梁力勉，余云霓，陳廣斌，簡(jiǎn)炎林，錢(qián)文璟

(1.深圳市第三人民醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518116； 2.深圳市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518116)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者使用藥物并無(wú)先例可循，疫情初期各種治療方案尚在探索階段；部分患者病情復(fù)雜，存在多種藥物聯(lián)合應(yīng)用、超劑量使用等情況；某些抗病毒藥相互作用復(fù)雜，臨床醫(yī)師難以掌握。種種原因?qū)е铝嗽擃惒±缓侠碛盟庯L(fēng)險(xiǎn)偏高，故國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家中醫(yī)藥管理局及時(shí)制定并不斷更新《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，以便對(duì)臨床一線用藥進(jìn)行指導(dǎo)。本研究以上述方案及權(quán)威藥學(xué)資料為依據(jù)，對(duì)某院COVID-19患者病歷進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)，利用帕累托圖對(duì)處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果進(jìn)行分析，總結(jié)出COVID-19不合理用藥的主要因素、次要因素和一般因素，從而有針對(duì)性地加強(qiáng)合理用藥管理措施，減少藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)風(fēng)險(xiǎn)，保障患者用藥安全，為抗擊疫情貢獻(xiàn)臨床藥師的一份力量。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(prescription automatic screening system，PASS)，抽取2020年1—2月某院所有出院和在院病歷，根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[1](以下簡(jiǎn)稱《診療方案》)，篩選出符合COVID-19疑似病例和確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的病歷。

1.2 用藥合理性判斷

依據(jù)《診療方案》《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》[2]、《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品卷》(2015年版)[3]、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》、藥品說(shuō)明書(shū)、PASS藥品數(shù)據(jù)庫(kù)以及Lexicomp藥品數(shù)據(jù)庫(kù)等資料，由3名臨床藥師對(duì)醫(yī)囑的合理性進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，2名資深臨床藥師對(duì)點(diǎn)評(píng)結(jié)果進(jìn)行復(fù)核。

1.3 ADR收集

收集臨床醫(yī)師、藥師和護(hù)士等醫(yī)務(wù)人員同時(shí)段上報(bào)的有效ADR報(bào)告，篩選出點(diǎn)評(píng)病歷中發(fā)生ADR的病歷數(shù)。

1.4 分析方法

將最終處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果分別以不合理用藥類型、藥品藥理分類，按照帕累托圖方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。帕累托圖以意大利經(jīng)濟(jì)學(xué)家V.Pareto的名字命名，是一種按照發(fā)生頻率大小順序繪制的直方圖。在質(zhì)量管理中，可通過(guò)帕累托圖顯示已確認(rèn)類型或范疇的原因分別導(dǎo)致了多少缺陷，從而有重點(diǎn)地采取糾正措施[4]。使用WPS Office 2020表格軟件分別以不合理用藥類型、藥品藥理分類為橫坐標(biāo)，以不合理醫(yī)囑數(shù)作為縱坐標(biāo)繪制直方圖，以各類別累計(jì)構(gòu)成比為縱坐標(biāo)作折線圖，再以橫坐標(biāo)為基準(zhǔn)將直方圖和折線圖兩者結(jié)合繪制帕累托圖[5-6]。依據(jù)帕累托圖分類原則,累計(jì)構(gòu)成比在0～80%區(qū)間的因素為主要因素；累計(jì)構(gòu)成比在80%～90%區(qū)間的因素為次要因素；累計(jì)構(gòu)成比在90%～100%區(qū)間的因素為一般因素[7]。采用SPSS 21.0軟件對(duì)不合理用藥與ADR的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行χ2檢驗(yàn)分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果

共篩選出542份病歷，經(jīng)點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)其中107份病例存在不合理用藥，不合理病例占比19.74%。涉及127 793條醫(yī)囑，其中合理醫(yī)囑127 591條，不合理醫(yī)囑共202條，醫(yī)囑合理率為99.84%，符合國(guó)家衛(wèi)健委的規(guī)定。

2.2 不合理用藥類型及帕累托圖

經(jīng)點(diǎn)評(píng)，不合理用藥涉及9種類型，見(jiàn)表1。不合理用藥類型帕累托圖見(jiàn)圖1。由表1、圖1可知，有配伍禁忌或不良相互作用、用法與用量不適宜、療程不適宜的累計(jì)構(gòu)成比在0～80%區(qū)間，為主要因素；抗菌藥物使用不合理、聯(lián)合用藥不適宜的累計(jì)構(gòu)成比在80%～90%區(qū)間，為次要因素；輸液藥物濃度不適宜、遴選的藥品不適宜、重復(fù)給藥、適應(yīng)證不適宜的累計(jì)構(gòu)成比在90%～100%區(qū)間，為一般因素。

表1 不合理用藥類型分布Tab 1 Distribution of types of irrational drug use

圖1 不合理用藥類型的帕累托圖Fig 1 Pareto chart of types of irrational drug use

2.3 不合理用藥涉及藥物的藥理分類及帕累托圖

經(jīng)點(diǎn)評(píng)，不合理用藥涉及18種藥理分類，見(jiàn)表2。不合理用藥涉及藥物的藥理分類帕累托圖見(jiàn)圖2。由表2、圖2可知，抗病毒藥、呼吸系統(tǒng)用藥、免疫增強(qiáng)劑、抗菌藥物的累計(jì)構(gòu)成比在0～80%區(qū)間，為主要因素；心血管系統(tǒng)用藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、消化系統(tǒng)用藥、鎮(zhèn)靜催眠藥的累計(jì)構(gòu)成比在80%～90%區(qū)間，為次要因素；微生態(tài)制劑等10項(xiàng)的累計(jì)構(gòu)成比在90%～100%區(qū)間，為一般因素。

2.4 ADR統(tǒng)計(jì)

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，107份不合理用藥病歷中有14份報(bào)告了不良反應(yīng)(占13.08%)，435份合理用藥病歷中有28份報(bào)告了不良反應(yīng)(占6.43%)；兩者比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P=0.021，提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 不合理用藥主要因素分析

2.5.1 有配伍禁忌或不良相互作用：該類型在全部不合理用藥類型中居第1位，占比為29.70%，其中大部分涉及抗病毒藥洛匹那韋/利托那韋與其他藥物的不良相互作用，未發(fā)現(xiàn)免疫增強(qiáng)劑與其他藥物的不良相互作用。(1)抗病毒藥。洛匹那韋/利托那韋影響細(xì)胞色素P450同工酶(cytochrome P450 proteins，CYP)，包括抑制CYP3A，誘導(dǎo)CYP2C9、CYP2C19，同時(shí)對(duì)P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)有抑制作用；洛匹那韋/利托那韋與主要經(jīng)過(guò)上述途徑代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用，可影響合用藥物的血藥濃度。點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)，部分醫(yī)囑存在洛匹那韋/利托那韋與伏立康唑、阿托伐他汀、辛伐他汀、芬太尼、阿普唑侖、氯吡格雷、地高辛、胺碘酮及坦索羅辛的不合理聯(lián)合應(yīng)用。其中，洛匹那韋/利托那韋與經(jīng)CYP3A代謝藥物的不合理聯(lián)合應(yīng)用包括：與3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑阿托伐他汀、辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用，可導(dǎo)致HMG-CoA還原酶抑制劑血藥濃度大幅升高[8-9]，使橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)升高[10-11]；與阿普唑侖、芬太尼聯(lián)合應(yīng)用，可能增加呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)[12-13]；與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，可導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的曲線下面積(AUC)降低51%～69%[14]；與坦索羅辛聯(lián)合應(yīng)用，可升高坦索羅辛血藥濃度，增加嚴(yán)重低血壓風(fēng)險(xiǎn)；與胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用，可升高胺碘酮血藥濃度，增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)。洛匹那韋/利托那韋與經(jīng)CYP2C9、CYP2C19代謝藥物的不合理聯(lián)合應(yīng)用包括：與三唑類抗病毒藥伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用，可導(dǎo)致伏立康唑的AUC降低82%，使抗真菌治療失敗風(fēng)險(xiǎn)升高[15]。洛匹那韋/利托那韋可抑制P-gp，與地高辛聯(lián)合應(yīng)用可升高后者的血藥濃度[16]。臨床應(yīng)避免上述洛匹那韋/利托那韋不合理聯(lián)合用藥，必要時(shí)應(yīng)選用受CYP、P-gp影響較小的同類藥物。(2)呼吸系統(tǒng)用藥。如糜蛋白酶注射劑與吸入用布地奈德混懸液配伍霧化。根據(jù)《成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識(shí)》[17]，糜蛋白酶和布地奈德沒(méi)有足夠的證據(jù)評(píng)價(jià)相容性，建議二者避免配伍使用。(3)抗菌藥物。如左氧氟沙星與阿奇霉素合用，兩藥延長(zhǎng)心電圖QT間期的作用可能相加，使嚴(yán)重心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，且兩藥的抗菌譜類似，故不推薦聯(lián)合應(yīng)用。(4)其他藥物。如艾司奧美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，艾司奧美拉唑可抑制CYP2C19，與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用可引起后者活性代謝產(chǎn)物暴露量降低，可能降低抑制血小板聚集的作用，氯吡格雷的藥品說(shuō)明書(shū)中不建議二者聯(lián)合應(yīng)用，建議臨床可選用泮托拉唑等對(duì)CYP2C19影響較小的質(zhì)子泵抑制劑。

表2 不合理用藥涉及藥物的藥理類別Tab 2 Pharmacological classification of irrational drug use

圖2 不合理用藥涉及藥物藥理類別的帕累托圖Fig 2 Pareto chart of pharmacological classification of irrational drug use

2.5.2 用法與用量不適宜：該類型在全部不合理用藥類型中居第2位，占比為28.22%。(1)抗病毒藥。如洛匹那韋/利托那韋給藥劑量不足，成人醫(yī)囑開(kāi)具1次250 mg，低于藥品說(shuō)明書(shū)常規(guī)推薦的劑量；洛匹那韋/利托那韋片劑鼻飼給藥，該藥說(shuō)明書(shū)推薦應(yīng)整片吞咽，若咀嚼、掰開(kāi)、壓碎、溶于水則生物利用度會(huì)降低，鼻飼給藥患者應(yīng)選用口服液劑型；兒童使用奧司他韋未按體重調(diào)整給藥劑量，如體重12 kg患兒，醫(yī)囑開(kāi)具奧司他韋75 mg，1日2次，超過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)的推薦劑量(30 mg，1日2次)。(2)呼吸系統(tǒng)用藥。劑量不足，如成人醫(yī)囑開(kāi)具復(fù)方甲氧那明膠囊1次1粒、肺力咳合劑1次10 ml，均低于藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量。超量使用，如成人醫(yī)囑開(kāi)具氨溴索注射液1次150 mg，高于藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的極量(1次30 mg)。COVID-19重癥患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺部損傷明顯，深部氣道和肺泡可見(jiàn)大量黏稠分泌物，而這些黏液性分泌物是患者出現(xiàn)缺氧狀態(tài)的高危因素，故聯(lián)合祛痰、吸痰、清理呼吸道和給氧支持等治療手段意義重大[18]。目前，已有研究結(jié)果提出使用大劑量氨溴索治療[19]，且收錄在廣東省《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄(2018年版)》[20]中，最大劑量可達(dá)1 000 mg/d，故對(duì)重癥患者超量使用氨溴索有其現(xiàn)實(shí)意義。(3)免疫增強(qiáng)劑。超量使用，如成人醫(yī)囑開(kāi)具注射用胸腺法新1.6 mg，皮下注射，每12 h給藥1次，超過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量(1.6 mg，皮下注射，1周2次)。Li等[21]的薈萃分析結(jié)果提示，大劑量(>1.6 mg/d)胸腺法新可顯著降低膿毒血癥患者全因死亡率，且未發(fā)現(xiàn)相關(guān)ADR。胸腺法新可促進(jìn)T細(xì)胞發(fā)育、分化和成熟，對(duì)于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低、細(xì)胞免疫功能低下的重癥患者，超量使用有其積極意義。(4)抗菌藥物：超量使用，如腎功能不全患者(肌酐清除率為45 ml/min)，醫(yī)囑開(kāi)具左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，靜脈滴注，1日1次，超過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)推薦維持劑量。(5)其他藥物。超量使用，如成人醫(yī)囑開(kāi)具維生素C注射液3 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，超過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)成人推薦劑量(1次2～4 g，1日1～2次)。劑量不足，如成人醫(yī)囑開(kāi)具甘草酸二銨腸溶膠囊50 mg，口服，1日3次，而藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量為150 mg，口服，1日3次，醫(yī)囑單次劑量偏小，可能無(wú)法達(dá)到滿意的臨床療效。

2.5.3 療程不適宜：該類型在全部不合理用藥類型中居第3位，占比為16.34%，均為抗病毒藥超過(guò)推薦療程，包括洛匹那韋/利托那韋片劑、阿比多爾片、利巴韋林注射液療程>10 d。根據(jù)《診療方案》的推薦，洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾的療程一般≤10 d。

3 討論

COVID-19為全社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)，各省市均集中資源于定點(diǎn)醫(yī)院全力救治患者。然而，救治過(guò)程中的不合理用藥可能導(dǎo)致延誤病情、醫(yī)療資源浪費(fèi)、發(fā)生ADR甚至危及生命，造成極大的社會(huì)影響。如本次點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋與伏立康唑不合理聯(lián)合應(yīng)用，因洛匹那韋/利托那韋誘導(dǎo)CYP2C9、CYP2C19，引起伏立康唑加快代謝，導(dǎo)致多次增加伏立康唑劑量其血藥濃度仍未能達(dá)標(biāo)，最終更換抗真菌治療方案。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，不合理用藥病歷中報(bào)告ADR病歷數(shù)所占比例明顯高于合理用藥病歷，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)，提示不合理用藥存在較高ADR風(fēng)險(xiǎn)。

本研究通過(guò)帕累托圖篩選出不合理用藥的主要因素，以采取針對(duì)性的干預(yù)措施，提高醫(yī)囑質(zhì)量，降低ADR風(fēng)險(xiǎn)，保障患者用藥安全、經(jīng)濟(jì)、有效。分析發(fā)現(xiàn)，不合理用藥類型的主要因素包括有配伍禁忌或不良相互作用、用法與用量不適宜、療程不適宜，不合理用藥涉及藥物的藥理分類的主要因素包括抗病毒藥、呼吸系統(tǒng)用藥、免疫增強(qiáng)劑、抗菌藥物。對(duì)主要因素影響較大的原因可能包括疫情初期尚無(wú)COVID-19理想治療藥物，隨著時(shí)間推移指南推薦用藥方案不斷變化，部分抗病毒藥相互作用復(fù)雜，少數(shù)臨床醫(yī)師不熟悉COVID-19相關(guān)治療藥物以及臨床藥師干預(yù)措施不足等。

為改進(jìn)以上問(wèn)題，提出建議：(1)針對(duì)醫(yī)院用藥情況，撰寫(xiě)并發(fā)布《本院新型冠狀病毒肺炎常用藥物使用手冊(cè)》，收錄COVID-19相關(guān)治療藥物使用要點(diǎn)及對(duì)常見(jiàn)使用問(wèn)題進(jìn)行釋疑；(2)加強(qiáng)醫(yī)院臨床一線醫(yī)師COVID-19相關(guān)藥物知識(shí)培訓(xùn)，尤其是抗病毒藥的相互作用；(3)根據(jù)點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，及時(shí)維護(hù)PASS相關(guān)用藥規(guī)則，利用信息化手段對(duì)不合理用藥醫(yī)囑進(jìn)行提醒、攔截；(4)對(duì)部分有明確循證證據(jù)的COVID-19治療藥物超說(shuō)明書(shū)用藥，如超劑量使用氨溴索、胸腺法新，可經(jīng)醫(yī)院藥事會(huì)審批備案，適當(dāng)放寬給有指征的患者應(yīng)用；(5)加強(qiáng)COVID-19患者的ADR監(jiān)護(hù)工作；(6)構(gòu)建院內(nèi)合理用藥溝通平臺(tái)，及時(shí)發(fā)布最新COVID-19用藥及注意事項(xiàng)。

綜上所述，應(yīng)用帕累托圖分析可快速、有針對(duì)性地發(fā)掘不合理用藥醫(yī)囑中的主要因素，降低ADR風(fēng)險(xiǎn)，為臨床合理用藥管理決策提供理論依據(jù)。