陳玉華，盧 松

（1.湖北理工學(xué)院醫(yī)學(xué)院，湖北黃石 435000；2.黃石市中醫(yī)醫(yī)院康復(fù)科，湖北黃石 435003）

黃連是我國傳統(tǒng)的中草藥，廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域。黃連中的異喹啉生物堿，即小檗堿、黃連堿、黃藤素、表小檗堿和藥根堿是其生物活性的主要成分。到目前為止，許多研究已經(jīng)評估了黃連的多種特性，黃連在抗菌、保護(hù)胃黏膜和抑制破骨細(xì)胞分化等方面有巨大益處（Meng等，2018）。但黃連的胞內(nèi)過程在本綜述中未被提及，其藥理激活的潛在分子機制也未被完全了解。異喹啉類生物堿是一類含氮的低分子量化合物，具有較高的生物活性，已被廣泛應(yīng)用于各種藥物中。本研究對近二十年文獻(xiàn)中的主要發(fā)現(xiàn)進(jìn)行分析，旨在描述黃連素在多種疾病中的作用，并為臨床使用黃連素提供建議。

1 黃連素在體內(nèi)的作用過程

Fan等（2013）為了進(jìn)一步評價黃連在肝臟中的代謝，其以斑馬魚為模型進(jìn)行的一項研究，結(jié)果表明，黃連有4種代謝產(chǎn)物，主要的代謝途徑為去甲基化、羥基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化。此外他還發(fā)現(xiàn)，黃連素是P-gp的底物，這在一定程度上導(dǎo)致黃連素在多種組織中的低分布。除了配方外，關(guān)于黃連給藥的藥代動力學(xué)研究也很多，其中Su等（2015）采用兩種給藥途徑，發(fā)現(xiàn)黃連口服生物利用度和t1/2（50 mg/kg，口服，單劑量，0.083-24 h，10 mg/kg，單劑量，0.083-24 h）為8.9%，之后黃連堿分布在多個組織中，如心臟、脾、肺、肝、腎、腦、腸、肌肉和脂肪，除了腸的濃度為4000 ng/g外，其余組織器官濃度都在200 ng/g。值得一提的是，血漿中黃連和其他異喹啉類生物堿的濃度與口服給藥劑量呈明顯的非線性關(guān)系，并表現(xiàn)出明顯的局限性，因此，隨著給藥劑量的增加，生物利用度下降。

2 黃連的生物功能

2.1 抗炎癥作用 炎癥涉及多種癌癥的發(fā)病機制，是機體對有害刺激包括損傷細(xì)胞、病原體、刺激物等的保護(hù)性生物反應(yīng)。炎癥轉(zhuǎn)導(dǎo)取決于細(xì)胞通路，其中NF-κB MAPK和PI3K/AKT通路關(guān)注最多。NFκB是一個典型的途徑，通常由LPS激活。當(dāng)受到刺激時，TLR-4直接與LPS結(jié)合，然后聚集蛋白MyD88，導(dǎo)致酶復(fù)合物IKK初級激活（Zou等，2015）。除此之外，IKK的激活還伴隨著MAL/caspase-1的RIP2/caspase-1的相互作用。MAPK是另一個關(guān)鍵的炎癥信號通路，由3個亞家族組成，即p38、JNK和ERK。因此，通過滅活上述靶點而發(fā)揮阻斷炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的天然產(chǎn)物有望成為臨床抗炎藥物的潛在候選者。Ren等（2018）發(fā)現(xiàn)，黃連堿改善了腎損失引起的大鼠早期肥胖相關(guān)腎小球病的炎性體，抑制了半胱天冬酶活性。

同樣，在動物模型中也觀察炎癥過程被抑制，包括二甲苯誘發(fā)的耳水腫、卡拉膠誘發(fā)的爪水腫、LPS誘發(fā)的休克、鼻炎和痛風(fēng)。機械方面，黃連通過阻斷炎性細(xì)胞因子的生產(chǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的磷酸化IKKα/β和MAPK，進(jìn)而抑制NLRP3 炎性體（Hung等，2016）。值得注意的是，靜脈注射0.97～3.87 mg/kg黃連，對卡拉膠皮下注射引起的大鼠水腫性皮膚溫度上調(diào)沒有影響。

2.2 改善心血管疾病 典型的心血管疾病包括心臟病發(fā)作、心肌梗死、動脈粥樣硬化、心力衰竭和中風(fēng)。在臨床中，血脂異常和高血壓的關(guān)鍵生物標(biāo)志物包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血管細(xì)胞粘附分子、細(xì)胞間粘附分子、載脂蛋白A和B，其中MYPT-1通路是與心血管疾病相關(guān)的另一種信號通路，其阻斷可通過降低NADPH氧化酶和活性氧水平（Satoh等，2011）。MYPT-1磷酸化在心血管-腎臟重塑中起至關(guān)重要的作用。還原酶作為一種NADPH調(diào)控酶參與膽固醇的合成，是動脈粥樣硬化改善藥物的靶點。此外，NLRP3炎性小體被報道參與多種心血管疾病的病理進(jìn)展，如心肌缺血、動脈粥樣硬化、高血壓和心肌病。因此，以上述天然化合物為靶標(biāo)可以作為改善心血管病的潛在候選靶標(biāo)（Wang等，2018）。

最近一項體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，黃連素通過調(diào)節(jié)血清中生物標(biāo)志物含量發(fā)揮了降脂作用，黃連降低了血管細(xì)胞粘附分子，同時也避免了p38磷酸化（Wang等，2018）。 此 外，Gong等（2012）設(shè) 計的另一項研究發(fā)現(xiàn)，口服10～30 mg/kg黃連可以防止心臟凋亡，縮小梗死面積，黃連還抑制了NFκB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時抑制MYPT 1磷酸化。黃連對心血管病有明顯的體內(nèi)外改善作用。

2.3 抗菌作用 Han等（2012）通過微量熱法對5種原小檗堿類生物堿進(jìn)行篩選，確定了小檗堿和黃連堿是較適宜的抗感染新藥。黃連素現(xiàn)在已被廣泛應(yīng)用于對抗細(xì)菌腹瀉和真菌感染等疾病。黃連堿也表現(xiàn)出抑制脲酶活性，抵抗幽門螺桿菌的作用，提示其是治療消化系統(tǒng)疾病的理想藥物。此外，Tan等（2017）研究結(jié)果表明，黃連堿能通過調(diào)控IκBα/ NFκB信號通路，降低腹瀉和回腸黏膜損傷程度。

2.4 其他功能 一項旨在評價黃連神經(jīng)保護(hù)作用的研究發(fā)現(xiàn)，口服50 mg/kg黃連，每日1次，持續(xù)1個月，可以通過阻塞小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，抑制小鼠活動異常的發(fā)病，同時該研究也表明黃連可下調(diào)SH-SY5Y細(xì)胞中TXNIP蛋白的濃度，從而抑制氧化損傷。每天口服15～50 mg/kg黃連素，持續(xù)20 d，可降低1型糖尿病小鼠血液葡萄糖水平，同時增加AMPK磷酸化，降低肝細(xì)胞和肌細(xì)胞HepG2蛋白的磷酸化，表明其作為增強劑能促進(jìn)葡萄糖代謝。Kang等（2019）開發(fā)了一種放射性同位素檢測生物芯片來評估黃連堿對蛋白激酶C的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃連堿劑量依賴性地抑制蛋白激酶C活性，這些結(jié)果顯示黃連素在糖尿病治療中的巨大潛力。

3 臨床應(yīng)用劑量及不良反應(yīng)

早在2000多年前，黃連就被用于治療眼部炎癥、腹瀉及濕熱引起的疾病，這也是目前黃連臨床應(yīng)用的常見疾病。由于黃連具有清除濕熱的作用，我們也可以從一些中藥書籍中了解到其抗腫瘤作用。蛋將這些知識應(yīng)用于臨床還有很長的路要走，黃連的臨床試驗仍處于早期階段。到目前為止，還沒有單劑量的黃連臨床記錄，而黃連素是黃連中最豐富的異喹啉生物堿（Tang等，2009）。同時，劑量效應(yīng)關(guān)系決定了藥物的作用效果。在臨床方面，由于年齡、疾病部位、給藥途徑和處理方法等因素影響，黃連每日單劑量范圍非常寬，為1.5～40 g，而黃連堿在體外和體內(nèi)試驗的劑量范圍是0.06～468 μmol/L和0.0025～150 mg/kg。大劑量范圍可能是由于不同類型細(xì)胞系和動物物種的敏感性變化。在評價藥物療效時，應(yīng)首先考慮毒副作用和安全性。據(jù)報道，黃連堿的口服LD50值為4.89 g/kg，常見不良反應(yīng)為溶血性黃疸、惡心、嘔吐、氣短、驚厥（Wu 等，2015）。

4 展望

化學(xué)修飾藥物在臨床中起主導(dǎo)作用，因為它通過影響準(zhǔn)確、特異的靶點而發(fā)揮強大的治療作用。但它同時顯示出許多副作用，如在化療中會殺死正常細(xì)胞。在過去的幾十年里，天然產(chǎn)物因其較好的處理性能和較低的毒性而受到越來越多的關(guān)注。如血漿中黃連和其他黃連素異喹啉類生物堿的濃度與給藥劑量呈明顯的非線性關(guān)系，腸液中溶出度低是限制吸收量的主要因素。近年來，利用納米策略、微分子等藥物促進(jìn)黃連素在腸道內(nèi)的溶出。鑒于黃連素與黃連堿具有相似的結(jié)構(gòu)，建議進(jìn)一步研究提高黃連素溶出率的新型藥物策略。

綜上所述，黃酮類藥物是一種很有前途的多靶點藥物，但在黃酮類藥物達(dá)到臨床應(yīng)用要求，并進(jìn)一步應(yīng)用于癌癥、炎癥、抗菌、心血管疾病等疾病的預(yù)防和治療中還存在一定的知識空白。提高黃連生物利用度，達(dá)到毒理安全性與療效的平衡還需要進(jìn)一步的研究。