陸菊明

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853

血糖變異性又稱(chēng)血糖波動(dòng)，是繼空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1C，HbA1c）后又一個(gè)評(píng)估血糖的維度。血糖變異性是指血糖水平在其波動(dòng)的高值和低值間變化動(dòng)蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，跨越日內(nèi)和日間，持續(xù)存在。有研究提示，血糖變異性是反映糖尿病血糖控制狀態(tài)的重要指標(biāo)，可以預(yù)測(cè)糖尿病大血管病變風(fēng)險(xiǎn)［1］，對(duì)血糖管理和臨床預(yù)后有著重要影響。但是優(yōu)先選擇哪一個(gè)具體血糖波動(dòng)指標(biāo)一直存在爭(zhēng)議。2020 年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA） 指 南［2］再次更新，其中，關(guān)于“血糖評(píng)估”部分，新納入《葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間國(guó)際共識(shí)》［3］（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“共識(shí)”）內(nèi)容，包括其推薦的持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量指標(biāo)。本文就目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（Time In Range，TIR）產(chǎn)生歷史背景、臨床意義及其臨床應(yīng)用，作一闡釋。

1 短期血糖變異性新指標(biāo)—TIR

HbA1c 是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但僅憑這一指標(biāo)尚不足以滿足血糖管理的全部需求。HbA1c 僅反映既往2～3 個(gè)月的平均血糖水平，因而其無(wú)法及時(shí)反映血糖水平的快速變化。同樣的HbA1c 對(duì)應(yīng)較寬范圍的個(gè)體平均血糖水平和血糖譜，如HbA1c 為8%對(duì)應(yīng)個(gè)體平均血糖水平是8.6～12.1 mmol/L［4］。此外，HbA1c 并不能很好反映血糖變異，HbA1c 水平相同的患者血糖變異程度可能存在很大差別［5］。DCCT 研究提示，HbA1c 僅可解釋并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的11%，剩余89%的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于HbA1c［6］。另外，從ACCORD、ADVANCE 等研究中也發(fā)現(xiàn)，僅僅強(qiáng)調(diào)單一嚴(yán)苛的HbA1c 控制，并不能帶來(lái)心血管并發(fā)癥獲益［7，8］。誰(shuí)又能彌補(bǔ)HbA1c局限性，成為評(píng)價(jià)短期血糖變異性的指標(biāo)呢？

持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的發(fā)展開(kāi)啟了血糖監(jiān)測(cè)新時(shí)代，為我們帶來(lái)了啟示，平均血糖、日間/日內(nèi)血糖波動(dòng)、干預(yù)后的血糖變化等多個(gè)參數(shù)應(yīng)運(yùn)而生，符合血糖管理新理念。在這些參數(shù)中，TIR 備受關(guān)注。其可從“四維”視角完善解析血糖控制狀況，與其他指標(biāo)結(jié)合能提供更為全面的血糖信息。為規(guī)范臨床上TIR 的應(yīng)用，2019 年2 月，糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療（Advanced Technologies & Treatments for Diabetes，ATTD）大會(huì)就TIR 的臨床應(yīng)用召開(kāi)專(zhuān)家研討會(huì)，6 月8 日Diabetes Care 在線發(fā)布了共識(shí)終稿［3］。共識(shí)將TIR 列為持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)核心指標(biāo)之一，對(duì)不同類(lèi)型糖尿病人群的TIR 控制目標(biāo)進(jìn)行了推薦，并強(qiáng)調(diào)TIR 百分比讀數(shù)或時(shí)間尤其重要，為進(jìn)一步臨床廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。對(duì)大多數(shù)糖尿病患者來(lái)說(shuō)，TIR 控制目標(biāo)應(yīng)＞70%（血糖值在3.9～10.0 mmol/L 范圍內(nèi)）。基于該共識(shí)內(nèi)容，2020 ADA 指南［2］新增了關(guān)于應(yīng)用TIR 指標(biāo)來(lái)評(píng)估血糖管理的推薦。ADA 引入TIR 指標(biāo)并非替代HbA1c，由于TIR 有助于評(píng)估低血糖，高血糖和血糖變異性，與HbA1c 所反映的血糖信息側(cè)重不同，是對(duì)HbA1c 結(jié)果的補(bǔ)充。

狹義TIR 是指24 h 內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常 為3.9～10.0 mmol/L，或 為3.9～7.8 mmol/L）的時(shí)間（通常用min 表示）或其所占的百分比；廣義TIR 是指葡萄糖處于不同范圍內(nèi)（低值、高值）時(shí)間，反映低、高血糖事件緊急性并指導(dǎo)臨床決策［9］。研究表明，TIR 能夠精準(zhǔn)地提供血糖變異性信息，精準(zhǔn)地提供高血糖與低血糖的程度、頻率和持續(xù)時(shí)間。共識(shí)推薦TIR、葡萄糖高于目標(biāo)范圍時(shí)間百分比（Time Above Range，TAR）和葡萄糖低于目標(biāo)范圍時(shí)間百分比（Time Below Range，TBR）為評(píng)估短期血糖控制的三大核心指標(biāo)，精準(zhǔn)地提供高血糖與低血糖的程度、頻率和持續(xù)時(shí)間［3］。

2 TIR 的臨床價(jià)值

TIR 作為評(píng)估血糖控制的新銳參數(shù)，與HbA1c之間存在線性關(guān)系（R=-0.84；R2=0.71）。TIR 每10%的絕對(duì)變化，則相應(yīng)HbA1c 的變化為0.8%。一般HbA1c 改善≥0.4%，則在臨床上認(rèn)為治療干預(yù)有效，此時(shí)TIR 相應(yīng)增加5%左右。對(duì)于目標(biāo)HbA1c ≤7%和≤6.5%，TIR 目標(biāo)應(yīng)分別為65%和70%［10］。而且TIR 是一個(gè)臨床實(shí)用性強(qiáng)的評(píng)估指標(biāo)，簡(jiǎn)易直觀，容易計(jì)算和理解，相比于HbA1c 值更有日常相關(guān)性，從而給患者帶來(lái)治療“成功”的感覺(jué)，與糖尿病患者的個(gè)人訴求和生活質(zhì)量密切相關(guān)，可能有助于提高患者的治療依從性。近期的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在1 型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus，T1DM）還是2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者中，TIR 均是患者最關(guān)注的指標(biāo)，提高TIR 是T1DM 患者自主選擇某種治療方案的最大動(dòng)因［11］。此外，與僅進(jìn)行HbA1c 監(jiān)測(cè)相比，TIR 可更好地反映急性血糖干預(yù)后的效果，而且能更好地反映相同HbA1c 時(shí)低血糖的發(fā)生狀況和血糖變異程度［12］。

TIR 與糖尿病患者遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。美國(guó)Jaeb 健康研究中心Beck 教授［13］利用DCCT 數(shù)據(jù)，分析TIR 與糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展的相關(guān)性，以驗(yàn)證TIR 是否可以作為臨床試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)。結(jié)果顯示，TIR與T1DM 患者視網(wǎng)膜病變和微量白蛋白尿的發(fā)生高度相關(guān)，TIR 每下降10%，微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%（95%CI25～56，P＜0.001），TIR每下降10%，視網(wǎng)膜病變發(fā)生或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加64%（95%CI51～78，P＜0.001）。國(guó)內(nèi)開(kāi)展的中國(guó)首個(gè)TIR 與糖尿病并發(fā)癥研究［14］，共納入3 262 例 T2DM 患者，應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（Continuous Glucose Monitoring，CGM）技術(shù)評(píng)估TIR 與糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）的相關(guān)性。結(jié)果顯示，隨著TIR 上升，患者DR 患病率顯著下降，且其嚴(yán)重程度與TIR 四分位數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，且這種相關(guān)性獨(dú)立于HbA1c。與最低四分位數(shù)相比，TIR 位于最高四分位的患者發(fā)生任意嚴(yán)重程度DR的風(fēng)險(xiǎn)均降低：輕度非增值性DR 風(fēng)險(xiǎn)降低44%，中度非增值性DR 風(fēng)險(xiǎn)降低62%，威脅視力的DR風(fēng)險(xiǎn)降低47%。另一項(xiàng)納入9 028 例糖尿病或非糖尿病的危重癥患者的回顧性研究［15］表明，TIR ＞80%與糖尿病患者的死亡率降低獨(dú)立相關(guān)（OR，0.69；P=0.001）。

綜上，HbA1c 是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但僅憑這一指標(biāo)尚不足以全面了解血糖管理的真實(shí)狀況，無(wú)法及時(shí)反映血糖水平的快速變化。血糖變異性是評(píng)估血糖控制的重要參考，而其中，TIR 即24 h 內(nèi)，患者血糖在目標(biāo)范圍（3.9～10 mmol/L 或3.9～7.8 mmol/L）內(nèi)的時(shí)間或其所占百分比，被認(rèn)為是CGM 報(bào)告中評(píng)估短期血糖變異性的關(guān)鍵指標(biāo)之一［9］。

3 TIR 對(duì)于基礎(chǔ)胰島素選擇的意義

研究的深入開(kāi)展也推動(dòng)了臨床治療理念的更新，目前認(rèn)為，在糖尿病患者的血糖管理中，應(yīng)綜合考量HbA1c、血糖變異性，同時(shí)減少或不增加低血糖，真正以患者為中心，制定更優(yōu)化的血糖管理方案。胰島素制劑在個(gè)體內(nèi)變異越小，引起的血糖波動(dòng)越小，血糖水平越穩(wěn)定。胰島素類(lèi)似物更能模擬人體的胰島素分泌，有著其獨(dú)特的優(yōu)越性，各個(gè)指南都充分肯定了它的臨床優(yōu)勢(shì)［2,16］?，F(xiàn)有基礎(chǔ)胰島素的分子結(jié)構(gòu)、延長(zhǎng)機(jī)制、長(zhǎng)效作用時(shí)間等存在顯著差異，在改善血糖變異度方面表現(xiàn)不同。

在糖尿病患者中，通過(guò)正糖鉗夾試驗(yàn)評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)PK/PD 的隨機(jī)、對(duì)照、交叉、單中心臨床研究顯示，與甘精胰島素相比，德谷胰島素24 h 降糖作用曲線平坦，降糖療效分布更為平均［17］，德谷胰島素日內(nèi)降糖療效變異性較甘精胰島素降低40%，而日間降糖療效變異性?xún)H為甘精胰島素的1/4（20%vs82%，P＜0.000 1）［18,19］。此外，在一項(xiàng)臨床研究中，用瞬感掃描式血糖監(jiān)測(cè)觀察T2DM 接受一天一次德谷胰島素治療的血糖控制情況，德谷胰島素能夠有效控制血糖達(dá)到目標(biāo)范圍，TIR 長(zhǎng)這77.3%［20］。提示德谷胰島素完全達(dá)到了共識(shí)推薦的血糖值的靶目標(biāo)（TIR ＞70%）。

4 總結(jié)

血糖變異性、低血糖和HbA1c 互相關(guān)聯(lián)，共同影響糖尿病患者管理目標(biāo)。科技發(fā)展使得血糖控制的精確度量成為可能，TIR 作為新型的血糖評(píng)估指標(biāo)，可幫助改善糖尿病患者血糖管理。而新型長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物——德谷胰島素，具有獨(dú)特的延長(zhǎng)作用機(jī)制，實(shí)現(xiàn)24 h 平穩(wěn)控糖。研究證實(shí)，德谷胰島素在有效降糖同時(shí)，血糖變異性更低、低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小，能夠有效控制血糖達(dá)到目標(biāo)范圍，更好地助力多維度優(yōu)化血糖管理。