陳雨婷, 陳小紅

(中山大學附屬第一醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510080)

皮膚B細胞淋巴瘤(cutaneous B-cell lymphomas，CBCLs)是指以皮膚損害為原發(fā)或主要表現(xiàn)的B細胞淋巴瘤，約占皮膚淋巴瘤的20%～25%，屬于結外非霍奇金淋巴瘤[1-2]。本文從皮膚B細胞淋巴瘤的分類、臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫表型、遺傳學特征、治療和預后進行綜述。

1 皮膚B細胞淋巴瘤分類

2005年WHO-EORTC將皮膚B細胞淋巴瘤分為：①原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)淋巴瘤(primary cutaneous marginal zone lymphoma，PCMZL);②原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤(primary cutaneous follicle-center lymphoma，PCFCL);③原發(fā)性皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤，腿型(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type，PCDLBCL-LT);④原發(fā)性皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤，其他型(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma,other，PCDLBCL，other),包括血管內大 B細胞淋巴瘤(intravascular large B-cell lymphoma，IVLBCL)[1]。PCMZL屬于黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)淋巴瘤(MALT淋巴瘤), PCFCL及PCDLBCL-LT是獨立疾病。PCDLBCL(other)是指包括以皮膚為首發(fā)表現(xiàn)且不能歸類為PCDLBCL-LT或PCFCL的彌漫大B細胞淋巴瘤，尚無準確的臨床診斷標準，為避免混淆，2018年 WHO-EORTC分類中不再包含PCDLBCL(other)，對少數(shù)不能歸類為PCDLBCL-LT或PCFCL的病例，可診斷為原發(fā)性皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤，NOS(非特殊類型)。2016年WHO造血和淋巴組織腫瘤分類將EBV陽性皮膚黏膜潰瘍(EBV+mucocutaneous ulcer，EBVMCU)從EBV相關淋巴組織增殖性疾病中獨立出來，在2018年WHO-EORTC中列為皮膚B細胞淋巴瘤的暫定類型[3-4]。

2 PCMZL

2.1 疾病概述及臨床表現(xiàn)

PCMZL約占CBCLs的25%～30%，平均發(fā)病年齡為55歲，男性發(fā)病率略高于女性，表現(xiàn)為好發(fā)于軀干和上肢的孤立性或多發(fā)性紅棕色丘疹或斑塊，皮疹容易復發(fā)，較少擴散至皮外部位[2-3,5]。

2.2 組織病理、免疫表型及遺傳學特征

PCMZL病理可見真皮或皮下腫瘤細胞呈結節(jié)狀或彌漫性浸潤，無表皮受累，腫瘤細胞由小到中等大小的B淋巴細胞組成，其間混有漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞。腫瘤細胞表達CD20、CD79a及Bcl-2，而Bcl-6、CD10和 CD5陰性。漿細胞樣淋巴細胞表達單型性免疫球蛋白輕鏈κ或λ，以κ鏈多見，當二者的比例達到5 ∶1～10 ∶1之間時，具有診斷意義[2,5]。

PCMZL存在免疫球蛋白重鏈(IgH)基因克隆性重排。目前認為IgH/MALT1 t(14;18)(q32;q21)易位及BIRC3-MALT1 t(11;18)(q21;q21)易位與PCMZL相關，這些基因易位能夠將IgH與融合基因伴侶結合起來，既能促進細胞增殖又能抑制細胞死亡[2,5]。Maurus等[6]研究發(fā)現(xiàn)63.2%的PCMZL可發(fā)生FAS基因變異，有助于在分子水平上與假性淋巴瘤鑒別。

2.3 鑒別診斷

PCMZL需與皮膚B細胞假性淋巴瘤鑒別，后者有明顯誘因，包括節(jié)肢動物叮咬、疫苗接種、針刺和紋身染料等, 通常表現(xiàn)為面頸部單發(fā)的膚色或紅色斑塊或結節(jié)，呈自限性，病理可見中小型B淋巴細胞為主的多種細胞增生，反應性生發(fā)中心常見，無單型性免疫球蛋白輕鏈表達[7]。

3 PCFCL

3.1 疾病概述及臨床表現(xiàn)

PCFCL是CBCLs最常見的類型，約占60%，平均發(fā)病年齡為59歲，男性多見，臨床表現(xiàn)為好發(fā)于頭頸部及軀干的孤立性或多發(fā)性紅色結節(jié)或斑塊，皮疹復發(fā)及皮外擴散少見[2,8]。

3.2 組織病理、免疫表型及分子遺傳學特征

PCFCL病理可見真皮或皮下腫瘤細胞浸潤，呈濾泡性、濾泡性-彌漫性或彌漫性生長模式，幾乎不侵犯表皮。腫瘤細胞通常由中心細胞和數(shù)量不等的中心母細胞組成，其間混有T淋巴細胞。腫瘤細胞表達CD19、CD20、CD79a及Pax-5，同時表達B細胞生發(fā)中心標記物Bcl-6，少數(shù)可表達CD10。與PCDLBCL-LT不同, 多數(shù)PCFCL病例中Bcl-2、MUM-1、FOXP1、MYC及IgM呈陰性。腫瘤性濾泡中心表達單型性免疫球蛋白輕鏈κ或λ[2,9]。

PCFCL存在IgH基因克隆性重排[2]。1p36缺失是濾泡性淋巴瘤最常見的遺傳學異常，16.7%的PCFCL患者存在1p36缺失，少數(shù)PCFCL患者1p36缺失與獲得性TNFRSF14突變共存，提示TNFRSF14突變在PCFCL的發(fā)生中起一定作用[10]。1%～40%的PCFCL患者存在t(14;18)易位[11]。

3.3 鑒別診斷

PCFCL和繼發(fā)皮膚受累的濾泡性淋巴瘤(secondary cutaneous follicular lymphomas, SCFL)的皮損表現(xiàn)及病理特征相似，但后者多伴有皮外受累的癥狀，且常強烈表達CD10和Bcl-2, t(14;18)易位在PCFCL中也不常見，而在大多數(shù) SCFL中都有發(fā)現(xiàn)。此外，SCFL中更常檢測到1p36缺失[10-11]。

4 PCDLBCL-LT

4.1 疾病概述及臨床表現(xiàn)

PCDLBCL-LT占CBCLs的10%～20%，平均發(fā)病年齡為76歲，女性多見，表現(xiàn)為好發(fā)于單側或雙側腿部遠端紅色或紫紅色的腫塊或結節(jié)，其他部位占10%～15%，皮疹容易復發(fā)，皮外擴散常累及淋巴結[2,8]。

4.2 組織病理、免疫表型及遺傳學特征

PCDLBCL-LT病理特點表現(xiàn)為真皮或皮下腫瘤細胞彌漫性浸潤，無表皮受累，腫瘤細胞為中心母細胞樣和免疫母細胞樣，核大而圓，可見核分裂像。腫瘤細胞表達B細胞標記物CD20、CD79a及Pax-5，Bcl-2、MUM-1及IgM多呈陽性，Bcl-6可呈陽性或陰性，EBER呈陰性，一般不表達CD5和CD10。腫瘤細胞表達單型性免疫球蛋白輕鏈κ或λ[2,9]。

PCDLBCL-LT存在IgH基因克隆性重排[12]。Mareschal等[12]研究發(fā)現(xiàn),PCDLBCL-LT最常見的突變基因包括MYD88 L265P、PIM1和CD79B，最常見的缺失基因包括CDKN2A/2B、TNFAIP3/A20、PRDM1、TCF3和CIITA，其它突變基因還包括與B細胞信號轉導、NF-κB激活或DNA剪切相關的基因TBL1XR1、MYC、CREBBP和IRF4或HIST1H1E。該結果表明PCDLBCL-LT具有獨特的、與NF-κB和B細胞信號通路中高度重復的突變熱點，為使用B細胞受體的選擇性抑制劑提供了理論基礎。

4.3 鑒別診斷

PCDLBCL-LT需與老年人EBV陽性彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)進行鑒別，后者多見于老年男性，發(fā)病中位年齡為71歲，組織病理上可見腫瘤細胞由中心母細胞、免疫母細胞、HRS樣細胞組成。老年人EBV陽性DLBCL腫瘤細胞除表達B細胞標記物CD19、CD20及CD79a外，與PCDLBCL-LT不同，常表達CD30且EBER呈陽性[2,13]。

5 EBVMCU

5.1 疾病概述及臨床表現(xiàn)

EBVMCU是一種與高齡及醫(yī)源性使用免疫抑制劑(甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、腫瘤壞死因子抑制劑)相關的B細胞淋巴增殖性疾病，好發(fā)于老年女性，平均發(fā)病年齡為80歲，表現(xiàn)為孤立的、輪廓清楚的潰瘍，累及皮膚、口咽粘膜或胃腸道，最常累及口腔[14-15]。

5.2 組織病理、免疫表型及遺傳學特征

EBVMCU病理可見由淋巴細胞、組織細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞組成的多形性浸潤，異型的大B細胞分布其間，類似HRS樣細胞，可見漿細胞樣凋亡小體。腫瘤細胞表達CD20、CD79a、Pax-5、MUM-1、OCT-2、BOB1、LMP-1、CD30及CD45，EBER呈陽性，部分也可表達CD15[14,16]。

EBVMCU存在IgH基因克隆性重排[17]。Hart等[17]研究發(fā)現(xiàn)EBVMCU患者血液中EBV DNA檢測均陰性(<1 000 copy/mL)，而80%的系統(tǒng)性移植后淋巴增殖性疾病患者檢出EBV DNA，有助于二者相鑒別。

5.3 鑒別診斷

EBVMCU與經典型霍奇金淋巴瘤有相似的組織病理和免疫組化特征，特別是CD30/CD15陽性的HRS樣細胞，但臨床上經典型霍奇金淋巴瘤較少累及淋巴結以外的部位[18]。

6 IVLBCL

6.1 疾病概述與臨床表現(xiàn)

IVLBCL是一種罕見的結外B細胞淋巴瘤，平均發(fā)病年齡為67歲。分為兩種臨床變異型：一種是經典型(西方型)，可累及多種器官，最常見的是中樞神經系統(tǒng)和皮膚；另一種是亞洲型，其特征是多器官衰竭和噬血現(xiàn)象等，少累及皮膚。大多數(shù)患者在診斷時常伴有全身性疾病以及精神狀態(tài)的變化，約25%的患者病變可能局限于皮膚，表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)、質硬的斑片、斑塊或彌漫性毛細血管擴張，類似于毛細血管性紅斑、紫癜或者脂膜炎[19]。

6.2 組織病理、免疫表型及遺傳學特征

IVLBCL病理上表現(xiàn)為受侵犯組織中小血管及毛細血管內腫瘤細胞充塞聚集，部分可見纖維素性血栓，腫瘤細胞核大，胞質豐富，空泡狀核，核仁明顯、核分裂像常見。在同一IVLBCL患者中，受累血管可表現(xiàn)為不同生長模式，腫瘤細胞既可粘附于血管內壁也可呈游離狀態(tài)。腫瘤細胞常表達CD19、CD20、CD79a、MUM-1/IRF4及Bcl-2，也可表達CD5、Bcl-6、CD10及CD23。腫瘤細胞表達單型性免疫球蛋白輕鏈κ或λ[19-21]。

IVLBCL存在IgH基因克隆性重排[20]。Schrader等[22]研究發(fā)現(xiàn)MYD88 L265P和CD79B Y196的突變在IVLBCL患者中的發(fā)生率分別為44%和26%，可能是IVLBCL潛在的致癌驅動因素。

6.3 鑒別診斷

IVLBCL累及皮膚時易被誤診為血管炎或脂膜炎，IVLBCL常合并全身癥狀及精神狀態(tài)的改變，病變多局限在真皮深部脂肪層小血管內，取材時應深達真皮深部脂肪層，通過組織病理及免疫組化進行鑒別[22]。

7 皮膚B細胞淋巴瘤的治療及預后

國際皮膚淋巴瘤協(xié)會(The Internation Society for Cutaneous Lymphoma,ISCL)和歐洲癌癥研究與治療組織(European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC)于2007年提出了除蕈樣肉芽腫和Sézary綜合征外的原發(fā)性皮膚淋巴瘤的臨床TNM分期系統(tǒng)[23]。PCMZL和PCFCL屬于惰性B細胞淋巴瘤，T1及T2期患者可手術切除、局部放療或皮損內注射治療(如IFN-α、糖皮質激素)，T3期患者可使用利妥昔單抗、放療或化療，發(fā)生皮外擴散應進行全身治療。PCMZL和PCFCL的預后良好，5年生存率分別為98%～100%和95%～98%[24]。PCDLBCL-LT具有中度侵襲性，治療首選R-CHOP方案(利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿及潑尼松)，5年生存率可達65%～75%[2,25]。

EBVMCU通常呈自限性、惰性臨床過程，單純減少免疫抑制劑的使用可使醫(yī)源性病例病情完全緩解[3]。Roberts等[26]研究認為持續(xù)性的EBVMCU需要積極治療來防止疾病的發(fā)展，包括CD20和CD30定向抗體治療、局部放療、手術切除及全身化療。IVLBCL具有高度侵襲性，病程進展快，預后較差，使用利妥昔單抗聯(lián)合化療方案后，3年總生存率可達60%～81%[27]。

8 結語

皮膚B細胞淋巴瘤是一組具有惰性和侵襲性的疾病，組織病理及免疫表型是淋巴瘤分類的關鍵，分子遺傳學檢測也可協(xié)助診斷。疾病診斷時應通過影像學和骨髓檢測對全身受累狀況進行評估，鑒別原發(fā)性皮膚B細胞淋巴瘤和系統(tǒng)性B細胞淋巴瘤繼發(fā)皮膚受累，完成臨床分期并指導治療。惰性淋巴瘤主要進行局部治療，侵襲性淋巴瘤首選利妥昔單抗聯(lián)合全身性化療。目前有關皮膚B細胞淋巴瘤生物學的許多方面仍知之甚少，對于侵襲性B細胞淋巴瘤，有必要進一步研究，以確定新的治療靶點，建立更有效的治療方案和改善患者預后。