(fā)癥，發(fā)生率約為4%。穿孔主要發(fā)生在竇道擴張的過程中。使用CRE球囊逐步機械擴張可降低穿孔發(fā)生率。支架移位的發(fā)生率小于1%～2%，使用新型管腔并列全覆膜自膨式金屬支架(lumen-apposing metal stents, LAMS)被認為可以預防支架移位[22-23]。LAMS的應用相較于塑料支架有較多優(yōu)勢[24-25]。Siddiqui等[26]的研究提示，使用LAMS的引流成功率達到了88%，且可以少清創(chuàng)次數(shù)，這得益于金屬支架的直徑更大，更好地保障了引流有效性。此外，使用金屬支架進行內鏡下清創(chuàng)時無需再取出支架及第2次擴張，使得內鏡操作更加簡便[27]。相對于使用塑料支架，使用金屬支架能顯著縮短初始引流和再介入的平均處理時間[28]。在另一項包含54例患者的臨床研究[29]中，描述了LAMS的主要不良事件，53例(98.1%)成功植入LAMS，早期不包括4例(7.4%)壞死組織切除時支架移位，4例(7.4%)膿毒癥，1例(1.9%)出血，1例(1.9%)支架移位至瘺道，晚期不良事件包括6例(11.1%)支架自發(fā)遷移、3例(5.6%)復發(fā)性支架閉塞、3例(5.6%)組織向支架內生長、2例(3.7%)出血。Bang等[30]將21例患者隨機分為LAMS組(n=12)和塑料支架組(n=9)。LAMS組有6例患者出現(xiàn)支架相關的不良事件: 3例患者出現(xiàn)嚴重術后遲發(fā)性出血，需要輸血及ICU監(jiān)護治療；2例患者發(fā)現(xiàn)胃黏膜組織向支架內生長，導致1例患者在移除支架時出現(xiàn)大出血；1例患者因LAMS壓迫十二指腸球部，導致膽管狹窄繼發(fā)梗阻性黃疸。而塑料支架組患者無相關不良事件。這些初步觀察致使研究者改變了研究和臨床實踐方案，即所有接受LAMS治療的患者在3周內必須進行CT掃描，如果IPN已經(jīng)解決，則需移除支架。

綜上所述，盡管LAMS在內鏡下治療IPN是很有希望的，但目前仍存在爭議。一方面，在于金屬支架成本過高，應分析成本及獲得效益的關系；另一方面，當支架放置在原位超過3個月時，可能發(fā)生支架過度生長的風險，需要在置入2～4個月后取出支架[29]。因此，LAMS輔助內鏡下IPN清創(chuàng)術的有效性有待更多的前瞻性研究來證實，而完全舍棄塑料支架尚為時過早。

2.3 視頻輔助腹膜后清創(chuàng)術(video-assisted retro-peritoneal debridement, VARD)

PCD及內鏡下清創(chuàng)實行72h后再次評估，如果引流仍得不到有效改善的話，VARD可作為進階選擇。根據(jù)IPN位置可選擇經(jīng)腹膜后或小網(wǎng)膜囊入路，全身麻醉下沿原PCD穿刺點或經(jīng)CT精確定位后做長2～3cm小切口，擴張竇道，將腹腔鏡套管針插入壞死組織，腹腔鏡輔助直視下應用無齒卵圓鉗清除壞死組織，用吸引管沖洗并吸出其中的內容物，并放置多根30～36F三腔引流管可進行充分引流[14]。

2.4 開腹手術

近年來，隨著升階梯治療逐步被接受和認可，外科開腹手術已不再作為常規(guī)的治療手段。但出現(xiàn)以下情況時，仍需轉為開腹手術治療: (1) 微創(chuàng)引流效果欠佳，感染無法得到控制，仍然持續(xù)惡化；(2) IPN病變范圍較大，微創(chuàng)操作困難，治愈率低；(3) 出現(xiàn)全身膿毒癥、嚴重腸道并發(fā)癥(如消化道瘺、消化道大出血)等，必須盡早開腹手術。

3 展 望

微創(chuàng)理念和技術的進步使得IPN的治療理念實現(xiàn)了顛覆。升階梯治療第一步是內科保守治療，并逐步等待WON的形成；接著可考慮經(jīng)皮或經(jīng)胃內鏡下穿刺引流，以緩解膿毒血癥；最后則是IPN的微創(chuàng)清創(chuàng)治療。

van Santvoort等[14]設計的PANTER(Necro-sectomy in Patients with Acute Necrotising Pancre-atitis)試驗顯示，采取升階梯治療(PCD、ETD、VARD)與開腹壞死組織清除術相比，能夠降低IPN的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。與開腹壞死組織清除術相比，外科微創(chuàng)性升級療法降低了復合終點(嚴重并發(fā)癥或死亡)的發(fā)生率。van Santvoor等[14]在一項包含88例IPN的RCT中對兩種治療方法進行了對比，兩組間死亡率差異無統(tǒng)計學意義(19%vs16%)，新發(fā)多器官衰竭發(fā)生率(12%vs40%)，切口疝發(fā)生率(7%vs24%)，新發(fā)糖尿病發(fā)生率(16%vs38%)均有所下降。

Bakker等[21]的研究認為，對比外科微創(chuàng)升階梯治療，內鏡下治療的侵入性更小，可減少炎癥反應及早期和晚期并發(fā)癥的發(fā)生，如新發(fā)病的器官衰竭、腸和/或胰瘺和切口疝。2011—2015年荷蘭急性胰腺炎研究小組進行了一項包含98例IPN患者的多中心隨機對照試驗[31，19]，患者隨機分成內鏡升階梯治療組(51例)和微創(chuàng)升階梯治療組(47例)。內鏡組從ETD起始，必要時行ETN，外科組以PCD起始，如有必要行VARD。結果表明，在減少感染性壞死患者的主要并發(fā)癥或死亡方面，內鏡組并不優(yōu)于外科組，術后新發(fā)單器官衰竭在兩組間并無差異。內鏡組胰瘺的發(fā)生率明顯較低。胰瘺可能導致嚴重的并發(fā)癥、需要額外的干預措施，導致住院時間延長。內鏡組升級為壞死切除術是一個相對較小的步驟，可通過相同的路徑完成，而手術組從PCD升級到VARD的步驟相對較大[31]。此外，與內鏡組相比，外科組引流管移位可能性更大，同時需放置多根引流管或放置直徑更大的引流管以減少導管堵塞，可能導致引流時間延長、壞死切除延遲，從而導致住院時間延長[19]。而內鏡下壞死性切除的一個潛在風險是急性并發(fā)癥，如內鏡下難以處理的穿孔和較小范圍的出血。

感染性胰腺壞死的治療是復雜的，死亡率仍然很高，早期診斷對治療方式的選擇至關重要。在臨床實踐中，內鏡及外科微創(chuàng)升階梯治療都是有效的治療選擇。在治療策略選擇方面，如果膿腫靠近胃壁或十二指腸壁可考慮內鏡治療[32]，靠近體表而距離胃壁或十二指腸壁較遠則考慮PCD治療。內鏡治療的一個重要臨床優(yōu)勢是減少胰瘺和住院時間，如果有多種選擇，第一步的治療應該傾向于選擇從內鏡下治療開始，采用升階梯治療原則。而消化內鏡醫(yī)生、外科醫(yī)生、介入放射科和重癥醫(yī)學科等多學科組團隊的合作和綜合治療，制定最佳的治療方案對于IPN治療的成功有著重要的意義[33]。