孫嘉鈺

陸軍軍醫(yī)大學(xué)(重慶 400000)

妊娠期婦女合并甲狀腺功能異常時易發(fā)生一些常見病理妊娠，有流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、不孕等。國外有學(xué)者[1]對 1500 例甲功正常的孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽性孕婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯高于甲狀腺自身抗體陰性組。還有其他多項研究也表明妊娠時甲狀腺自身抗體與病理妊娠的發(fā)生有很大相關(guān)性，是一項重要的檢測指標(biāo)[2-3]。

1 甲狀腺自身抗體概述

甲狀腺自身抗體(ATA)包括甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab)和促甲狀腺激素受體抗體(TR-Ab),是甲狀腺自身免疫的標(biāo)志物，是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異性指標(biāo)。

1.1TPO-Ab 甲狀腺過氧化物酶是甲狀腺微粒體的主要抗原成分，是甲狀腺素的合成的主要限速酶?？辜谞钕龠^氧化物酶抗體或抗甲狀腺微粒體抗體可通過與TPO結(jié)合直接破壞甲狀腺細(xì)胞。胎兒的細(xì)胞進(jìn)入母親體內(nèi)后，會激活母親的自身免疫系統(tǒng)，甲狀腺自身抗體活性增強(qiáng)，甲狀腺濾泡細(xì)胞極容易在此時遭到破壞，TPO-Ab此時由濾泡邊緣向四周擴(kuò)散，而后作為自身抗體使母體甲狀腺遭到破壞。且TPO-Ab陽性合并TSH升高者更易發(fā)生臨床甲減[4]。因此TPO-Ab是甲狀腺功能損傷的早期指標(biāo)，也是Graves病的輔助診斷指標(biāo)。

1.2Tg-Ab 抗甲狀腺球蛋白抗體是自身免疫性甲狀腺疾病患者血清中的一種常見自身抗體。它主要以膠體形式存在于甲狀腺濾泡中，血清中TG-Ab增高升高見于甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)異?；驗V泡結(jié)構(gòu)破壞。當(dāng)其與TPO-Ab同時呈陽性時，則提示甲狀腺功能已經(jīng)嚴(yán)重?fù)p傷，臨床、亞臨床甲狀腺功能減退癥和低T4血癥發(fā)生率也要比二者陰性的人發(fā)生率高[5]。

1.3TR-Ab 促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)，可直接作用于甲狀腺細(xì)胞膜上的TSH受體。TR-Ab可分為三種，第一種是甲狀腺刺激性抗體(TSAb)，又稱甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI)，可與甲狀腺濾泡膜上的TSH受體結(jié)合，刺激甲狀腺腫大，增強(qiáng)其功能活性，是Graves病的主要病因。第二種是甲狀腺功能抑制性抗體(TFIAb)，又稱甲狀腺功能抑制性免疫球蛋白(TFII)，與TSH受體結(jié)合后，可抑制甲狀腺功能。第三種是甲狀腺生長刺激免疫球蛋白(TGI)，可刺激甲狀腺腫大，但不影響其功能。作用于TSH受體時，可通過腺苷酸環(huán)化酶-cAMP或磷脂酰肌醇兩個級聯(lián)反應(yīng)途徑產(chǎn)生TSH生物學(xué)效應(yīng)。

2 甲狀腺自身抗體與病理妊娠

2.1流產(chǎn) Stagnaro-Green[6]等人認(rèn)為甲狀腺自身抗體分泌水平的增加與妊娠期婦女流產(chǎn)率的增加顯著相關(guān)。自身抗體董麗[7]等人的研究中統(tǒng)計了育齡婦女230例，其中甲狀腺自身抗體陽性患者流產(chǎn)率為 62.5 %；在流產(chǎn)組和持續(xù)妊娠組中,甲狀腺自身抗體的陽性率分別為47.6%和 6.4%,可以看出甲狀腺自身抗體是預(yù)測流產(chǎn)的重要指標(biāo)。汪筱謝[8]等人的研究中統(tǒng)計了70例原發(fā)性流產(chǎn)患者、70例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者和70例健康孕婦3 組血清 TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab 水平，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組患者 TA 陽性率、TPO-Ab 陽性率、TG-Ab 陽性率均高于對照組( 均P<0．05)，原發(fā)性流產(chǎn)組 TG-Ab 陽性率高于對照組(P<0．05)，TA 陽性率、TPO-Ab 陽性率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義( 均P>0.05)。得出甲狀腺自身抗體和自然流產(chǎn)的關(guān)系密切，尤其與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的關(guān)系更為密切，甲狀腺自身抗體陽性率和水平升高增加復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生率。在外國學(xué)者Iqbal[9]等人對943名甲狀腺功能正常的孕婦進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)受試者中，127名(13.5%)孕婦發(fā)現(xiàn)TPO-Ab陽性，得出TPO-Ab 陽性者流產(chǎn)風(fēng)險增加2.03% 。其發(fā)病機(jī)制可能是由于TPO-Ab損傷甲狀腺組織后致使甲狀腺激素合成減少，或直接引起游離甲狀腺激素水平底下。而甲狀腺激素T3在胎盤滋養(yǎng)層螺旋動脈進(jìn)入子宮內(nèi)膜過程中起著重要調(diào)控作用，若進(jìn)入失敗則會導(dǎo)致胎盤血液循環(huán)建立失敗，因此孕婦的甲狀腺激素水平不能滿足妊娠的需求時，易造成自發(fā)性流產(chǎn)。但Bizzaro[10]等人進(jìn)行的較大基數(shù)研究，對1038名健康孕婦甲狀腺自身抗體進(jìn)行檢測，認(rèn)為該抗體陽性或分泌水平的增高并不能有效預(yù)測流產(chǎn)風(fēng)險。雖然有研究認(rèn)為自然流產(chǎn)和甲狀腺自身抗體的檢測無較大聯(lián)系，但綜合考慮，此類檢測對于預(yù)測流產(chǎn)風(fēng)險有著較為顯著的作用,目前對孕產(chǎn)婦已將甲狀腺功能篩查作為常規(guī)的檢查。

2.2不孕 在周桂月[11]等人對306例不孕患者和280例同期門診健康女性的研究中，發(fā)現(xiàn)不孕組血清甲狀腺自身抗體陽性率及抗體滴度均高于正常對照組(P<0.05)。得出結(jié)論，對不孕患者尤其是有月經(jīng)紊亂，反復(fù)流產(chǎn)，溢乳癥狀者，要重視其甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體的檢測。研究表明，TPOAb高滴度與甲狀腺功能紊亂，主要是甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲減發(fā)生率密切相關(guān)[12]，存在甲狀腺自身免疫的女性，卵泡液中可檢測抗甲狀腺自身抗體且與血清抗體水平呈正相關(guān)，血清TPOAb水平升高與多囊卵巢綜合征(PCOS)患者不孕治療的反應(yīng)相關(guān)，甲狀腺內(nèi)分泌功能紊亂或患甲狀腺疾病的發(fā)生率高也與不孕癥的發(fā)生密切相關(guān)[13]。在李娟[14]等人的研究中通過測定不明原因不孕癥患者血清中的甲狀腺自身抗體(TG-Ab、TPO-Ab),與正常健康女性做比較,以探討甲狀腺自身抗體與不明原因不孕癥的關(guān)系,得出不明原因不孕癥組血清中ATA陽性率為27.78%,明顯高于對照組(χ2=7.98,P<0.01)，甲狀腺自身抗體陽性與不明原因不孕癥的發(fā)生成正相關(guān)。甲狀腺自身抗體所導(dǎo)致的甲狀腺激素不足，以致胎盤不易正常形成，也是不孕的機(jī)制之一。外國學(xué)者也指出[15]影響甲狀腺功能的甲狀腺自身免疫可能是不孕的原因之一，抗甲狀腺過氧化物酶抗體和(或)甲狀腺球蛋白抗體的存在與不孕有關(guān)。但也有研究認(rèn)為實驗組與對照組無顯著差異，還需進(jìn)一步研究以闡明不孕癥與甲狀腺自身抗體的關(guān)系[16]。綜上所述，在有條件的情況下，對于不孕癥，可以將甲狀腺自身抗體的檢測列入患者檢測項目，作為一項參考數(shù)據(jù)，以便對于病情早發(fā)現(xiàn)，早治療。

2.3早產(chǎn) 在孟媛[17]等人對104例早產(chǎn)和196例足月生產(chǎn)孕婦在孕13周時進(jìn)行甲狀腺自身抗體檢測，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)者者，甲狀腺自身抗體陽性率為 61.54%，足月分娩組甲狀腺自身抗體陽性檢出率為7.65%，早產(chǎn)患者甲狀腺自身抗體陽性檢出率明顯高于足月分娩組(P<0.05)，提示 甲狀腺自身抗體陽性可以引起孕婦發(fā)生早產(chǎn)。而且在該研究還發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體在普通人群陽性檢出率為26.33%，早產(chǎn)組數(shù)據(jù)比普通女性數(shù)據(jù)相比稍高，因此甲狀腺自身抗體也可做為預(yù)測早產(chǎn)的重要指標(biāo)。在梅耀玲[18]等人對7 216例早孕產(chǎn)婦的研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽性組的早產(chǎn)率高于甲狀腺自身抗體陰性的對照組(P<0.05)，證明甲狀腺自身抗體陽性與早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。在吳書儀[19]等人對242例單純TPO-Ab陽性孕婦與1958例抗體陰性孕婦的自發(fā)早產(chǎn)發(fā)生率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)研究組早產(chǎn)發(fā)生率17.76%高于對照組孕婦早產(chǎn)發(fā)生率5.01%(P<0.01)，該實驗在排除甲狀腺功能異常對早產(chǎn)的影響后得出甲狀腺過氧化物酶陽性是自發(fā)性早產(chǎn)的危險因素之一。在Haddow[20]等人對10062位妊娠早期婦女的甲狀腺自身抗體陽性率和早產(chǎn)率進(jìn)行研究，也認(rèn)為妊娠期甲狀腺自身抗體陽性會增加早產(chǎn)風(fēng)險。Stagnaro-Green[21]對124例早產(chǎn)孕婦和124例足月分娩孕婦檢測TG-Ab，發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽性組早產(chǎn)危險性增加(P<0.05)。妊娠期胎兒細(xì)胞經(jīng)胎盤與母體甲狀腺形成微嵌合狀態(tài)時，會導(dǎo)致甲狀腺自身抗體對胎盤反應(yīng)性增高致使胎盤功能降低，引起早產(chǎn)發(fā)生。綜上所述，甲狀腺自身抗體陽性可以作為預(yù)測早產(chǎn)的重要指標(biāo)，將備孕期或懷孕初期的甲狀腺自身抗體檢測加入常規(guī)檢查，及時發(fā)現(xiàn)有早產(chǎn)可能性的孕婦并適當(dāng)干預(yù)，以降低早產(chǎn)率的發(fā)生。

3 甲狀腺自身抗體導(dǎo)致病理妊娠機(jī)制

目前甲狀腺自身抗體導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局已被較多研究證實，但機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)主要有如下五種機(jī)制：①甲狀腺免疫功能異常：甲狀腺自身抗體陽性可能導(dǎo)致潛在的免疫功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致不穩(wěn)定置入過程的產(chǎn)生，流產(chǎn)、早產(chǎn)、不孕等病理妊娠并不與甲狀腺自身抗體陽性直接相關(guān)。②亞臨床階段甲狀腺激素輕度不足：甲狀腺為隱蔽抗原，甲狀腺自身抗體對其發(fā)揮作用時，可能出現(xiàn)甲狀腺功能正常，而甲狀腺已經(jīng)受到損傷，甲狀腺激素處于亞臨床階段或僅輕度不足，孕婦對于甲狀腺激素需求增加，輕度不足即可對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，流產(chǎn)、早產(chǎn)等危險性顯著升高[22]。③胎盤功能受到影響：妊娠期胎兒細(xì)胞經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)移到母體甲狀腺呈微嵌合狀態(tài),可導(dǎo)致甲狀腺自身抗體對胎盤反應(yīng)性增高，進(jìn)而使胎盤功能降低或甲狀腺抗體影響了胎盤激素，如人絨毛促性腺激素，甲狀腺抗體可通過對胎盤直接作用阻礙妊娠過程，導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局[23]。④黃體功能不全：甲狀腺自身抗體陽性孕婦會有自身免疫性甲狀腺疾病，其血漿中會存在多種抗體，這些抗體可以通過免疫抑制反應(yīng)抑制人絨毛膜促性腺激素對黃體的作用，導(dǎo)致黃體功能不全，類固醇激素生成減少，進(jìn)而導(dǎo)致孕酮和雌激素生成減少，引發(fā)流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[24]。⑤年齡的增長：多種研究表明甲狀腺自身抗體陽性率隨年齡增長而增長，病理妊娠的發(fā)會隨年齡增長而增多。通過薈萃分析表明，年齡的增長也是甲狀腺自身抗體導(dǎo)致病理妊娠的重要機(jī)制之一[3]。

4 干預(yù)措施

郭燕[25]等人的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)妊娠婦女存在甲狀腺自身抗體陽性合并甲狀腺功能減退時左旋甲狀腺素片有著良好的治療效果，研究選取了70例妊娠甲減患者，經(jīng)調(diào)整劑量的左旋甲狀腺素治療的觀察組，流產(chǎn)、早產(chǎn)，新生兒智力低下等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率遠(yuǎn)小于不作處理的對照組(P<0.05)，并且發(fā)現(xiàn)在左旋甲狀腺素效果不佳時及時調(diào)整其用量，改變?nèi)焉锝Y(jié)局的效果更佳。分析原因可能是由于甲狀腺激素可以促進(jìn)物質(zhì)及能量代謝，對于胎兒腦部神經(jīng)及成長發(fā)育具有重要作用。新版《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中同樣指出[26]TPO-Ab陽性的亞臨床甲減妊娠婦女推薦給予左旋甲狀腺素治療。在Rao[27]等人的研究中同樣發(fā)現(xiàn)左旋甲狀腺素對甲狀腺功能減退和甲狀腺自身免疫婦女早產(chǎn)和流產(chǎn)有較好治療效果。

Delitala AP等人[28]認(rèn)為，當(dāng)妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)時主要選擇抗甲狀腺藥物進(jìn)行治療。其中首選甲巰咪唑(MMI)和丙基硫氧嘧啶(PTU)[23]。在妊娠早期，首選藥物為PTU，因為MMI對于胎兒有致畸風(fēng)險，如顏面畸形等，但PTU對于母體有嚴(yán)重肝損害的危險，因此在妊娠中后期發(fā)生肝損害后首選藥物變?yōu)镸MI，并密切監(jiān)視甲功。因為兩種藥都有一定風(fēng)險，專家建議若沒有證據(jù)證明妊娠期甲亢與不良妊娠結(jié)局二者相關(guān)時，盡量不用抗甲狀腺藥，若要用也應(yīng)在盡可能短的時間里用最小量來達(dá)到治療效果。治療目標(biāo)為FT4在正常稍高水平[2]。

對于甲狀腺自身抗體陽性而甲狀腺功能正常妊娠期婦女，目前治療方法主要為口服甲狀腺素以及靜脈注射免疫球蛋白等方式糾正甲狀腺自身免疫的異常，進(jìn)而降低病理妊娠發(fā)生率[29]。在Stricker[30]等人的研究中，對47位有免疫性流產(chǎn)史的婦女(其中抗甲狀腺自身抗體陽性有53%)分組，36例為治療組，受孕2周內(nèi)給予0.2g/kg 劑量的免疫球蛋白，24人隨后懷孕,其中20例在妊娠后每月繼續(xù)靜脈注射免疫球蛋白至26～30周，19例(95%)成功足月妊娠。而剩下11名拒絕接受免疫球蛋白注射的為對照組，有7名懷孕，7名全部流產(chǎn)。得出結(jié)論，低劑量免疫球蛋白對于免疫性流產(chǎn)有較好治療作用。其治療機(jī)理為：免疫球蛋白含有抗胎盤滋養(yǎng)層抗原的抗體，可以通過與之結(jié)合使補(bǔ)體滅活，可抑制B細(xì)胞，增加T細(xì)胞，減少甲狀腺自身抗體產(chǎn)生。

有學(xué)者認(rèn)為，對于甲狀腺自身抗體陽性而甲狀腺功能正常的孕婦，使用潑尼松合并阿司匹林可以降低流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠發(fā)生率。Reznikoff-Etievant[31]等人對于甲狀腺自身抗體陽性的習(xí)慣性流產(chǎn)患者，在妊娠期前三個月使用小劑量潑尼松和阿司匹林來預(yù)防流產(chǎn)的再次發(fā)生，治療成功率為84.9%，認(rèn)為該治療方法確有療效。

TPO-Ab陽性的孕婦容易發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺功能障礙和永久性甲狀腺功能減退。在Negro R[32]等人的研究中，對77名 TPO-Ab陽性婦女給予硒200微克 / 天，74名TPO-Ab陽性婦女給予安慰劑，81名TPO-Ab陰性年齡相仿婦女為對照組，發(fā)現(xiàn)給予硒治療的組發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺功能減退患病率為28.6%，明顯低于給予安慰劑組的48.6%(P<0.01)，并且可以降低TPO-Ab的陽性率，減低病理妊娠的發(fā)生率。但硒治療甲狀腺自身抗體陽性的有效性尚未得到充分證實，《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中不推薦甲狀腺自身抗體陽性的妊娠期婦女補(bǔ)硒治療。Karanikas G[33]等人研究中也顯示TPO-Ab陽性的孕婦，經(jīng)硒治療組與未經(jīng)治療組陽性率并無統(tǒng)計學(xué)意義。