汪 宏， 姚小曉， 喬士興

吉林大學(xué)第二醫(yī)院 肝膽外科， 長春 130041

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCCA)，又稱上段膽管癌，是指發(fā)生于膽囊管匯合處以上的肝總管及左右二級肝管的膽管細胞癌，屬肝外膽管癌的范疇[1]。HCCA在膽道惡性腫瘤中所占比例最大(46%～67%)，亦是膽管癌最常見的好發(fā)部位。由于HCCA位于肝門部復(fù)雜的解剖位置，其外科治療一直以來是外科醫(yī)生的挑戰(zhàn)。近10年來，HCCA的外科治療備受關(guān)注，并在肝膽外科領(lǐng)域中取得了明顯的進步。本文就HCCA的診療現(xiàn)狀進行綜述，供臨床參考。

1 HCCA的臨床分型

HCCA臨床分型方法很多，目前肝膽外科醫(yī)生通常采用的分型是Bismuth 分型：Ⅰ型腫瘤位于肝總管分叉處，左右肝管之間相通，約占16.3%;Ⅱ型腫瘤位于左右肝管匯合部，兩者之間無通道，占22.4%;Ⅲ型腫瘤侵犯一側(cè)肝管，累及右肝管者為Ⅲa型，占20.4%，累及左肝管者為Ⅲb型，占34.7%;Ⅳ型腫瘤雙側(cè)肝管均受累，占6.1%。

2 術(shù)前檢查與診斷

2.1 術(shù)前血清學(xué)檢查 HCCA通常沿膽管生長，隨著腫瘤增大常伴左右肝管或肝總管梗阻，繼而引起膽紅素升高，伴隨腫瘤增大，膽道梗阻越嚴重，膽紅素升高越明顯，常以直接膽紅素升高為主，因此術(shù)前血清膽紅素檢測能初步判斷膽道梗阻程度及肝損傷程度。

HCCA患者無特異性的腫瘤標(biāo)志物，常伴CEA、CA19-9、CA50等腫瘤標(biāo)志物增高，有研究[2-4]表明，腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測有望成為有效預(yù)測腫瘤惡性程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。

2.2 術(shù)前影像學(xué)檢查 常規(guī)肝膽胰脾超聲檢查有助于HCCA的初步診斷，可初步判斷梗阻的程度及部位，但由于受腸道積氣的影響，難以準(zhǔn)確評估。因此超聲在HCCA的診斷過程中受到很大的限制，但是可以利用超聲造影對HCCA進行分型，利于制訂術(shù)前手術(shù)方案。磁共振胰膽管成像(MRCP)能清楚顯示肝內(nèi)外膽管情況，反應(yīng)腫瘤梗阻的部位及肝內(nèi)外膽道擴張程度，并且能顯示腫瘤大概侵犯的程度，是HCCA術(shù)前診斷及手術(shù)方式選擇必不可少的輔助檢查，由于MRCP不能精確顯示腫瘤的大小和具體侵犯程度，所以單純MRCP不能明確診斷HCCA。CT平掃+增強對于HCCA手術(shù)方式的選擇具有重要的指導(dǎo)意義，其在顯示肝門部腫塊大小、侵犯范圍及沿膽管壁浸潤程度等方面具有較高的診斷價值。CT三維重建將肝動脈、門靜脈及膽管以三維立體樹狀圖形式展現(xiàn)，可從多角度及層次觀察，利于術(shù)前發(fā)現(xiàn)變異動靜脈、膽管，并且對影響手術(shù)的重要動、靜脈進行仔細研究，減少了術(shù)中血管、膽管損傷及不必要的正常肝組織切除，保留足夠的殘肝體積，從而較少發(fā)生術(shù)后肝衰竭及術(shù)后膽瘺[5]。此外，三維模型可精確定位，準(zhǔn)確評估腫瘤的可切除性，甚至可以定量分析每束靜脈分支引流區(qū)的體積[6]，選擇出最佳手術(shù)方案。因此，對于切除困難的疑難病例，術(shù)前行CT三維重建是很有必要的。PET/CT 在HCCA的診斷及鑒別診斷、臨床分期、術(shù)前手術(shù)方式的選擇及預(yù)后評價等方面具重要價值，與超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查手段相比，PET/CT 在HCCA的早期診斷及發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移方面均具有明顯優(yōu)勢[7]。

3 HCCA的治療

3.1 HCCA手術(shù)治療

3.1.1 術(shù)前減黃和門靜脈栓塞術(shù)(portal vein embolization, PVE) 近年來，臨床對于是否需要對HCCA患者進行術(shù)前減黃治療一直存在爭議。部分學(xué)者認為，術(shù)前減黃對圍手術(shù)期病死率無法改善，還可能導(dǎo)致膽汁漏、感染、出血等并發(fā)癥的發(fā)生。另一部分學(xué)者認為，術(shù)前減黃可增強患者的耐受性，降低手術(shù)風(fēng)險。HCCA患者術(shù)前多伴有梗阻性黃疸，肝臟生成的膽汁不能進入腸道，特別是對于完全梗阻的HCCA患者，隨著肝臟分泌的膽汁增加，大量膽汁淤積于肝內(nèi)膽管，引起一系列病理生理改變(肝功能異常、肝血流改變、消化功能改變、高膽汁血癥、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失去平衡等)，同時，大量膽汁淤積可引起局部菌群失調(diào)，大量細菌在體內(nèi)繁殖引起內(nèi)毒素血癥、高熱、寒戰(zhàn)等繼發(fā)性改變。這一系列病理生理改變必然使患者免疫功能減退、對麻醉及手術(shù)的耐受性降低。但膽汁引流的適應(yīng)證尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前較認同的國內(nèi)膽道引流適應(yīng)證為：合并較嚴重的膽系感染、長期黃疸(>4 周)、TBil >200 μmol/L 、剩余肝臟體積 / 標(biāo)準(zhǔn)肝體積<40% 且可能需要半肝或半肝以上切除者和嚴重營養(yǎng)不良的患者、擬行PVE者[8]。目前術(shù)前膽道引流的方法有經(jīng)皮肝穿刺膽道引流 (percutaneous transhepatic cholangiodrainage，PTCD)和經(jīng)內(nèi)窺鏡膽道引流(endoscopic biliary drainage，ENBD)。PTCD和 ENBD均能夠有效降低術(shù)前膽紅素水平，改善和恢復(fù)肝功能。我國2013版指南指出：對于BismuthⅠ、Ⅱ型HCCA推薦行ENBD，對于Ⅲ、Ⅳ型可根據(jù)情況選擇PTCD 或 ENBD。結(jié)合國內(nèi)外研究及本中心經(jīng)驗總結(jié)，PTCD減黃效果更好，ENBD引流術(shù)后膽管炎并發(fā)癥更低[9]。HCCA患者術(shù)前減黃應(yīng)該結(jié)合患者具體情況，選擇合適引流方式，從而增加手術(shù)安全性，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

對于BismuthⅡ 型和(或)以上的HCCA患者通常多需聯(lián)合半肝或擴大肝切除術(shù)，術(shù)后殘肝體積是否足夠及術(shù)后是否會發(fā)生肝衰竭是外科醫(yī)生術(shù)前應(yīng)重點考慮的問題[10]。PVE能誘導(dǎo)剩余肝臟體積增大和殘肝功能儲備增加，并被廣泛使用[11]，對于肝功能正常、剩余肝臟體積小于肝實質(zhì)體積的 20%，或者肝功能不全、剩余肝臟體積小于肝實質(zhì)體積的40%的患者亦應(yīng)考慮施行術(shù)前 PVE[12]。PVE的主要并發(fā)癥包括肝被膜下血腫、腹腔積血、假性動脈瘤等[13]。

因此，術(shù)前膽道引流和PVE都存在一定的風(fēng)險，術(shù)前是否行相關(guān)操作應(yīng)根據(jù)患者的具體情況綜合評估，嚴格掌握其適應(yīng)證和禁忌證，確保手術(shù)安全和患者預(yù)后良好。

3.1.2 手術(shù)切除范圍的爭議 影響HCCA手術(shù)治療長期生存最重要因素是腫瘤是否在組織學(xué)上達到R0切除(切緣在鏡下無癌細胞)，在外科手術(shù)中，切緣包括R0切緣(切緣鏡下檢查無癌細胞)、R1切緣(切緣鏡下可見癌細胞)和R2切緣(切緣肉眼可見癌細胞)。R1切緣或R2切緣的患者預(yù)后較差[14]。影響其長期生存的許多臨床病理因素中，達到R0切除是最重要的因素，而且也是外科醫(yī)生通過提高手術(shù)技能可不斷改進的唯一因素，因此，外科治療的主要目的是實現(xiàn)R0切除。

有研究指出，手術(shù)無腫瘤切緣超過5 mm的患者的長期生存率明顯高于切緣小于5 mm患者，并且接受R0切除(切緣小于5 mm)患者與接受R1切除術(shù)的患者生存率沒有差異。因此，手術(shù)要求較寬的切除邊緣以保證切緣陰性，同時也是治愈性手術(shù)所必須。但通常很難實現(xiàn)寬邊緣的R0切除：第一，HCCA解剖位置特殊，周圍有很多重要臟器和血管結(jié)構(gòu)，手術(shù)切除難度大；第二，不管是在術(shù)前還是術(shù)中，很難從組織學(xué)上確定腫瘤侵犯的范圍，鏡下所見腫瘤侵犯近端膽管的范圍通常超過肉眼可見，有研究[15]表明，HCCA在黏膜下侵犯近端膽管的范圍為0.6～18.8 mm，因此，手術(shù)很難保證切緣陰性；第三，術(shù)中對膽管切緣冰凍切片檢查的準(zhǔn)確性、靈敏度和特異度也分別只有56.5%、75.0%、46.7%[15]，很難保證切緣陰性。盡管如此，為了實現(xiàn)真正的R0切除，在仔細考慮潛在發(fā)病率的情況下，聯(lián)合周圍臟器切除對保障切緣陰性很有必要。

很多外科醫(yī)生對HCCA是否需要聯(lián)合肝切除術(shù)及肝切除范圍的觀點參差不齊。對于Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA患者是否需要肝臟切除術(shù)觀點不一，一些研究者[16]認為，腫瘤切除聯(lián)合肝實質(zhì)局部切除對Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA患者是足夠的，并且他們發(fā)現(xiàn)，Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA局部肝門切除患者的生存期比聯(lián)合大部分肝切除患者的生存期更長。最近一回顧性研究[17]表明，聯(lián)合部分肝切除術(shù)對Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA，治愈率和總體生存率更高、復(fù)發(fā)率和病死率更低，乳頭狀HCCA單純肝門切除復(fù)發(fā)率可高達50%。似乎所有的Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA患者都應(yīng)型聯(lián)合肝部分切除術(shù)，具體切除范圍沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究[18]認為中肝切除術(shù)(5段和4b段/擴大4b段切除)是Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA的主要手術(shù)方式。

對于Bismuth Ⅲa型、Ⅲb型及 Ⅳ 型HCCA患者手術(shù)切除的范圍尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常對于Bismuth Ⅲa型及腫瘤主要侵犯右側(cè)肝管的Ⅳ型HCCA患者，肝門切除聯(lián)合右半肝切除是其最佳手術(shù)方式。相反，對于Bismuth Ⅲb型及腫瘤主要侵犯左側(cè)肝管 Ⅳ 型HCCA患者，肝門切除聯(lián)合左半肝切除是其主要的手術(shù)方式[19]。因此，對于Ⅳ型HCCA患者手術(shù)切除范圍依然有爭議，出于肝門以下解剖特點考慮，對于Ⅳ型HCCA患者的根治性切除右半肝切除術(shù)更具優(yōu)勢[19]：首先，左肝管的肝外部分比右肝管長；其次，左右肝管匯合在肝門右側(cè)；第三，右肝動脈通常在肝總管后面，更容易被腫瘤侵犯；第四，左門靜脈也比右門靜脈長；最后，有許多解剖學(xué)變異可能危及左半肝切除術(shù)的安全性。雖然聯(lián)合右半肝切除對于Ⅳ型HCCA患者更能達到根治性目的，但有研究[20]報道，右半肝切除術(shù)后患者病死率大于左半肝切除術(shù)患者。部分外科醫(yī)生采用左半肝切除術(shù)，因為第4段易被腫瘤侵犯，而且比起右半肝聯(lián)合4段切除，左半肝切除術(shù)能保留更多肝實質(zhì)[19]。因此，對于Ⅳ型HCCA患者，手術(shù)切除術(shù)范圍沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還需繼續(xù)研究證實其手術(shù)切除范圍及相應(yīng)的臨床療效。

HCCA解剖位置特殊，周圍有很多血管結(jié)構(gòu)，如肝動脈、門靜脈等，腫瘤很容易侵犯這些血管。一旦血管被腫瘤侵犯，要實現(xiàn)R0切除就必須聯(lián)合周圍血管切除。術(shù)中懷疑血管被侵犯是聯(lián)合血管切除的適應(yīng)證,對于腫瘤緊貼血管的HCCA，一些研究者[21]主張聯(lián)合門靜脈切除的系統(tǒng)根治術(shù)。聯(lián)合動脈切除加血管重建應(yīng)該慎重，因為其病死率高[22]。有研究[22]指出，門靜脈切除對患者術(shù)后病死率無明顯影響，且門靜脈切除不會增加術(shù)后復(fù)發(fā)，但是術(shù)后可能形成門靜脈血栓，因此可以認為門靜脈切除是安全可行的。然而，患者術(shù)后5年生存率很低。由于術(shù)前或術(shù)中很難確定腫瘤侵犯門靜脈的程度，因此門靜脈切除的適應(yīng)證很難把握。在門靜脈切除患者中，門靜脈受侵犯的陽性率為22%～100%[21]。為了實現(xiàn)更好的生存率，日本一些外科醫(yī)生建議常規(guī)門靜脈切除，然而，常規(guī)門靜脈切除的臨床療效有待進一步驗證[22]。

3.2 HCCA非手術(shù)治療

HCCA的非手術(shù)治療包括非手術(shù)膽道引流、支架聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)、新輔助放化療、光動力學(xué)療法等。

3.2.1 非手術(shù)膽道引流 對于晚期已失去根治性切除最佳時機的HCCA或者因為老年患者心肺功能及其他內(nèi)臟功能很難耐受較大手術(shù)患者，通?？梢赃x擇非手術(shù)性膽道引流，主要包括ENBD和PTCD。兩種方式各有優(yōu)缺點，ENBD是通過內(nèi)窺鏡在病變膽道狹窄部位放置支架，起到解除梗阻性黃疸的作用。PTCD和ENBD相似，經(jīng)皮穿刺膽道引流，但缺點是增加腹膜種植轉(zhuǎn)移。

3.2.2 支架聯(lián)合125I 粒子植入術(shù) 支架置入易出現(xiàn)膽管再梗阻。因此，尚需進一步控制腫瘤生長。125I半衰期為 60.2 d，具有短距離輻射，對周圍正常組織破壞較小的特點。低劑量、連續(xù)輻射可改變腫瘤的免疫表型而減少腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生。國內(nèi)多位研究者[23]證實125I放射性粒子植入用于HCCA的治療，既可迅速解除梗阻，改善生存質(zhì)量，又可殺傷腫瘤組織，延長生存時間。

3.2.3 新輔助放化療 新輔助放化療是最近比較熱門的話題，對于晚期可切除HCCA患者，術(shù)后輔助性放化療可有效控制局部腫瘤復(fù)發(fā)。術(shù)前輔助放化療主要為肝移植做準(zhǔn)備，Hong等[24]報道，肝移植聯(lián)合新輔助治療優(yōu)于根治性切除聯(lián)合輔助治療，前者具有更長的無瘤生存期及長期生存率。

3.2.4 光動力學(xué)療法 光動力學(xué)療法(photodynamic therapy，PDT) 是近年來開展的一種姑息性HCCA治療方式。它可作用于腫瘤血管內(nèi)皮，還可通過線粒體等途徑，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和壞死[25]。目前主要使用的光敏劑是血卟啉衍生物，并且是獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可應(yīng)用于多種實體惡性腫瘤治療的唯一光敏藥物。在未來的發(fā)展過程中具有較好的前景，而聯(lián)合多種方式的療效需進一步研究。

3.2.5 靶向治療 靶向治療通過藥物錨定促進腫瘤細胞生長的特異性受體，干擾信號通路，發(fā)揮抗腫瘤的作用。近期多項研究[26]表明 IDH1/2 基因在HCCA中推動腫瘤細胞的進展，有著獨有的突變傾向，其他研究較多的基因還包括 BAP1、ARID1A和 PBRM1等。此外，表皮生長因子受體、非編碼異常 RNA 等亦受到研究者們的關(guān)注。

4 小結(jié)

不管是手術(shù)還是非手術(shù)治療，依然不能改變HCCA預(yù)后較差的難題。隨著影像及介入的發(fā)展，術(shù)前能充分了解HCCA患者腫瘤侵犯的范圍及分型，還能通過CT三維重建計算殘余肝體積，這些檢查可充分評估患者術(shù)前狀態(tài)，為根治性手術(shù)切除提供依據(jù)。但是不同分型的HCCA患者手術(shù)切除范圍仍存在爭議，本文總結(jié)了現(xiàn)階段的一些研究成果為HCCA的手術(shù)治療提供參考。隨著新輔助放化療、支架聯(lián)合125I 粒子植入術(shù)、光動力學(xué)療法、靶向治療等新治療手段的不斷發(fā)展，對于不能行手術(shù)治療的晚期HCCA患者，不但能有效解除梗阻性黃疸，還能通過局部放化療抑制腫瘤生長，提高患者生存率及生活質(zhì)量。