陸子鵬 蔣奎榮 苗毅

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胰腺中心，南京 210029

【提要】 疼痛是CP治療的主要目標之一。越來越多的證據(jù)表明在緩解疼痛方面，早期外科手術(shù)較內(nèi)鏡-手術(shù)的升階梯治療策略更具優(yōu)勢，如何將循證證據(jù)合理轉(zhuǎn)化為臨床實踐是下一步的工作。此外，如何診治早期CP和建立內(nèi)鏡治療有效性預測模型是相關(guān)的兩個重要研究方向。多學科協(xié)作將是CP診治的重要組成部分，也是促進CP診治個體化、合理化和精細化的重要舉措。

CP是在遺傳、環(huán)境和其他危險因素基礎之上胰腺的一種炎癥反應-纖維化的綜合性病理改變，是胰腺組織對于實質(zhì)損傷或應激的持續(xù)性病理應答[1-2]。全球而言，CP的發(fā)病率為9.62/100 000，病死率為0.09/100 000。國內(nèi)CP發(fā)病率為13.5/100 000，并有逐年增加的趨勢[3-4]。TIGAR-O系統(tǒng)將CP的病因?qū)W歸類為毒性-代謝(toxic-metabolic)、特發(fā)性(idiopathic)、基因突變(gene mutation)、自身免疫(autoimmune)、反復發(fā)生的重癥急性胰腺炎(recurrent and severe acute pancreatitis)和胰管梗阻(obstructive)6個方面[5]。腹痛是CP的最主要癥狀，約75%患者的首發(fā)癥狀為腹痛，85%～97%患者在病程中會出現(xiàn)腹痛表現(xiàn)[6]。引起CP疼痛的機制尚不明確，可能的病理生理改變包括胰管壓力和組織靜水壓升高、炎癥反應、組織缺氧、周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變及功能失調(diào)，同時CP相關(guān)并發(fā)癥和治療所致并發(fā)癥以及藥物不良反應也可以引起相關(guān)疼痛[1,6]。無論采用何種方式和途徑，針對CP的治療目的均可歸納為祛除疼痛、挽救胰腺內(nèi)外分泌功能和預防或治療可能并發(fā)的CP并發(fā)癥(如膽道梗阻、消化道梗阻、假性動脈瘤和假性囊腫等)及胰腺癌[1]，其中祛除疼痛為最主要的治療目的。針對CP疼痛治療包括止疼藥物、生活習慣調(diào)整、內(nèi)鏡治療(乳頭切開、胰管取石±體外超聲波碎石、胰管支架)和手術(shù)治療(切除或引流手術(shù))，是依循內(nèi)鏡-手術(shù)的升階梯治療策略還是手術(shù)優(yōu)先一直是CP疼痛治療中的熱點問題。筆者將就CP疼痛治療中內(nèi)鏡優(yōu)先升階梯治療策略和手術(shù)優(yōu)先相關(guān)最新臨床證據(jù)進行總結(jié)和討論。

Díte等[7]于2003年開展了一項對比外科手術(shù)和內(nèi)鏡治療梗阻性CP的隨機對照研究，共納入72例患者，發(fā)現(xiàn)外科手術(shù)對于CP患者的長期疼痛控制優(yōu)于內(nèi)鏡治療(完全緩解率34%比15%，部分緩解率52%比46%)。另一項納入了39例有癥狀CP患者的隨機對照研究比較了外科手術(shù)和內(nèi)鏡下引流術(shù)的療效，長期隨訪結(jié)果顯示，較內(nèi)鏡引流組，外科手術(shù)組疼痛緩解率更高(80%比38%，P=0.042)。內(nèi)鏡引流組更多患者需進一步引流干預(68%比5%)，且47%內(nèi)鏡治療患者最終又接受了手術(shù)治療[8-9]。在安全性方面，內(nèi)鏡治療組輕微并發(fā)癥的發(fā)生率為58%，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，而外科手術(shù)組的輕微和嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率分別為30%和5%[8]。

支持CP升階梯治療的學者認為，經(jīng)內(nèi)鏡治療的部分CP患者，其疼痛癥狀緩解率雖然低于手術(shù)治療患者，且部分患者仍需要進一步尋求手術(shù)治療，但由于內(nèi)鏡治療的微創(chuàng)性和允許進一步手術(shù)治療，而不失為CP治療的一種選擇，也因此被多部CP指南列為推薦[3,10]。同時，也有指南依據(jù)以上隨機對照研究結(jié)果，認為外科干預對CP所致疼痛更為有效[11-12]。

2020年發(fā)表的一項CP早期手術(shù)對比最佳升階梯治療臨床試驗(early surgery versus optimal current step-up practice for chronic pancreatitis-trial，ESCAPE)的隨機對照研究納入88例起始采用阿片類藥物治療嚴重疼痛的CP患者，18個月隨訪期結(jié)果顯示早期手術(shù)較升階梯治療疼痛緩解更為明顯(Izbicki指數(shù)-12，95%CI-22～-2，P=0.02)，疼痛緩解率分別為58%和39%(P=0.10)，而兩組中短期(18個月)治療并發(fā)癥(27%比25%)、病死率(0比0)、胰腺內(nèi)外分泌功能和生活質(zhì)量方面差異無統(tǒng)計學意義[13]，提示在出現(xiàn)疼痛癥狀的CP患者中，早期手術(shù)較內(nèi)鏡-手術(shù)的升階梯治療策略在中短期的疼痛控制方面具有優(yōu)勢。雖然該研究缺乏長期治療效果的隨訪結(jié)果，也有部分學者對于此研究的入組標準、內(nèi)鏡治療方式等提出質(zhì)疑[14]，但這項研究顯然提供了這一領域內(nèi)的最佳循證醫(yī)學證據(jù)。

然而，臨床醫(yī)師在做治療決策時是否能夠按照最新的循證醫(yī)學證據(jù)和指南診治CP仍然是全世界普遍存在的一個問題[15]。在ESCAPE研究中，將內(nèi)鏡失敗定義為3次內(nèi)鏡介入治療后患者仍然有中等程度的疼痛超過6周，或支架置入持續(xù)超過1年仍然需要放置支架緩解疼痛[13]。臨床醫(yī)師極力避免的一個實際困境是CP患者經(jīng)歷了數(shù)年的藥物止痛、內(nèi)鏡治療和支架替換方才獲得手術(shù)治療的機會，此時常常形成了藥物依賴，手術(shù)效果將大打折扣。同時，患者的內(nèi)外分泌功能的損失不可挽回，甚至出現(xiàn)了惡性變的進展。這一現(xiàn)狀與早期實施外科手術(shù)緩解疼痛的理論相去甚遠，亦不符合升階梯的診治理念。研究顯示，手術(shù)干預遲于診斷后2～3年是術(shù)后疼痛緩解不佳、胰腺功能不足的高危因素[16-17]。

無論是ESCAPE研究，還是之前Díte等[7]、Cahen等[9]所研究的對象均出現(xiàn)了不同程度的外分泌功能不足，提示目前的研究和證據(jù)僅限于已經(jīng)發(fā)生了胰腺組織破壞的CP患者，而對于早期CP患者，藥物、內(nèi)鏡和手術(shù)治療效果評價仍然缺乏。盡管目前對于早期CP的定義仍然存在爭論，筆者認為在CP進入不可逆期前識別出患者，并進行相應的干預評價，是CP重要的研究方向之一[2,18-19]。

在ESCAPE研究中，內(nèi)鏡治療能夠達到胰管通暢(duct clearance)的升階梯治療亞組患者(62%)與早期手術(shù)疼痛緩解程度等同，且更少需要外科干預[13]。在既往薈萃分析中，CP體外超聲波碎石聯(lián)合內(nèi)鏡治療后的胰管通暢率為69.8%，術(shù)后疼痛完全緩解率達到了64.2%[20]。如何通過結(jié)石大小、結(jié)石量、合并胰管狹窄等一些危險因素預測出內(nèi)鏡治療效果佳的亞組患者，進而個體化地選擇內(nèi)鏡亦或是手術(shù)優(yōu)先的策略，可能是CP精準化診治的下一步方向。

綜上所述，CP的診治并不存在“內(nèi)外之爭”，筆者認為應當從CP的病理生理機制出發(fā)，依據(jù)個體化診治的原則，摒棄學科之爭、技術(shù)之爭，為患者提供基于循證醫(yī)學的最佳診治選擇。胰腺疾病現(xiàn)代診療模式的核心是多學科協(xié)作，近年來，多學科協(xié)作在CP診治中的作用日益受到重視。筆者所在的南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胰腺中心所組建的包括內(nèi)鏡室、外科和重癥醫(yī)學科的多學科團隊在包括CP在內(nèi)的多種胰腺疾病診治中表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢和效率，一體化的多學科人員構(gòu)架和實時、床邊的多學科討論模式，可有效縮短傳統(tǒng)內(nèi)外科轉(zhuǎn)診等待時間，擺脫技術(shù)壁壘和科室利益的束縛，為患者提供最恰當?shù)脑\治方案，有效促進循證證據(jù)向臨床實踐轉(zhuǎn)化。相信多學科協(xié)作模式將會成為促進CP診治個體化、合理化和精細化的重要措施。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突