金秋穎

摘要：幼年型粒單核細胞白血病是一種罕見的慢性粒單核細胞白血病，其惡性程度較高、預(yù)后較差。造血干細胞移植是目前唯一能夠治愈幼年型粒單核細胞白血病的方法，但是部分患者術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。隨著臨床對其發(fā)病機制的深入研究，針對其發(fā)病機制的靶向藥物治療應(yīng)運而生（MEK抑制劑、JAK抑制劑），本文就幼年型粒單核細胞白血病的發(fā)病機制、診斷標準及治療方法作一綜述。

關(guān)鍵詞：幼年型粒單核細胞白血病;造血干細胞移植;靶向治療

中圖分類號：R733.73 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.015

文章編號：1006-1959（2020）21-0051-04

Abstract：Juvenile myelomonocytic leukemia is a rare type of chronic myelomonocytic leukemia with a high degree of malignancy and a poor prognosis. Hematopoietic stem cell transplantation is currently the only method that can cure juvenile myelomonocytic leukemia， but some patients will relapse after surgery. With the in-depth clinical research on its pathogenesis， targeted drug therapy （MEK inhibitor， JAK inhibitor） for its pathogenesis has emerged. This article focuses on the pathogenesis， diagnostic criteria and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Methods are reviewed.

Key words：Juvenile myelomonocytic leukemia;Hematopoietic stem cell transplantation;Targeted therapy

幼年型粒單核細胞白血?。╦uvenile myelomonocytic leukemia，JMML）是一種罕見的慢性粒單核細胞白血病，屬于骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖性腫瘤的亞型。流行病學(xué)資料顯示，約95%的幼年型粒單核細胞白血病患兒發(fā)病年齡小于4歲，其中約60%的患兒發(fā)病年齡小于2歲，男性發(fā)病率為女性的1.4～2.5倍[1]。該病起源于多能造血干細胞，可導(dǎo)致紅系增生障礙、血小板數(shù)量異常及淋巴細胞功能異常。主要表現(xiàn)為粒細胞和單核細胞在外周血或者骨髓中大量增殖浸潤。有研究顯示[2]，多種基因突變引起的RAS/絲裂原蛋白活化激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路異常是其主要的發(fā)病機制。同時，骨髓祖細胞對粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）表現(xiàn)出的高度敏感性也是幼年型粒單核細胞白血病特征之一，可用于RAS/MAPK信號通路異常的判斷。臨床診斷幼年型粒單核細胞白血病除了根據(jù)基本的臨床表現(xiàn)及血液學(xué)檢查，基因研究也不斷深入。對于該病的治療主要采用造血干細胞移植及靶向治療。造血干細胞移植術(shù)是目前唯一能夠有效治療幼年型粒單核細胞白血病的方式，但是部分患者會出現(xiàn)移植后復(fù)發(fā)。幼年型粒單核細胞白血病惡性程度高，多數(shù)患兒生存期短于兩年，且病程異質(zhì)性較大，預(yù)后較差。本文參考國內(nèi)外的相關(guān)研究，從幼年型粒單核細胞白血病的機制，診斷標準及目前的治療情況等方面作一探討。

1發(fā)病機制

1.1 PTPN11基因突變 ?PTPN11突變?yōu)橛啄晷土魏思毎籽∽畛Ｒ姷幕蛲蛔?。一項回顧性研究中初診的14例幼年型粒單核細胞白血病患兒發(fā)生PTPN11基因突變的患兒占29%，表現(xiàn)為外顯子13或外顯子3的點突變或錯義突變[3]。PTPN11原癌基因主要編碼Src-同源化酪氨酸磷酸酶2（Src-homology tyrosine phosphatase 2，SHP2），一種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（PTP），其可激活RAS/MAPK通路增強生長因子和細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。SHP2由SH2的N端結(jié)構(gòu)域和PTP結(jié)構(gòu)域結(jié)合成氫鍵形成自我抑制，與磷酸酪氨酸殘基形成信號伴侶后活化。PTPN11基因突變主要抑制SHP2的N端和PTP結(jié)構(gòu)域的相互作用，增強SHP2催化活性[4]。

1.2 RAS基因突變 ?有研究顯示[5]，幼年型粒單核細胞白血病中約35%存在RAS基因的點突變，包括NRAS和KRAS基因突變。RAS基因作為一種“癌基因”，一旦發(fā)生突變易激活RAS信號傳導(dǎo)途徑，RAS激活后可與RAF結(jié)合，使MEK1或MEK2磷酸化進一步激活ERK1或ERK2，形成RAS/RAF/MEK/ERKs通路，其異常活化在腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用[6]。同時，髓系細胞存在GM-CSF超敏性是幼年型粒單核細胞白血病的特征之一，患兒的造血干細胞可增加NRAS G12D和KRAS G12D等致癌基因的內(nèi)源性表達，導(dǎo)致對GM-CSF高度敏感的粒細胞-巨噬細胞集落單位祖細胞克隆性生成，單核細胞內(nèi)源性產(chǎn)生的細胞因子促進幼年型粒單核細胞白血病的自發(fā)增殖、胞內(nèi)的RAS/MAPK信號通路參與GM-CSF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，一旦RAS/MAPK信號通路發(fā)生異常會導(dǎo)致腫瘤細胞對GM-CSF高度敏感[7]。

1.3 NF1基因突變 ?幼年型粒單核細胞白血病中約15%患兒伴有多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型（NF1）[8]，患者存在NF1表現(xiàn)或者無NF1表現(xiàn)但存在NF1基因突變，其作為一種常染色體顯性遺傳病發(fā)生惡性髓系疾病的幾率較大。NF1基因位于17q11.2，主要編碼RAS-GPT酶活性蛋白，其在不成熟髓細胞中作為腫瘤抑制基因。NF1基因一旦突變會導(dǎo)致RAS-GPT負性調(diào)節(jié)造血生長，激活RAS信號傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致NF1患兒發(fā)展成白血病[9]。

1.4 CBL基因突變 ?幼年型粒單核細胞白血病中約11%的患兒攜帶CBL基因突變，其中85%～90%患兒為胚系突變，發(fā)生CBL純合子及雜合子突變的患兒較少[10]。有研究顯示[11]，部分存在CBL基因突變的幼年型粒單核細胞白血病可自行緩解。CBL基因主要表達E3泛素連接酶，結(jié)構(gòu)組成包括RING指結(jié)構(gòu)域（RING finger domain，RFD）、連接區(qū)域及酪氨酸激酶結(jié)合域（tyrosine kinase binding，TKB），CBL基因在受體活化的酪氨酸激酶的增殖信號的衰減過程中起到了傳輸和降解作用，其中的RFD主要調(diào)節(jié)泛素化活動、短連接子序列主要調(diào)節(jié)泛素酶的活性[12]。幼年型粒單核細胞白血病CBL基因突變主要發(fā)生于短連接子序列和RFD（內(nèi)含子7、外顯子8、內(nèi)含子8、外顯子9之間），其編碼的Grb2蛋白質(zhì)可與CBL結(jié)合，阻斷SOS（一種已知RAS通路的GEF）與CBL的結(jié)合，抑制增殖信號的衰減過程，引起受體活化的酪氨酸激酶的泛素化的消失，導(dǎo)致幼年型粒單核細胞白血病的發(fā)生[13]。

2診斷標準

幼年型粒單核細胞白血病與感染及遺傳代謝性疾病癥狀類似，具有非特異性，因此診斷較為困難。臨床主要依靠反復(fù)的病情檢查和隨訪觀察。隨著基因研究的不斷深入，幼年型粒單核細胞白血病的診斷標準更加完善，診斷更加精準、可靠。2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的JMML診斷標準如下[14]：①臨床和血液學(xué)特征（需要滿足全部4項）：○a外周血單核細胞計數(shù)>1×109/L;○b外周血和骨髓原始細胞比例<20%;○c脾腫大;○d Ph染色體（BCR-ABL1）陰性。②遺傳學(xué)特征（除滿足①中的條件外，至少應(yīng)滿足下列中的1項）○a PTPN-11、K-RAS或N-RAS體細胞突變（需排除生殖系突變，指努南綜合征）;○b臨床診斷為Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤或NF-1基因突變;○c CBL基因生殖系突變和CBL雜合性丟失（偶有雜合子剪接位點突變病例）。③無遺傳學(xué)特征患者除需符合①中的標準外，還需要滿足以下所列的標準：7號染色體或任何其他染色體異常，或者至少符合以下2條標準：○a外周血HbF高于同年齡正常值;○b外周血涂片發(fā)現(xiàn)髓系或紅系原始細胞;○c體外培養(yǎng)髓系原始細胞對GM-CSF高度敏感;○d STAT5高度磷酸化。

3治療

3.1化療 ?化療一般作為幼年型粒單核細胞白血病造血干細胞移植前的輔助及橋接手段，主要用于減輕移植前患兒的腫瘤負荷，對于病情進展及預(yù)后并無改善作用。目前，國內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)能夠提高幼年型粒單核細胞白血病生存率或減低移植術(shù)后復(fù)發(fā)率的化療手段[15]。有研究通過對對照組和觀察組幼年型粒單核細胞白血病患者分別采用6-巰基嘌呤治療和6-巰基嘌呤聯(lián)合小劑量的阿糖胞苷化療治療，結(jié)果顯示兩組患者病情均未獲得緩解（CR）、生存期均為8個月[16]。Locatelli F等[17]研究選取肺部浸潤或病情危重的幼年型粒單核細胞白血病患兒，采用氟達拉濱聯(lián)合大劑量的阿糖胞苷治療，患兒病情只得到了短暫控制，并不能獲得完全緩解。以上研究均表明，化療只可作為移植前的輔助手段，對疾病起到近期的緩解作用?；颊呷糁唤o予化療，預(yù)后較差。臨床一般不建議在幼年型粒單核細胞白血病患者的治療中單獨使用化療。

3.2造血干細胞移植 ?造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是目前唯一能夠有效治療幼年型粒單核細胞白血病患者的方式，但仍有患者移植失敗，術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。術(shù)后復(fù)發(fā)的患者高達35%左右[18，19]。雖然人類白細胞抗原配型技術(shù)及相關(guān)支持治療手段明顯提高，但是患者的總生存率并未得到有效改善。HSCT時機及適應(yīng)證、供體的選擇、術(shù)前的預(yù)處理方式均會對移植成功率產(chǎn)生很大影響[20]。

3.2.1 HSCT的時機和適應(yīng)癥 ?幼年型粒單核細胞白血病預(yù)后具有明顯的異質(zhì)性，部分患者即便給予治療，病情依然進展迅速，表現(xiàn)為臟器腫大、惡病質(zhì)、骨髓衰竭，在短短數(shù)月內(nèi)死亡[21]。也有部分患者在不經(jīng)治療的情況下，病情自行緩解，細胞計數(shù)甚至完全正常，生存期達2年及以上，因此在治療前對疾病進行風(fēng)險評估具有重要意義[22]。確診年齡大于2歲、血小板低于33×109/L、HbF高于10%的幼年型粒單核細胞白血病患兒一般病情比較嚴重，存活期較短，臨床需及時行HSCT治療，緩解患者的病情[23]。不同基因突變導(dǎo)致的幼年型粒單核細胞白血病治療時機也有所不同。對于NF1突變、PTPN11突變、KRAS及大部分NRAS體細胞突變的幼年型粒單核細胞白血病患兒，應(yīng)及時行HSCT治療;對于胚系CBL突變及小部分N-RAS體細胞突變的幼年型粒單核細胞白血病患者，一般不建議在確診初期選擇HSCT治療，因為該類患者存在自發(fā)緩解的趨勢。臨床治療此類患者一般以強化療為主，在患者病情進展迅速或者出現(xiàn)染色體異常時再行HSCT治療[24]。因此，臨床治療幼年型粒單核細胞白血病應(yīng)根據(jù)患兒的病情進展程度及基因突變類型選擇恰當(dāng)?shù)腍SCT方式，提高治療效果。

3.2.2供體的選擇 ?HSCT供體主要包括與HLA相合的同胞供體、HLA相合的無關(guān)供體以及無關(guān)供體的臍血干細胞[25]。2005年歐洲血液和骨髓移植學(xué)會研究采用全相合與半相合造血干細胞移植治療幼年型粒單核細胞白血病，兩組的生存率無明顯差異[26]。臨床對于起病急、進展迅速的幼年型粒單核細胞白血病患者多采用單倍體造血干細胞移植，其在一定程度上擴大了供體的選擇范圍，且不會因等待全相合供體導(dǎo)致病情加重甚至失去移植機會。但是其相較于全相合造血干細胞移植術(shù)后排異反應(yīng)較為嚴重，且造血功能恢復(fù)時間長[27，20]。有研究顯示[28]，在單倍體造血干細胞移植中采用后置環(huán)磷酰胺方案，可有效降低移植物抗宿主反應(yīng)，提高治療效果。同時，來源于無關(guān)供體的臍血干細胞越來越多的被用于急需移植的幼年型粒單核細胞白血病患者，相較于傳統(tǒng)的骨髓移植，其具有細胞易獲取、排異反應(yīng)小、配型要求低等優(yōu)點，兩者的復(fù)發(fā)率以及生存率并無明顯差異。給予急需HSCT而無全相合供體或無關(guān)供體臍血干細胞患兒單倍體造血干細胞移植治療有望成為唯一有效的治療方法，可聯(lián)合后置環(huán)磷酰胺方案減少移植物抗宿主反應(yīng)[29]。

3.2.3術(shù)前的預(yù)處理 ?由于幼年型粒單核細胞白血病患兒年齡較小，一般不選擇全身放療作為預(yù)處理的方案。為了避免對患兒造成遠期不良反應(yīng)，臨床通常采用白消安/環(huán)磷酰胺/美法侖或白消安/氟達拉濱/美法侖的組合清髓預(yù)處理，其可清除幼年型粒單核細胞白血病處于非細胞周期的異?？寺?。多個研究表明[30，31]，氟達拉濱代替環(huán)磷酰胺預(yù)處理，中性粒細胞植入更快、輸血更少，其他移植相關(guān)的不良反應(yīng)和毒性也更少?？傊?，采用氟達拉濱預(yù)處理效果優(yōu)于環(huán)磷酰胺，在術(shù)前預(yù)處理中是一個較好的選擇。

3.2.4靶向治療 ?RAS信號通路的異常活化是影響幼年型粒單核細胞白血病治療的重要因素，信號通路傳遞失調(diào)可能會導(dǎo)致基因突變及表觀遺傳的改變，阻斷RAS通路的藥物主要集中在RAF-MEK-ERK及JAK/STAT通路。MEK抑制劑或JAK抑制劑可能成為幼年型粒單核細胞白血病靶向治療用藥。PD0325901[32]作為一種高度選擇性MEK抑制劑，其可以調(diào)節(jié)骨髓造血祖細胞，調(diào)控KRAS及NF1基因突變小鼠的骨髓增殖，改善外周血細胞成分及脾腫大、提高生存率。Kong GY等[33]研究選取NRAS G12D/G12D鼠系，采用MEK抑制劑聯(lián)合JAK抑制劑治療，結(jié)果顯示腫瘤細胞的生長受到抑制，造血干細胞功能得到改善，且小鼠獲得長期無病生存。目前一組MEK抑制劑曲美替尼治療難治復(fù)發(fā)JMML患兒的反應(yīng)速率二階段臨床試驗正在進行中，而JAK/STAT抑制劑魯索替尼治療實體瘤、白血病、難治復(fù)發(fā)的骨髓增生異常疾病正在進行臨床一階段試驗。了解幼年型粒單核細胞白血病的發(fā)病機制及RAS信號通路的異?；罨^程，給予患兒靶向治療，可有效提高治療效果，改善患兒生活質(zhì)量。

4總結(jié)

幼年型粒單核細胞白血病是一種罕見的兒童克隆性造血干細胞異常增生性疾病，多種基因突變引起的RAS/絲裂原蛋白活化激酶信號通路異常是其主要的發(fā)病機制，常見的基因突變包括PTPN-11基因突變、RAS基因突變、NF1基因突變及CBL基因突變。臨床診斷幼年型粒單核細胞白血病主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血液學(xué)指標及基因研究。常規(guī)化療對于幼年型粒單核細胞白血病患者的疾病進展及預(yù)后無改善作用，一般只作為造血干細胞移植前的輔助治療，造血干細胞移植是目前最為有效的治療方法，但是部分患者術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，術(shù)后復(fù)發(fā)是移植失敗的主要原因。選擇合適的移植時機、供體、做好術(shù)前的預(yù)處理對于提高移植成功率具有重要意義，目前較為常用的供體為半相合的無關(guān)供體以及無關(guān)供體的臍血干細胞、通常在半相合供體移植中采用后置環(huán)磷酰胺方案，以此減少移植物抗宿主反應(yīng)。隨著對發(fā)病機制的深入研究，MEK抑制劑或JAK抑制劑可能成為JMML靶向治療用藥，曲美替尼及魯索替尼等靶向治療用藥還處于臨床實驗階段。幼年型粒單核細胞白血病的惡性程度高，治療難度大，目前尚未有一種治療方案能夠顯著改善患者生存時間，期待后續(xù)更大樣本、更深入的研究，提高造血干細胞移植的成功率，使更多的靶向治療藥物應(yīng)用于臨床。

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收稿日期：2020-07-29;修回日期：2020-08-10

編輯/肖婷婷