趙愷 舒凱 雷霆

創(chuàng)傷性腦積水(post-traumatic hydrocephalus,PTH)是顱腦損傷病人最主要的并發(fā)癥之一。由于其診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率有較大的差異，不同年齡段亦差別顯著[1-2]。目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為PTH發(fā)生率約為20%～30%[3]。大多數(shù)PTH病人實(shí)施腦室腹腔分流或三腦室底造瘺手術(shù)進(jìn)行治療，給病人帶來(lái)額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然分流手術(shù)目前在各級(jí)醫(yī)院都在開(kāi)展，但是分流手術(shù)的適應(yīng)證的把握仍存在較大問(wèn)題，分流術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍然較高，尤其是分流術(shù)后感染，一旦發(fā)生往往給病人帶來(lái)災(zāi)難性后果[4]。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)神經(jīng)創(chuàng)傷專(zhuān)業(yè)組制訂了顱腦創(chuàng)傷后腦積水診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)，2020年修訂了新版，對(duì)PTH的研究和治療具有十分重要的意義[5]。目前關(guān)于腦積水的基礎(chǔ)研究和臨床研究不斷推進(jìn)，PTH發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制越來(lái)越多的受到神經(jīng)外科醫(yī)師的關(guān)注。如何早期預(yù)防PTH的發(fā)生，選擇合適的藥物遏制腦積水的進(jìn)展，改良腦積水治療方式，降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率都是目前亟待解決的問(wèn)題。

一、炎性反應(yīng)增加了腦脊液的主動(dòng)分泌

腦積水的成因很復(fù)雜，歸根結(jié)底是腦脊液分泌增多，循環(huán)受阻和吸收障礙。脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞和室管膜細(xì)胞直接與腦室內(nèi)腦脊液接觸，分別構(gòu)成了腦脊液血液屏障和腦脊液腦屏障，參與腦脊液分泌的調(diào)控。外傷后腦室內(nèi)血凝塊的分解產(chǎn)物，如高鐵血紅蛋白，鐵離子等[6]，直接刺激脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞和室管膜細(xì)胞，引起脈絡(luò)叢和室管膜層的損傷，破壞血腦屏障，引起大量炎性細(xì)胞聚集浸潤(rùn)[7]。脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞受到損傷或刺激后：(1)腦脊液滲透壓增高，水通道蛋白表達(dá)增加，腦脊液分泌增加[8]；(2)Na-K-2Cl聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)子1(NKCC1)活性增加介導(dǎo)腦脊液的主動(dòng)分泌增加[9]；(3)活化Toll樣受體4(TLR4)途徑促進(jìn)炎癥因子，如白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-6，腫瘤壞死因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)等的分泌[10-13]。炎癥因子在腦脊液和外周血清中的濃度與腦積水的發(fā)生和嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[8,12]。體外使用TLR4抑制劑或NKCC1抑制劑,可以逆轉(zhuǎn)腦室擴(kuò)張，抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子釋放，減少脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞分泌腦脊液[8，14]。水通道蛋白的表達(dá)調(diào)控與炎性反應(yīng)有關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為調(diào)控水通道蛋白是腦積水治療的潛在靶點(diǎn)[11,15]。有研究發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血病人預(yù)防性使用地塞米松可以降低腦積水的發(fā)生率[16]，提示抑制炎性反應(yīng)可能是降低出血后腦積水發(fā)生率的有效途徑。

二、炎性反應(yīng)引起纖維化引起腦脊液循環(huán)和吸收障礙

炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)引起的膠質(zhì)瘢痕和蛛網(wǎng)膜下腔纖維化在腦積水發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。PTH體外動(dòng)物模型[17]發(fā)現(xiàn)的一些病理改變，如脈絡(luò)叢纖維化，蛛網(wǎng)膜下腔的細(xì)胞外基質(zhì)成分增多(膠原蛋白，膠質(zhì)纖維酸性蛋白，β淀粉樣蛋白和TGFβ1等)，白質(zhì)纖維束內(nèi)成纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)，蛛網(wǎng)膜顆粒纖維化等，都說(shuō)明了蛛網(wǎng)膜下腔不可逆的纖維化是腦積水形成的主要環(huán)節(jié)。TGFβ是引起交通性腦積水的重要因子[18]。PTH病人的腦脊液中TGFβ濃度異常升高，刺激細(xì)胞外基質(zhì)成分的增生和沉積阻礙腦脊液循環(huán)，抑制金屬蛋白酶(MMPs)活性，減少細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生和浸潤(rùn)。室管膜和室管膜下層損傷引起室管膜細(xì)胞表面運(yùn)動(dòng)纖毛破壞，影響腦脊液流動(dòng)；另一方面損傷還可能引起腦室壁不連續(xù)，神經(jīng)膠質(zhì)增生伴腦室周?chē)w維化，引起腦組織順應(yīng)性的改變，可能也是腦室擴(kuò)大的另一個(gè)原因。星形膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)和膠質(zhì)瘢痕的形成阻礙了炎性細(xì)胞的遷移，在一定程度上減少了炎性細(xì)胞對(duì)正常腦白質(zhì)的浸潤(rùn)，起到了抑制炎性反應(yīng)的作用，因此在不同刺激下，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可能發(fā)揮促炎和抗炎的不同功能，纖維化對(duì)腦積水的影響可能是多方面的。這一點(diǎn)在體外實(shí)驗(yàn)和臨床治療上證據(jù)頗多。MMP9活性與腦出血后腦積水的自行緩解有關(guān)，提示抗纖維化治療有望減少PTH的發(fā)生率。核心蛋白聚糖可以調(diào)控纖維化延緩腦積水進(jìn)展[19]。但是TGFβ1抑制劑[20]，抗炎藥物和中成藥等雖然可以降低肝腎炎癥后纖維化，但是并不能緩解腦積水，有的甚至加重腦積水進(jìn)展。因此抗纖維化治療策略能否改善PTH仍值得研究。

三、胃腸道功能紊亂與PTH的關(guān)系

顱腦外傷病人常出現(xiàn)胃腸功能的紊亂，如腸黏膜屏障功能受損，腸道菌群失調(diào)和病原菌增殖移位等。胃腸道功能紊亂可能通過(guò)腦腸軸反饋調(diào)節(jié)腦的各項(xiàng)功能。短鏈脂肪酸是腸道內(nèi)益生菌酵解碳水化合物的產(chǎn)物，能通過(guò)腸黏膜屏障進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)和血腦屏障功能，菌群失調(diào)后短鏈脂肪酸產(chǎn)生不足常引起小膠質(zhì)細(xì)胞異常聚集和活化，釋放各種促炎因子；破壞血腦屏障引起滲透壓梯度改變引起腦外積水[21]。腸道擬桿菌可產(chǎn)生一種絲氨酸脂肽，類(lèi)似TLR2的配體，活化TLR2信號(hào)途徑產(chǎn)生免疫應(yīng)答[22]。此外，腸黏膜屏障破壞導(dǎo)致病原菌血性播散可能引起敗血癥，血腦屏障通透性改變可能引起隱匿性顱內(nèi)感染，刺激活化脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞和室管膜細(xì)胞，引起腦積水。尤其是格蘭陰性細(xì)菌，其細(xì)胞壁的主要成分脂多糖能直接活化小膠質(zhì)細(xì)胞，引起小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，釋放炎癥因子，參與腦積水的發(fā)生和發(fā)展。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能夠降低胃腸功能紊亂，減少內(nèi)毒素血癥和免疫反應(yīng)，改善病人預(yù)后[23]。調(diào)控胃腸道功能是否能夠降低PTH的發(fā)生率和嚴(yán)重程度有待進(jìn)一步研究探討。

四、去骨瓣減壓術(shù)后腦積水的特殊性

顱腦損傷行去骨瓣減壓手術(shù)常引起腦脊液循環(huán)動(dòng)力學(xué)紊亂，主要表現(xiàn)為以下幾種類(lèi)型，如環(huán)鋸綜合征，反常性腦疝和硬膜下積液等，需引起重視。這幾種類(lèi)型的病理改變相似，常常伴隨出現(xiàn)并在一定情況下相互轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)骨瓣缺失是PTH發(fā)生率增高的危險(xiǎn)因素，對(duì)于去骨瓣減壓術(shù)后穩(wěn)定期的病人，顱內(nèi)壓雖低于正常值，但仍高于外界大氣壓，在沒(méi)有骨瓣約束的情況下，腦組織向顱骨缺損處膨出并引起腦室擴(kuò)大。顱內(nèi)壓力的減低引起蛛網(wǎng)膜顆粒的單向壓力梯度閥門(mén)開(kāi)放受限，上矢狀竇壓力增高形成壓力梯度，影響腦脊液的吸收，引發(fā)腦積水。此外，大腦半球間硬膜下積液與PTH獨(dú)立相關(guān)[24]；去骨瓣減壓術(shù)骨瓣上緣與中線的距離越小，腦室擴(kuò)大越明顯；雙側(cè)去骨瓣更容易發(fā)生腦積水；顱底骨折容易引起顱底蛛網(wǎng)膜纖維化誘發(fā)腦積水。此外，有的學(xué)者認(rèn)為，去骨瓣術(shù)后病人顱內(nèi)壓的生理調(diào)節(jié)減弱，腦組織順應(yīng)性降低，腦脊液，腦血管以及腦的動(dòng)態(tài)搏動(dòng)出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致腦室內(nèi)壓力升高引起腦室擴(kuò)大和蛛網(wǎng)膜下腔減小的表現(xiàn)，其本質(zhì)可能是腦脊液的顱內(nèi)再分布。還有的學(xué)者認(rèn)為去骨瓣術(shù)后毛細(xì)血管的功能異常也對(duì)腦脊液的吸收產(chǎn)生了不利的影響。值得注意的是，去骨瓣術(shù)后的腦室擴(kuò)大并不一定都需要治療。對(duì)于腦室擴(kuò)大者可先行顱骨修補(bǔ)恢復(fù)正常顱腔生理功能。有時(shí)顱內(nèi)壓的回升可能引起腦脊液吸收增加，分泌減少，腦室有可能恢復(fù)正常大小。為了盡可能降低去骨瓣術(shù)對(duì)PTH的影響，術(shù)前應(yīng)做好計(jì)劃，開(kāi)顱時(shí)避免骨瓣上緣靠近中線(至少大于2.5 cm)，硬腦膜減張嚴(yán)密縫合，術(shù)后盡早行顱骨修補(bǔ)[5]。

PTH是顱腦創(chuàng)傷后常見(jiàn)的并發(fā)癥和后遺癥之一，分流手術(shù)的廣泛開(kāi)展在一定程度上解決了PTH病人的臨床問(wèn)題。然而分流指征把握不當(dāng)，過(guò)度實(shí)施分流手術(shù)的現(xiàn)象仍較為嚴(yán)重。分流術(shù)后感染的發(fā)生對(duì)病人而言是災(zāi)難性的，不僅延長(zhǎng)治療時(shí)間增加治療費(fèi)用，更有部分病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的損害，甚至死亡。作為神經(jīng)外科醫(yī)師不僅要把握分流手術(shù)指征，做好分流手術(shù)，降低術(shù)后并發(fā)癥，更要在病理生理學(xué)機(jī)制上研究PTH的成因，早期預(yù)測(cè)和診斷PTH。目前炎性反應(yīng)，纖維化和腦脊液循環(huán)動(dòng)力異常是PTH研究的熱點(diǎn)，除此之外PTH的成因仍有很多不確定因素需要深入的研究，比如腦腸軸的反饋調(diào)節(jié)，遺傳基因的差異表達(dá)，信號(hào)通路的研究，出血后代謝產(chǎn)物的影響等?；谀壳盎A(chǔ)研究的成果如何進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，推進(jìn)藥物治療PTH的臨床研究具有更加深遠(yuǎn)的臨床意義。