白濟(jì)東， 薛榮泉， 白永樂(lè)， 夏醫(yī)君， 王烯冬， 希龍夫， 韓曉月， 韓立博

1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院， 呼和浩特 010059； 2 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 a.肝膽胰脾外科；b.急診醫(yī)學(xué)科， 呼和浩特 010017； 3 忻州現(xiàn)代醫(yī)院 普外科， 山西 忻州 034000

代謝綜合征是指一群與胰島素抵抗相關(guān)的癥候群，一般由肥胖、高血脂、高血壓、高血糖組成[1]。在中東地區(qū)其患病率高達(dá)25%[2]。研究[2-4]表明，代謝綜合征引發(fā)的臨床問(wèn)題繁雜，已受到越來(lái)越多的重視。膽囊結(jié)石是肝膽外科常見(jiàn)病、多發(fā)病，且發(fā)病率逐年增高，其中以膽固醇膽囊結(jié)石最為常見(jiàn)[5]。目前膽囊結(jié)石的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，其主要機(jī)制集中于膽汁熱力學(xué)平衡體系、膽道運(yùn)動(dòng)體系、成核體系等。有研究者[6]認(rèn)為，代謝綜合征為膽囊結(jié)石的高危險(xiǎn)因素。代謝綜合征會(huì)加速無(wú)癥狀性膽囊結(jié)石發(fā)展為有癥狀性膽囊結(jié)石[7]。由此，本文總結(jié)分析代謝綜合征中肥胖、高血脂、高血糖、高血壓與膽囊結(jié)石的關(guān)系，以期為膽囊結(jié)石的篩查、診斷、治療及預(yù)防等提供臨床指導(dǎo)意義。

1 肥胖與膽囊結(jié)石

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人民生活水平的提高，飲食習(xí)慣由五谷雜糧向高脂高蛋白轉(zhuǎn)換，肥胖已成為突出問(wèn)題。BMI ≥28 kg/m2一直被認(rèn)為與膽囊結(jié)石密切相關(guān)，尤其是女性患者[8]。其次女性在妊娠狀態(tài)下，體質(zhì)量迅速增加，且面臨各種代謝的紊亂，也容易導(dǎo)致膽囊結(jié)石[9]。韓曉月等[10]于膽道結(jié)石動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，喂飼高脂高蛋白飲食可使小鼠肥胖，快速形成膽道結(jié)石，佐證了肥胖容易導(dǎo)致膽囊結(jié)石。

究其機(jī)制，可能與瘦素有關(guān)。瘦素是肥胖基因編碼產(chǎn)物，主要由白色脂肪細(xì)胞呈脈沖式分泌，夜間分泌水平最高，之后迅速下降，具有鮮明的晝夜節(jié)律性。通過(guò)與瘦素受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)活性，比如控制體質(zhì)量、調(diào)控能量代謝、調(diào)節(jié)攝食等諸多作用。瘦素與膽固醇膽囊結(jié)石的相關(guān)性在Lei等[11]的研究中得到了證實(shí)，該研究指出膽囊結(jié)石患者的血清瘦素與健康人存在顯著性差異，瘦素與膽囊結(jié)石形成有一定的相關(guān)性。希龍夫等[12]的研究也提示血清瘦素水平的增高，可能通過(guò)影響血脂水平，最終影響膽固醇膽囊結(jié)石的形成過(guò)程，但其作用機(jī)制尚需大量臨床試驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究。

正常脂肪組織能夠維持體內(nèi)各種代謝穩(wěn)態(tài)，而過(guò)量的脂肪組織會(huì)使瘦素水平增高，最終將導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素抵抗會(huì)促使機(jī)體進(jìn)行脂代謝來(lái)獲取能量，從而使膽固醇合成增加，膽汁中膽固醇高分泌和膽囊蠕動(dòng)功能障礙，導(dǎo)致結(jié)石形成[13]。如果每周堅(jiān)持適量的有氧運(yùn)動(dòng)，能夠激活體內(nèi)的多種激酶，促進(jìn)脂肪氧化進(jìn)而改善胰島素抵抗，起到預(yù)防膽囊結(jié)石的作用[13]。但有報(bào)道[14]顯示，肥胖患者減肥術(shù)后(如袖狀胃切除術(shù)后)，發(fā)生有癥狀膽囊結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)相比普通人群提高5倍；原因在于體質(zhì)量快速下降過(guò)程中，膽汁中成核蛋白水平發(fā)生改變，造成了膽石成核增加[15]。總之，短時(shí)間內(nèi)過(guò)快減輕體質(zhì)量，會(huì)使膽固醇動(dòng)員過(guò)快，引起膽固醇過(guò)飽及膽囊收縮功能不全，進(jìn)而會(huì)增加膽囊結(jié)石形成概率。如果快速減肥期間予以適量高脂飲食及熊去氧膽酸，便可降低膽囊結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)[16]。這提示了雖然肥胖容易導(dǎo)致膽囊結(jié)石，但是不正當(dāng)?shù)臏p肥策略不可取。然而，Chen等[17]一項(xiàng)綜合性隊(duì)列研究顯示，肥胖癥患者術(shù)后并沒(méi)有增加患膽囊結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。綜上，對(duì)于肥胖患者究竟如何減肥，才不會(huì)導(dǎo)致膽囊結(jié)石的形成，尚需要開(kāi)展深入的研究。

2 高血脂與膽囊結(jié)石

高血脂主要表現(xiàn)為血中甘油三酯、膽固醇、載脂蛋白A-1、載脂蛋白B的增高。高血脂與膽囊結(jié)石尤其是膽固醇膽囊結(jié)石的形成有著密切關(guān)系。Sarac等[18]研究證實(shí)，膽囊結(jié)石患者的血清瘦素、總膽固醇、脂蛋白a、甘油三酯和載脂蛋白B水平均顯著升高，但載脂蛋白A-1與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平顯著降低。孫苗苗等[19]研究認(rèn)為，HDL-C為膽囊結(jié)石的獨(dú)立保護(hù)因素，血清HDL-C升高可降低膽囊結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外，Gellert-Kristensen等[20]基于大數(shù)據(jù)分析檢測(cè)了與血脂相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)了6個(gè)新的膽囊結(jié)石易感位點(diǎn)，為從基因?qū)用姘邢蝾A(yù)防膽囊結(jié)石的發(fā)生提供了可能。這也提示可以從血脂方面入手進(jìn)一步探索膽囊結(jié)石的致病因素和保護(hù)因素，從而靶向性進(jìn)行干預(yù)，有望在一定限度內(nèi)減少膽囊結(jié)石的患病風(fēng)險(xiǎn)。

另外，辜天慧[21]回顧性分析了242例膽道手術(shù)患者的膽汁，發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)石患者膽汁中甘油三酯水平較非膽固醇結(jié)石患者顯著升高。高甘油三酯能夠抑制瘦素在血腦屏障的傳遞與轉(zhuǎn)運(yùn)，從而形成瘦素抵抗，瘦素可清除過(guò)量膽固醇、增加血膽固醇排泄，導(dǎo)致膽汁膽固醇過(guò)飽和進(jìn)而引發(fā)膽固醇結(jié)石[22]。另有學(xué)者[23]認(rèn)為，高甘油三酯導(dǎo)致膽石形成的原因，主要在于甘油三酯能使膽囊收縮功能下降，導(dǎo)致膽囊排空不暢，進(jìn)而使膽囊中膽固醇結(jié)晶。因此，高甘油三酯引起膽囊結(jié)石到底是代謝因素，還是膽囊動(dòng)力學(xué)因素，尚有爭(zhēng)議，但目前毋庸置疑的是甘油三酯能增加膽囊結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。

膽固醇代謝異常導(dǎo)致膽石形成的機(jī)制極其復(fù)雜，目前相關(guān)研究[12,18]顯示瘦素水平增高會(huì)影響血液膽固醇含量，進(jìn)一步引起膽固醇代謝障礙，最終形成膽囊結(jié)石。高密度脂蛋白在機(jī)體逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇中起著關(guān)鍵作用，同時(shí)激活多種脂肪酶，促進(jìn)脂質(zhì)代謝和分解。有學(xué)者研究[12]發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石組與非結(jié)石組相比，膽囊結(jié)石組血清高密度脂蛋白呈現(xiàn)顯著性降低，而血清低密度脂蛋白顯著增高?？赡苁墙档偷母呙芏戎鞍撞蛔阋允垢闻K合成更多的膽汁酸，從而導(dǎo)致膽固醇過(guò)飽和，有利于膽囊結(jié)石的形成。Mvondo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，提高大鼠的高密度脂蛋白水平可以防止膽囊結(jié)石的形成，這也佐證了上述觀點(diǎn)。低密度脂蛋白是轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的主要蛋白質(zhì)，血液中較多的膽固醇存在于低密度脂蛋白，低密度脂蛋白升高將外周膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)入肝，從而導(dǎo)致膽固醇過(guò)飽和[25]。但也有學(xué)者研究[26]認(rèn)為，低密度脂蛋白與結(jié)石形成無(wú)明顯的相關(guān)性。因此，低密度脂蛋白與膽囊結(jié)石的關(guān)系尚需要進(jìn)一步探討。

綜上，降低有害血脂成分、提高保護(hù)性血脂組分如HDL-C、消除瘦素抵抗以及提高高密度脂蛋白水平可能是較為行之有效的降低膽囊結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的手段?；诖髷?shù)據(jù)分析鑒定的膽囊結(jié)石基因，可為未來(lái)開(kāi)發(fā)預(yù)防膽囊結(jié)石的靶向藥物提供可能。

3 高血糖與膽囊結(jié)石

高血糖主要表現(xiàn)為高胰島素血癥及胰島素抵抗，是膽囊結(jié)石的危險(xiǎn)因素之一。梁明楊等[27]研究顯示人體高血糖會(huì)增加新發(fā)膽囊結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。Fang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，豚鼠胰島素信號(hào)通路的各個(gè)方面都與膽囊結(jié)石形成有關(guān)。3羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)是肝臟中內(nèi)源性合成膽固醇的關(guān)鍵限速酶，通過(guò)調(diào)節(jié)該酶的活性能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇的動(dòng)態(tài)平衡。高胰島素能夠促進(jìn)HMG-CoA還原酶的合成，Ness等[29]研究證實(shí)，高胰島素可以提高大鼠HMG-CoA還原酶mRNA水平，促進(jìn)大鼠HMG-CoA的轉(zhuǎn)錄。Dorvash等[30]研究揭示，二甲雙胍降血糖的同時(shí)還可減少C57BL/6小鼠膽囊結(jié)石的形成。這說(shuō)明高胰島素加快膽固醇在肝臟的合成速度，使膽汁中膽固醇飽和度增加。高胰島素還能夠誘導(dǎo)低密度脂蛋白受體(LDL-R)的產(chǎn)生，促使其表達(dá)上調(diào)及活性增強(qiáng)[31]，LDL與LDL-R結(jié)合，促進(jìn)LDL由血液進(jìn)入肝臟，增加肝臟膽固醇的合成，導(dǎo)致膽汁中分泌的膽固醇增多。另有學(xué)者[32]認(rèn)為肝法尼醇X受體(FXR)激動(dòng)劑能夠增加胰島β受體的敏感性并抑制胰島素的分泌。用FXR受體激動(dòng)劑注射小鼠，小鼠血清胰島素明顯降低，糖耐量增加[33]。

胰島素抵抗發(fā)生后，肝臟調(diào)節(jié)的FXR表達(dá)明顯減少，同時(shí)導(dǎo)致7a-羥化酶活性抑制[34]。Gellert-Kristensen等[20]研究顯示7a-羥化酶的基因?yàn)镃YP7A1；7a-羥化酶作為膽汁酸轉(zhuǎn)化過(guò)程中限速酶參與膽汁酸合成過(guò)程，其活性減低導(dǎo)致膽汁中膽汁酸和膽鹽合成顯著減少，同時(shí)提高膽汁中膽固醇及黏蛋白的相對(duì)含量。膽囊膽汁中膽鹽、膽固醇及黏蛋白的比例失衡，加速膽囊膽固醇結(jié)石的形成。還有學(xué)者[35]認(rèn)為胰島素抵抗導(dǎo)致脂聯(lián)素表達(dá)減少，抑制胰島素受體Ⅰ激活及其下游的磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FATP1)mRNA表達(dá)下降，脂肪細(xì)胞釋放大量的游離脂肪酸導(dǎo)致大量膽固醇脂合成。但7a-羥化酶與脂聯(lián)素聯(lián)合對(duì)膽囊結(jié)石如何作用尚不清楚。綜上，高血糖可能通過(guò)影響HMG-CoA、LDL-R、7a-羥化酶等的分泌，促使膽囊結(jié)石形成。如何針對(duì)以上三項(xiàng)來(lái)預(yù)防膽囊結(jié)石需要進(jìn)一步研究。

4 高血壓與膽囊結(jié)石

盡管膽囊結(jié)石患者高血壓的患病率高于健康人群，但高血壓是否為膽囊結(jié)石的危險(xiǎn)因素，尚存爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步考證。楊樹(shù)鼎等[7]研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀膽囊結(jié)石組血壓升高占比高達(dá)54.2%，而無(wú)癥狀膽囊結(jié)石組為32.8%，2組差異顯著。另外，梁明楊等[27]對(duì)膽石癥患者研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組血壓明顯高于血糖正常組。其原因尚不清楚，可能是高胰島素血癥及胰島素抵抗，在高血壓與膽囊結(jié)石形成之間起到了橋梁作用?？傊?，高血壓是否與膽囊結(jié)石形成有關(guān)，以及具體機(jī)制究竟如何，仍尚需進(jìn)一步探討。

5 小結(jié)

膽囊結(jié)石的形成與諸多因素有關(guān)，代謝綜合征的各組分肥胖、高血脂、高血糖、高血壓與膽囊結(jié)石的發(fā)生關(guān)系密切，對(duì)可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了探討，但是仍有很多問(wèn)題尚未闡明，需要進(jìn)一步深入研究，以便為膽囊結(jié)石的篩查、診斷、治療及預(yù)防等提供臨床參考。