沈碩 郭世偉 高綏之 時(shí)霄寒 李勃 張國(guó)虓 邊云 蔣慧 王凱旋 金鋼

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰脾外科，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，上海 200433；3海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，上海 200433；4海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 胰腺癌新輔助治療作為胰腺癌治療的新方向，已被證實(shí)可改善患者預(yù)后。新輔助治療在多學(xué)科診治(MDT)模式下，集合多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，解決患者在診斷和治療中的難題，提供精準(zhǔn)全面且個(gè)體化的診療措施，使患者臨床受益最大化。本文總結(jié)現(xiàn)階段胰腺癌新輔助治療在患者選擇、治療方案選擇、療效評(píng)價(jià)和手術(shù)選擇中仍存在的問題，探索MDT模式下開展臨床研究和胰腺癌新輔助治療的方向。

胰腺癌作為目前已知惡性程度最高的腫瘤之一，已成為人類健康的重大威脅，總體5年生存率仍沒有達(dá)到10%，超過半數(shù)的患者在診斷后1～2年內(nèi)死亡[1]。近年來新輔助治療作為胰腺癌治療的新方向，被證實(shí)可提高根治性切除術(shù)后患者的生存率及轉(zhuǎn)移性和局部進(jìn)展期胰腺癌的可切除性，可明顯改善患者預(yù)后[2-3]。然而，目前胰腺癌新輔助治療在應(yīng)用指征、方案選擇、療效評(píng)估、手術(shù)時(shí)機(jī)等方面仍有較大爭(zhēng)議，且傳統(tǒng)單一學(xué)科診療的局限性不足以為患者新輔助治療提供最佳的建議，而多學(xué)科診治(multi-disciplinary treatment， MDT)集合多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，解決患者在診斷和治療中的難題，提供精準(zhǔn)全面且個(gè)體化的診療措施，使患者臨床受益最大化[4]。筆者總結(jié)海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺疾病協(xié)作組近5年對(duì)胰腺癌患者的新輔助治療經(jīng)驗(yàn)，探討MDT模式下胰腺癌新輔助治療的應(yīng)用和存在的問題，展望未來MDT發(fā)展模式。

一、胰腺癌MDT模式的構(gòu)成和任務(wù)

胰腺癌MDT主要參與科室包括胰腺外科、消化內(nèi)科、影像科、腫瘤內(nèi)科、病理科、放療科、麻醉科等。參加人員均為高年資醫(yī)師，各成員作用平等，均能根據(jù)患者病情，結(jié)合本專業(yè)知識(shí)，提出治療意見并制定診療計(jì)劃[5]。胰腺癌 MDT應(yīng)首先明確病理診斷，制定最佳個(gè)體化治療方案，指導(dǎo)患者定期復(fù)查，對(duì)治療效果及不良事件進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，隨時(shí)按需要調(diào)整治療方案，必要時(shí)終止治療。MDT協(xié)作組同時(shí)開展多學(xué)科臨床研究，使之成為臨床試驗(yàn)的良好平臺(tái)。

二、胰腺癌MDT各學(xué)科在新輔助治療中的作用

1．胰腺外科：為MDT模式下核心學(xué)科之一。其聯(lián)合影像科評(píng)估胰腺癌可切除性，參與新輔助治療患者的選擇，確定治療后手術(shù)策略，選擇手術(shù)方式，完成計(jì)劃內(nèi)腫瘤根治性切除。

2．消化內(nèi)科：通常作為首診科室，完成初步診斷和鑒別診斷。運(yùn)用內(nèi)鏡技術(shù)獲取胰腺腫瘤組織樣本，在MDT模式下聯(lián)合病理科明確病理診斷。合并梗阻性黃疸患者，可置入膽管支架引流，改善生活質(zhì)量，創(chuàng)造新輔助治療條件[6]。

3．影像科：明確胰腺占位的影像診斷，參與判斷胰腺癌可切除性和明確腫瘤分期。治療過程中再次評(píng)估影像學(xué)資料，評(píng)價(jià)腫瘤緩解狀態(tài)，協(xié)助外科醫(yī)師判斷手術(shù)時(shí)機(jī)。

4．腫瘤內(nèi)科：MDT模式下輔助評(píng)估臨床資料，制定患者個(gè)體化新輔助治療方案。密切跟蹤新輔助治療過程，協(xié)助評(píng)估臨床狀態(tài)。

5．病理科：治療前獲取明確病理診斷，協(xié)助制定規(guī)范化治療方案。術(shù)后準(zhǔn)確評(píng)估病理分期，腫瘤緩解等級(jí)，指導(dǎo)新輔助放化療方案及預(yù)測(cè)預(yù)后。

6．放療科：協(xié)助評(píng)估進(jìn)行聯(lián)合放療的必要性。

7．麻醉科：協(xié)助評(píng)估患者手術(shù)適應(yīng)證，排除手術(shù)禁忌證。

三、胰腺癌新輔助治療中存在的問題

新輔助治療是一種全身綜合性治療方式，相對(duì)于傳統(tǒng)輔助治療提倡在惡性腫瘤實(shí)施手術(shù)切除后進(jìn)行輔助治療，新輔助治療提倡將放療、化療或放化療聯(lián)合等治療手段提前至手術(shù)前，以期縮小原發(fā)腫瘤，降低腫瘤分期和手術(shù)難度，甚至讓無法手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。然而目前胰腺癌新輔助治療臨床實(shí)踐中尚存在如下問題。

1．患者的選擇：目前對(duì)何種胰腺癌患者需要進(jìn)行新輔助治療尚存爭(zhēng)議。根據(jù)手術(shù)可切除性，胰腺癌分為可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌和不可切除胰腺癌[7]。其中不可切除胰腺癌包括局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移兩類，暫無手術(shù)條件，對(duì)身體狀況較好的患者優(yōu)先進(jìn)行以放化療為主的新輔助轉(zhuǎn)化治療，使其經(jīng)治療后有望轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)，針對(duì)此類患者進(jìn)行新輔助治療沒有爭(zhēng)議，但需要評(píng)價(jià)患者身體狀況。

不同協(xié)會(huì)對(duì)交界可切除胰腺癌的定義不盡相同，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南根據(jù)腫瘤與重要血管的解剖學(xué)關(guān)系進(jìn)行定義，日本胰腺協(xié)會(huì)和美國(guó)安德森中心對(duì)交界可切除胰腺癌的定義不僅有解剖學(xué)細(xì)節(jié)上的差別，更提出了生物學(xué)因素和身體條件因素[8-9]。近年研究表明，新輔助治療可以提高交界可切除胰腺癌患者R0切除率，降低淋巴結(jié)陽(yáng)性率，獲得生存獲益[10]。目前認(rèn)為此類患者應(yīng)一律優(yōu)先予新輔助治療。

新輔助治療在可切除胰腺癌中的作用仍有爭(zhēng)議，尚無明確證據(jù)表明新輔助治療為可切除胰腺癌的首選治療方法。2019年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，相較于先行手術(shù)，新輔助治療可提高可切除胰腺癌的R0切除率，但總體生存期并無明顯提高[11]。NCCN指南僅推薦存在高危因素(CA19-9水平極高、原發(fā)腫瘤巨大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大、體重大幅減輕、疼痛劇烈等)的可切除胰腺癌患者，在明確病理學(xué)診斷后予以新輔助治療。

2．治療方案的選擇：目前新輔助治療方案繁多，對(duì)胰腺癌的新輔助治療方案暫無明確共識(shí)，缺乏高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持某種特定方案，相關(guān)臨床試驗(yàn)也主要參考既往輔助化療方案。NCCN指南上只有有限的證據(jù)推薦特定的新輔助治療方案。其中可切除、交界可切除胰腺癌推薦首選治療方案為FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX方案及白蛋白紫杉醇+吉西他濱方案，在存在BRCA1或BRCA2或PALB2突變的情況下使用FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX或吉西他濱+順鉑(≥2～6個(gè)周期)方案。不可切除胰腺癌患者首選治療方案為身體狀態(tài)良好的同可切除、交界可切除胰腺癌治療方案，身體狀態(tài)差的患者則推薦單藥(吉西他濱、卡培他濱、5-FU)等。另外NCCN指南對(duì)新輔助治療是否聯(lián)用貫序放化療沒有明確，效果需要進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

在2020年舉辦的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)大會(huì)上公布兩項(xiàng)新輔助治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果，ESPAC-5臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)了四臂(先行手術(shù)或改良FOLFIRINOX方案或白蛋白紫杉醇+吉西他濱方案或放化療)治療交界可切除胰腺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，改良FOLFIRINOX方案和白蛋白紫杉醇+吉西他濱方案這兩種新輔助化療組的患者生存均好于先行手術(shù)組，但兩種化療方案之間生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。S1505臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了改良FOLFIRINOX方案和白蛋白紫杉醇+吉西他濱方案治療可切除胰腺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，也未發(fā)現(xiàn)兩組患者生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

3．療效評(píng)價(jià)和手術(shù)選擇：對(duì)所有參與新輔助治療的患者，MDT應(yīng)進(jìn)行定期的隨訪和復(fù)查，采用多學(xué)科研究方法，綜合不同學(xué)科評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)治療效果，并根據(jù)療效評(píng)估的結(jié)果，選擇是否進(jìn)行手術(shù)嘗試。目前治療效果首選影像學(xué)評(píng)估根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RESIST 1.1)，分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。另外腫瘤標(biāo)志物尤其CA19-9水平下降、臨床癥狀緩解被認(rèn)為可能提示新輔助治療的效果[13]。但近期有研究者認(rèn)為，由于新輔助治療后退縮的致密纖維結(jié)締組織與腫瘤組織不易區(qū)分，采用傳統(tǒng)影像學(xué)方法評(píng)價(jià)治療效果準(zhǔn)確度有限[14-16]。盡管腫瘤標(biāo)志物可以在某些意義上輔助療效評(píng)價(jià)，但不適用于腫瘤標(biāo)志物陰性的患者。部分影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果可能提示腫瘤緩解，但應(yīng)用范圍局限，難以推廣[17-19]。另外有研究認(rèn)為由于缺乏術(shù)前評(píng)價(jià)新輔助治療療效評(píng)價(jià)的預(yù)測(cè)因素，主張所有新輔助治療后無進(jìn)展的胰腺癌患者進(jìn)行手術(shù)探查[20]。顯然，以目前MDT常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果尚不夠精確，不僅可能使部分可切除胰腺癌患者錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)，也會(huì)導(dǎo)致未達(dá)到手術(shù)條件的患者接受沒有意義的手術(shù)創(chuàng)傷。

四、未來MDT模式在胰腺癌新輔助治療中的展望

1．MDT模式下開展臨床研究探索胰腺癌新輔助治療新方向：盡管胰腺癌新輔助治療被廣泛地應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，但仍存在前文所述的數(shù)項(xiàng)亟須解決的問題。MDT模式是胰腺癌新輔助治療臨床研究的優(yōu)質(zhì)平臺(tái)，對(duì)于新輔助治療效果尚不明確的患者，可根據(jù)要求安排參加臨床研究。以提高化療反應(yīng)率、手術(shù)切除率、R0切除率以及改善預(yù)后等為目標(biāo)進(jìn)行探索的臨床研究，已成為目前研究的普遍形式。寄希望于研究結(jié)果作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為未來胰腺癌新輔助治療MDT模式的規(guī)范化做出貢獻(xiàn)。

2．胰腺癌新輔助治療的多中心MDT模式探索：?jiǎn)我坏尼t(yī)療中心在發(fā)展過程中往往不可避免地形成各個(gè)學(xué)科的優(yōu)勢(shì)和不足，可能存在難以獨(dú)立完成診治的情況。2019年1項(xiàng)多中心研究比較了北歐7家大型胰腺癌MDT對(duì)相同患者的評(píng)估結(jié)果，發(fā)現(xiàn)即使同為大型診療中心MDT，僅在低于半數(shù)(9/19)的患者的病情評(píng)價(jià)和治療選擇保持一致[21]，這將制約MDT模式的有效運(yùn)行。因此，邀請(qǐng)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān)專家參與的多中心MDT模式，有助于整合各中心的優(yōu)勢(shì)學(xué)科，制定治療計(jì)劃，提高療效評(píng)估準(zhǔn)確性，優(yōu)化治療決策選擇，有助于未來新輔助治療規(guī)范化。亦可避免患者奔波于多家醫(yī)院延誤診治，有利于胰腺癌新輔助治療的開展和進(jìn)步。但是目前受國(guó)內(nèi)醫(yī)療條件的限制，多中心MDT模式尚處于探索階段，需要進(jìn)一步完善。

總之，新輔助治療的作用和價(jià)值逐漸被認(rèn)識(shí)，未來依托MDT模式的發(fā)展，開展臨床研究，依照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，逐步規(guī)范化治療，將促進(jìn)胰腺癌新輔助治療邁入新的階段。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突