解毅 許傳凱 饒璐

[摘要] 妊娠腦膜瘤是指患者原有的腦膜瘤病灶在妊娠期特殊生理狀態(tài)下發(fā)生的特異性改變。發(fā)病率約為1.0～4.5/100 000。腦膜瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)腫瘤之一，女性發(fā)病率明顯多于男性，且絕大多數(shù)屬良性腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，但妊娠期腦膜瘤體積可迅速增大，顱內(nèi)壓快速升高導(dǎo)致視覺障礙和顱神經(jīng)麻痹，甚至發(fā)生腦疝等危急情況，嚴(yán)重危害母胎安全，致殘、致死率高。此病發(fā)病率低，妊娠期早期即出現(xiàn)間斷性頭痛、劇吐，并被正常妊娠反應(yīng)掩蓋，且患者對(duì)于妊娠期行CT檢查顧慮較多，極易漏診或誤診。本文通過對(duì)我科收治的1例患者進(jìn)行分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步熟悉該病的診斷及治療方案，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞] 妊娠;腦膜瘤;癲癇;手術(shù);腦疝

[中圖分類號(hào)] R739.45? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）29-0156-03

[Abstract] Meningioma of pregnancy is the manifestation of the change of the original meningioma in the special physiological environment during pregnancy. The incidence rate is about 1.0 - 4.5/100，000. Meningioma is a benign intracranial tumor. It grows slowly and increases rapidly during pregnancy. The rapid increase of intracranial pressure leads to visual disturbance， cranial nerve paralysis， and even critical situations such as cerebral hernia， which seriously endangers the safety of mother and fetus， and leads to disability and high mortality rate. The incidence rate of this disease is low， and intermittent headache and hyperemesis occur in early stage of pregnancy， which are obscure by normal reaction of pregnancy. Moreover， there are many concerns about CT examination during pregnancy， so it is easy to fail to diagnose or misdiagnose. A case admitted to our department was analyzed and related literatures were reviewed in this paper， so as to make the diagnosis and treatment of this disease more familiar， and to raise awareness of it.

[Key words] Pregnancy; Meningioma; Epilepsy; Operation; Cerebral hernia

腦膜瘤是最常見的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤之一，占所有顱內(nèi)腫瘤的16%～20%[1]。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，每年腦膜瘤的發(fā)病率為1.28～7.80/100 000[2]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，環(huán)境、性別[3]、孕激素水平[4-5]及遺傳與腦膜瘤的發(fā)生密切相關(guān)。但妊娠腦膜瘤發(fā)病率并不高，相關(guān)臨床病例報(bào)道非常罕見。15～44歲女性妊娠腦膜瘤的發(fā)病率為1.0～4.5/100 000[6]。由于發(fā)患者群的特殊性，目前缺乏針對(duì)該病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及前瞻性研究，尚無(wú)治療相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及結(jié)論，妊娠腦膜瘤最佳治療時(shí)機(jī)及方案爭(zhēng)議較大。盡管腦膜瘤被認(rèn)為是生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，但妊娠期孕激素水平升高可使原有腦膜瘤體積迅速增大并惡化，顱內(nèi)壓快速升高導(dǎo)致視覺障礙和顱神經(jīng)麻痹，甚至發(fā)生腦疝等危急情況，嚴(yán)重危害母胎安全，致殘、致死率高[7-9]。2018年1月，深圳市蛇口人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治1例罕見的妊娠腦膜瘤并發(fā)癲癇，本文旨在探討其臨床表現(xiàn)、治療時(shí)機(jī)及方案，以期提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平，指導(dǎo)臨床治療方案的選擇，現(xiàn)報(bào)道如下。

1病例資料

患者女，33歲，G2P2。2017年12月23日順產(chǎn)1女，2018年1月5日因“反復(fù)頭痛、頭暈并左手麻木7個(gè)月余，加重1 d”入院，入院時(shí)處于產(chǎn)褥期?；颊?017年5月23日開始出現(xiàn)頭痛，無(wú)明顯誘因，以右側(cè)額顳頂部為主，呈悶脹感，伴有頭暈，癥狀明顯時(shí)伴有左手麻木，發(fā)作無(wú)時(shí)間規(guī)律，最長(zhǎng)持續(xù)約10 min，休息后自行緩解。7個(gè)月來(lái)癥狀反復(fù)，因處于妊娠期，患者誤認(rèn)為是妊娠反應(yīng)，未予重視。2018年1月5日上述癥狀再次發(fā)作并較前加重，患者自感口角處不停地抽動(dòng)，步行時(shí)突然出現(xiàn)肢體抽搐，后暈倒在地，旁人發(fā)現(xiàn)時(shí)其意識(shí)喪失，呼之不應(yīng)，當(dāng)時(shí)肢體抽搐已停止，無(wú)口吐白沫及雙眼上翻等，但身體僵硬、呼吸急促，約2 min后意識(shí)逐漸恢復(fù)。遂往醫(yī)院就診，頭顱CT顯示：右側(cè)額顳頂部占位性病變，性質(zhì)待定，右側(cè)腦室受壓變形，中線明顯左偏?？紤]顱內(nèi)高壓，急診予甘露醇注射液125 mL脫水治療。急診頭顱MRI平掃+MRA+MRV+增強(qiáng)（3.0 T），結(jié)果顯示：右側(cè)額葉見類圓形異常信號(hào)腫塊影，大小44 mm×57 mm×68 mm，邊界清晰，T1WI呈低信號(hào)影，T2WI呈稍高信號(hào)影，內(nèi)見團(tuán)塊狀稍低信號(hào)影，未見明顯水腫，周圍可見不完整腦脊液環(huán)，鄰近腦組織受壓，中線受壓向左側(cè)移位，右側(cè)額骨骨質(zhì)吸收部分呈成骨增生性改變，局部骨板增厚;增強(qiáng)掃描病變明顯均勻強(qiáng)化，可見腦膜尾征，頭顱MRA示腫塊由右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈分支及右側(cè)大腦中動(dòng)脈分支供應(yīng)。腦池、腦溝未見異常信號(hào)影。右側(cè)頂部頭皮下見異常信號(hào)影，T2WI呈混雜高信號(hào)影，內(nèi)見少量稍低信號(hào)影。頭部MRA示雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈、雙側(cè)大腦前、中、后動(dòng)脈及willis環(huán)形態(tài)正常，未見明顯閉塞性改變。頭部MRV示上矢狀竇、直竇、雙側(cè)橫竇及乙狀竇信號(hào)未見異常征象（封三圖6）。診斷意見：（1）右側(cè)額葉腫塊影，考慮腦膜瘤可能性大，腦疝形成。（2）右側(cè)頂部頭皮下血腫形成。（3）頭部MRA顯示為Ⅱ型供血（頸外動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈聯(lián)合供血ECA為主）、引流血管不明顯。入院診斷：（1）右側(cè)額顳頂部腦膜瘤;（2）繼發(fā)性癲癇;（3）右頂部頭皮挫傷。急診在全麻下行右側(cè)額顳頂部占位性病變切除術(shù)。術(shù)后病理顯示：（右額顳頂葉）腦膜上皮瘤型腦膜瘤，WHOⅠ級(jí)。復(fù)查顱腦CT見占位全部切除，術(shù)區(qū)無(wú)繼發(fā)出血?；颊咛幱诋a(chǎn)褥期，出院后繼續(xù)服用丙戊酸鈉，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，產(chǎn)后未哺乳，母女體健，預(yù)后良好。

2討論

妊娠期出現(xiàn)腦出血、腦腫瘤、腦損傷，嚴(yán)重時(shí)需要急診手術(shù)治療。因顱內(nèi)疾病危及母體生命，為搶救母體生命必須進(jìn)行診療，而對(duì)于良性病變，目前尚無(wú)統(tǒng)一指南。對(duì)于妊娠期發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，如不影響孕婦及胎兒生命安全，大多采取期待療法，分娩后再進(jìn)行手術(shù)。良性腫瘤生長(zhǎng)緩慢，但因腫瘤大小及生長(zhǎng)部位不同，可能對(duì)周圍組織產(chǎn)生占位效應(yīng)，引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重時(shí)也可危及生命。

腦膜瘤多為良性腫瘤，生長(zhǎng)慢、病程長(zhǎng)。因腫瘤膨脹性生長(zhǎng)，產(chǎn)生局部壓迫，出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高的癥狀，患者往往以頭痛和癲癇為首發(fā)癥狀。妊娠期患者血容量增加、液體潴留，導(dǎo)致腫瘤供血增加、瘤周水腫增加，加劇顱內(nèi)占位效應(yīng)，使相關(guān)癥狀更為顯著。80%的女性腦膜瘤患者和34%的男性腦膜瘤患者的病灶中發(fā)現(xiàn)有孕激素受體，這些受體已被證明在腫瘤的生長(zhǎng)過程中發(fā)揮著積極作用。然而，與RAS系統(tǒng)不同的是，這些受體不使用直接轉(zhuǎn)錄途徑，而是通過結(jié)合孕激素受體的方式，導(dǎo)致疾病發(fā)生[10]。體外研究顯示這些受體在2或3次傳代后即消失，使用抗雌激素藥物并未產(chǎn)生滿意的治療效果。部分腦膜瘤中催乳素受體呈陽(yáng)性，且催乳素受體與腫瘤生長(zhǎng)速度密切相關(guān)，因此腦膜瘤更容易在妊娠期和妊娠后生長(zhǎng)，其體積快速增大導(dǎo)致顱內(nèi)壓代償失衡，引起頭痛、嘔吐、抽搐、視力下降、視野缺損、聽力下降、嗅覺喪失等臨床表現(xiàn)。

且腦膜瘤被證明含有血小板源性生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[11]（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、糖皮質(zhì)激素和表皮生長(zhǎng)因子受體。VEGF受體除決定瘤體位置、大小和侵犯的靜脈外，還與局灶周圍水腫的面積有關(guān)。近年來(lái)，多項(xiàng)研究顯示基因突變與腦膜瘤復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)。Gill等[12]對(duì)188名腦膜瘤患者進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，3.7%的腦膜瘤患者存在絲蘇氨酸蛋白激酶11（Serine threonine protein kinase 11，STK11），又稱肝激酶B1（Live kinase B1，LKB1）基因突變，其死亡風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)基因突變者增加2.8倍，因此有必要對(duì)腦膜瘤患者進(jìn)行基因測(cè)序。而Mirian等[13]的研究顯示，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（Telomerase reverse transcriptase，TERT）-alt基因突變是腦膜瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高的重要標(biāo)志物，因此建議將TERT作為腦膜瘤診斷的常規(guī)檢測(cè)，并建議將其納入腦膜瘤的WHO分級(jí)。Kuo等[14]的研究表明，自噬關(guān)鍵分子酵母Atg6同系物（Beclin1）表達(dá)強(qiáng)度與腦膜瘤患者病理分級(jí)及預(yù)后顯著相關(guān)，因此推測(cè)Beclin1可以作為一種保護(hù)因子抑制腦膜瘤病情進(jìn)展。

手術(shù)是腦膜瘤的首選治療方式。一項(xiàng)針對(duì)英國(guó)1999～2013年腦膜瘤患者的回顧性分析顯示，手術(shù)治療的5年和10年凈生存率：WHOⅠ級(jí)患者為90%和81%、Ⅱ級(jí)患者為80%和63%，Ⅲ級(jí)患者為30%和15%[15]。但目前尚無(wú)關(guān)于妊娠腦膜瘤的統(tǒng)一治療意見，具體治療方案需結(jié)合患者癥狀、年齡、影像學(xué)特征、術(shù)后發(fā)病率、患者意愿等。對(duì)于良性腫瘤，如病變未導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)功能缺損，且患者病情平穩(wěn)，可采取定期行MRI檢查的保守治療方式，并允許其繼續(xù)妊娠至胎兒分娩。如必須手術(shù)，需斟酌手術(shù)時(shí)機(jī)，手術(shù)通常在妊娠中期進(jìn)行，此時(shí)患者早產(chǎn)和自然流產(chǎn)的可能性最小[16]。如患者在妊娠期間被診斷為腦膜瘤，必須首先關(guān)注患者的年齡和孕齡。根據(jù)多學(xué)科綜合評(píng)價(jià)，決定手術(shù)時(shí)機(jī)及方案。首先考慮患者，其次考慮胎兒，最后考慮家庭決定。未終止妊娠的病灶切除手術(shù)必須謹(jǐn)慎處理，要考慮術(shù)中失血、低血壓、低血容量和缺氧等情況的發(fā)生。孕齡<10周進(jìn)行手術(shù)，麻醉藥物及抗癲癇、抗水腫治療可能會(huì)對(duì)胎兒造成不良影響。若家屬不同意終止妊娠，應(yīng)針對(duì)可能伴隨的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分解釋，建議患者進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)。孕齡>12周的胎兒器官發(fā)育較為成熟，如產(chǎn)科檢查為健康胎兒，可在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒狀態(tài)的同時(shí)行高風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤切除術(shù)。妊娠33周后，在胎肺完全成熟或有新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的情況下，可進(jìn)行雙重手術(shù)，即同時(shí)進(jìn)行剖宮產(chǎn)和病灶切除[17]。如出現(xiàn)緊急情況，如廣泛水腫、中線移位、意識(shí)改變、麻痹、急性腦積水或急性全神經(jīng)功能缺損（如視力喪失），可進(jìn)行雙重手術(shù)，終止妊娠并切除腫瘤。糖皮質(zhì)激素可以在術(shù)中和產(chǎn)后使用。由于甘露醇能夠通過母胎屏障，故只能在緊急情況下選用。癲癇發(fā)作狀態(tài)首選單一療法，但需謹(jǐn)記癲癇發(fā)作的并發(fā)癥比抗癲癇藥的副作用更嚴(yán)重，有癲癇發(fā)作史的患者應(yīng)在妊娠早期服用葉酸、維生素K1，以預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷。

妊娠腦膜瘤癲癇發(fā)生的頻率隨孕齡增加而增加，在分娩后改善，再次妊娠時(shí)癥狀又繼續(xù)加重。本文中該患者妊娠早期即出現(xiàn)間斷性頭痛、劇吐，被正常妊娠反應(yīng)掩蓋，雖有左手麻木的局灶神經(jīng)系統(tǒng)癥狀亦不被重視，直至癲癇大發(fā)作才得以被發(fā)現(xiàn)。該患者為產(chǎn)后12 d突發(fā)癲癇發(fā)作，經(jīng)頭顱CT及頭顱MRI檢查后發(fā)現(xiàn)腦膜瘤。該患者癥狀反復(fù)發(fā)作7個(gè)月余，癥狀類似妊娠反應(yīng)，且因處于妊娠期，患者顧慮CT檢查對(duì)胎兒的致畸影響，故未能及時(shí)查明病因。目前對(duì)于合并顱內(nèi)疾患的妊娠患者，診斷以MRI為首選方式。含有X線的影像學(xué)檢查對(duì)胎兒的影響隨孕周的增加逐漸減少，且采取防護(hù)措施可進(jìn)一步保護(hù)胎兒。因此，單一的、一次性的醫(yī)療放射檢查對(duì)胎兒是安全的[18]，必要時(shí)可慎重考慮后行放射性檢查。為盡量減少胎兒的射線暴露機(jī)會(huì)，檢查時(shí)應(yīng)對(duì)孕婦做好防護(hù)措施，腹部遮蓋鉛衣，以減少胎兒的暴露劑量。動(dòng)物學(xué)研究顯示增強(qiáng)MRI使用的釓劑有致畸性，妊娠期患者應(yīng)避免使用。該患者如能在妊娠期查明病因，可考慮妊娠結(jié)束后及時(shí)行神經(jīng)外科手術(shù)切除腫瘤，避免此次癲癇大發(fā)作的危險(xiǎn)情況發(fā)生。在診療過程中，產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)與神經(jīng)外科醫(yī)生密切合作，對(duì)于不需要急診手術(shù)的患者，產(chǎn)科醫(yī)生需仔細(xì)權(quán)衡，與患者及其家屬溝通，確定處理方式。同時(shí)根據(jù)不同孕齡采取積極有效的監(jiān)測(cè)及預(yù)防措施，減少危險(xiǎn)因素，以期最大程度地改善胎兒結(jié)局。該例患者癲癇發(fā)作前12 d已順產(chǎn)分娩，手術(shù)相對(duì)安全，術(shù)后恢復(fù)良好。

綜上所述，雖然妊娠腦膜瘤的發(fā)病率極低，但其嚴(yán)重影響母胎安全及患者預(yù)后，新發(fā)頭痛、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)功能障礙或顱神經(jīng)麻痹是其常見主訴。即使激素和腦膜瘤的發(fā)生密切相關(guān)，激素療法的效果仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。如患者有顱內(nèi)壓升高的癥狀，或有腦疝、神經(jīng)功能缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，必須對(duì)是否終止其妊娠進(jìn)行評(píng)估。錯(cuò)過寶貴的手術(shù)時(shí)機(jī)可能會(huì)改變患者腦膜瘤的進(jìn)展過程，導(dǎo)致長(zhǎng)期或永久性的神經(jīng)功能缺損。如未進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)學(xué)檢查，妊娠期間出現(xiàn)的頭痛、嘔吐和癲癇不應(yīng)被診斷為妊娠劇吐。若懷疑顱內(nèi)腫瘤，必須進(jìn)行相關(guān)眼底、視力缺陷、MRI檢查。選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)及方案，對(duì)提高胎兒生存率及患者預(yù)后至關(guān)重要，多學(xué)科的聯(lián)合診治顯得極為重要。

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（收稿日期：2020-06-15）