劉浩然，王萌萌，孫 慧，湯 靜

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200011)

根據(jù)2018年惡性腫瘤數(shù)據(jù)年度報(bào)告，在女性人群中，乳腺癌無論是發(fā)病率還是死亡率均居首位[1]。乳腺癌生物學(xué)亞型多樣，這些生物學(xué)亞型直接關(guān)系到治療方案的選擇，最常見的乳腺癌類型是激素受體陽性的乳腺癌。一項(xiàng)針對(duì)20歲以上女性侵襲性乳腺癌患者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雌激素受體陽性的乳腺癌患者占79%[2]?！吨袊?guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識(shí)(2015年版)》也提及，激素受體陽性的乳腺癌患者占60%以上[3]。對(duì)于激素受體陽性的乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療可以改變激素依賴性腫瘤生長(zhǎng)所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境，是緩解腫瘤進(jìn)展及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要手段[4]?！吨袊?guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識(shí)(2015年版)》及美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)指南均指出，對(duì)于絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌患者、絕經(jīng)后激素受體陽性的早期乳腺癌患者及轉(zhuǎn)移性激素受體陽性乳腺癌患者，均可以考慮內(nèi)分泌治療。目前，乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物主要有以下5類：(1)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；(2)選擇性雌激素受體下調(diào)劑；(3)芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)；(4)卵巢功能抑制劑；(5)孕激素類藥物。本研究通過對(duì)2011—2017年全國(guó)6個(gè)地區(qū)(北京、廣州、杭州、天津、成都和上海)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的處方分析，揭示乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究全部數(shù)據(jù)來源于《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》，抽取北京、廣州、杭州、天津、成都和上海6個(gè)地區(qū)參與該項(xiàng)目的醫(yī)院作為研究對(duì)象。2011—2017年從上述醫(yī)院共抽取約280個(gè)工作日，即每季度抽取10個(gè)工作日的處方作為研究樣本，從中提取的信息包括臨床診斷、處方編碼、藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量、用法、用量和用藥金額等。

1.2 隨機(jī)抽樣方法

根據(jù)《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》的規(guī)定抽取數(shù)據(jù)：按季度抽取，每月隨機(jī)抽取3～4 d門診處方和住院醫(yī)囑(只限周一至周五)，周末節(jié)假日除外，每季度共抽取10 d，保證抽取數(shù)據(jù)中有兩組周一至周五。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

使用Microsoft Excel/Sql Server等軟件對(duì)收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和歸類，計(jì)算用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)及限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)，并比較2011—2017年6個(gè)地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的銷售金額、DDDs、DDC及其增長(zhǎng)情況。以限定日劑量(defined daily dose，DDD)來計(jì)算DDDs，限定日劑量指一個(gè)藥品以主要適應(yīng)證用于成年人的維持平均日劑量，DDD主要取自世界衛(wèi)生組織“ATC&DDD Index 2018”。DDDs的含義為以DDD為單位的某藥品的消耗量，DDDs=某藥的總用量/DDD；DDDs越大，說明藥物的使用頻度越高，反映臨床對(duì)該藥的選擇傾向性越大。DDC指患者使用某藥的平均日費(fèi)用，DDC=某藥年銷售金額/該藥的DDDs。

1.4 分析評(píng)價(jià)相關(guān)指南依據(jù)

依據(jù)《中國(guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識(shí)(2015年版)》《Breast Cancer 2018 NCCN Guidelines》《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》及《中國(guó)早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2018年版)》，并結(jié)合數(shù)據(jù)匯總結(jié)果，對(duì)2011—2017年6個(gè)地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的使用變化情況及未來發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行分析討論。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物銷售金額及變化情況

2011—2017年6個(gè)地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物銷售金額逐年增長(zhǎng)，由2011年的1 191.53萬元增至2017年3 406.93萬元，與2011年相比，2017年增長(zhǎng)了186%。

2.2 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的處方數(shù)、銷售金額及其排序

2011—2017年6個(gè)地區(qū)乳腺癌患者使用的內(nèi)分泌治療藥物中，第3代AI類藥物來曲唑及阿那曲唑作為經(jīng)典的內(nèi)分泌治療藥物，其處方量排序及銷售金額排序一直居前2位；他莫昔芬的處方量排序居第3位；依西美坦的銷售金額排序居第3位；氟維司群及甲地孕酮無論是處方量排序還是銷售金額排序均處于靠后的位置，見表1—2。

表1 2011—2017年我國(guó)6個(gè)地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物具體藥品的處方數(shù)及排序Tab 1 Number of prescriptions and ranking of endocrine therapy drugs for breast cancer in 6 regions of China from 2011 to 2017

表2 2011—2017年我國(guó)6個(gè)地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物具體藥品的銷售金額及排序Tab 2 Consumption sum and ranking of endocrine therapy drugs for breast cancer in 6 regions of China from 2011 to 2017

2.3 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物使用例次數(shù)占比及排序

2011—2017年6個(gè)地區(qū)乳腺癌患者使用的內(nèi)分泌治療藥物中，第3代AI類藥物來曲唑及阿那曲唑作為經(jīng)典的內(nèi)分泌治療藥物，使用例次數(shù)占比排序居前2位；他莫昔芬使用例次數(shù)占比排序居第3位；依西美坦使用例次數(shù)占比排序居第4位；氟維司群及甲地孕酮使用例次數(shù)占比排序均處于靠后的位置，見表3。

2.4 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的DDDs及排序

2011—2017年6個(gè)地區(qū)乳腺癌患者使用的內(nèi)分泌治療藥物中，來曲唑、他莫昔芬及阿那曲唑的DDDs排序一直居前3位，緊隨其后的是托瑞米芬及依西美坦，氟維司群、亮丙瑞林及甲地孕酮的DDDs排序較靠后；與2016年相比，2017年氟維司群的DDDs升高明顯，增幅達(dá)469%，見表4。

2.5 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的DDC及排序

2011—2017年6個(gè)地區(qū)乳腺癌患者使用的內(nèi)分泌治療藥物中，促黃體激素釋放激素受體拮抗劑(亮丙瑞林及戈舍瑞林)及選擇性雌激素受體下調(diào)劑(氟維司群)的治療費(fèi)用較高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重；其中，亮丙瑞林的DDC排序一直居首位，氟維司群及戈舍瑞林緊隨其后；與2016年相比，2017年氟維司群的DDC顯著降低，降幅達(dá)47%；其他乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的DDC變化不明顯；乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的DDC排序較為穩(wěn)定，他莫昔芬的DDC排序一直居末位，見表5。

表3 2011—2017年我國(guó)6個(gè)地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物具體藥品的使用例次數(shù)占比及排序Tab 3 Proportion of users and ranking of endocrine therapy drugs for breast cancer in 6 regions of China from 2011 to 2017

表4 2011—2017年我國(guó)6個(gè)地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物具體藥品的DDDs及排序Tab 4 DDDs and ranking of endocrine therapy drugs for breast cancer in 6 regions of China from 2011 to 2017

表5 2011—2017年我國(guó)6個(gè)地區(qū)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物具體藥品的DDC及排序Tab 5 DDC and ranking of endocrine therapy drugs for breast cancer in 6 regions of China from 2011 to 2017

3 討論

對(duì)于激素受體陽性的乳腺癌患者，前面述及的指南及專家共識(shí)給出了內(nèi)分泌治療的指導(dǎo)意見。本研究抽取2011—2017年全國(guó)6個(gè)地區(qū)參與《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》的醫(yī)院收治的乳腺癌患者內(nèi)分泌治療藥物的使用數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，乳腺癌患者內(nèi)分泌治療藥物處方數(shù)及總銷售金額呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，下面就乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物選擇及調(diào)研數(shù)據(jù)進(jìn)行討論。

3.1 卵巢功能抑制劑

卵巢功能可通過促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRHa)進(jìn)行抑制，如戈舍瑞林、亮丙瑞林，抽樣結(jié)果顯示， ≤50歲乳腺癌患者GnRHa使用例次數(shù)占比較>50歲乳腺癌患者高，≤50歲乳腺癌患者GnRHa使用例次數(shù)占比為85.4%，而使用內(nèi)分泌治療藥物的≤50歲乳腺癌患者為36.3%。絕經(jīng)前的乳腺癌患者在治療過程中可能需要考慮到卵巢功能的保護(hù)，本次抽樣調(diào)查中，≤30歲乳腺癌患者使用GnRHa例次數(shù)占比達(dá)38.04%。研究結(jié)果表明，卵巢功能抑制劑用于絕經(jīng)前乳腺癌患者，能有效預(yù)防化療引起的卵巢功能損傷，具有保護(hù)卵巢功能的作用[5]。因而，對(duì)于有保留生育功能需求的乳腺癌患者，可以使用GnRHa。

另外，卵巢功能抑制聯(lián)合內(nèi)分泌治療可用于為絕經(jīng)前女性使用AI類藥物創(chuàng)造條件，或者作為他莫昔芬治療的補(bǔ)充。小型研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)前女性用GnRHa+AI治療與絕經(jīng)后女性單用AI治療一樣有效[6-7]。對(duì)于年輕乳腺癌患者，與單用他莫昔芬相比，他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制劑可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8]。研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，聯(lián)合卵巢功能抑制劑的治療方案可以使絕經(jīng)前激素受體陽性的乳腺癌患者受益[9]。本次抽樣調(diào)查中，聯(lián)合用藥方案有戈舍瑞林+他莫昔芬、戈舍瑞林+托瑞米芬、戈舍瑞林+來曲唑、亮丙瑞林+他莫昔芬、亮丙瑞林+來曲唑、亮丙瑞林+阿那曲唑和亮丙瑞林+依西美坦片等。本次抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，使用GnRHa的乳腺癌患者中，81.7%的患者聯(lián)合應(yīng)用了他莫昔芬或AI類藥物。

3.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可通過競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗雌激素受體來抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，是絕經(jīng)前女性輔助治療以及因任何原因而不適合AI治療的絕經(jīng)后女性的首選內(nèi)分泌治療藥物。一項(xiàng)Meta分析對(duì)比了絕經(jīng)前和絕經(jīng)后接受他莫昔芬治療5年的女性與未接受治療的女性，發(fā)現(xiàn)第15年時(shí)，接受他莫昔芬治療患者的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(RR=0.61，95%CI=0.57～0.65)[10]。從本次抽樣調(diào)查結(jié)果看，他莫昔芬治療乳腺癌的DDC較低，其DDDs排序一直居前3位(見表3)，可見患者使用的傾向性較大。托瑞米芬為非類固醇類三苯乙烯衍生物，與他莫昔芬相比，該藥與雌激素受體結(jié)合后可產(chǎn)生雌激素樣和(或)抗雌激素樣作用。托瑞米芬可用于絕經(jīng)后雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，托瑞米芬與他莫昔芬治療絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌的效果相當(dāng)，均十分理想[11]。但與他莫昔芬相比，托瑞米芬的價(jià)格并沒有優(yōu)勢(shì)(DDC高于他莫昔芬)，因此，托瑞米芬的DDDs比他莫昔芬低。

3.3 AI

芳香化酶可以將外周雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，而AI可通過抑制該酶活性或使該酶失活來降低血漿雌激素水平。常用的AI類藥物有阿那曲唑、來曲唑及依西美坦。研究結(jié)果已發(fā)現(xiàn)，與他莫昔芬相比，AI治療期間的復(fù)發(fā)率降低幅度更大，并且治療期間和治療后的乳腺癌死亡率均更低[12-13]。因此，對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者，AI是優(yōu)先選擇的輔助治療藥物。從本次抽樣調(diào)查結(jié)果看，使用AI的乳腺癌患者中，>45歲人群占比為91.4%。來曲唑、阿那曲唑的處方數(shù)排序均高于他莫昔芬，居前2位，2014年以后來曲唑的DDDs排序居首位。有證據(jù)表明，不同AI治療的臨床結(jié)局是相似的，如果患者對(duì)初始治療AI的耐受性較差，并且其他副作用處理策略無效，則可以換用另一種AI[14-16]。本次抽樣調(diào)查結(jié)果中，阿那曲唑的DDC高于來曲唑，其銷售金額和DDDs低于來曲唑，說明患者更傾向于使用來曲唑，即在確保療效的前提下，安全、經(jīng)濟(jì)的藥物更易為患者所接受。臨床研究結(jié)果顯示，依西美坦用于治療絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者，療效與阿那曲唑相當(dāng)，但是不良事件多于阿那曲唑[15]。提示患者對(duì)依西美坦的依從性可能相對(duì)較差。同時(shí)，本次抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，依西美坦的DDC高于來曲唑及阿那曲唑，因而，患者可能會(huì)從依從性及經(jīng)濟(jì)性2個(gè)方面考慮，更傾向于選擇來曲唑或阿拉曲唑。本次抽樣調(diào)查結(jié)果也表明，依西美坦的銷售金額排序、DDDs排序和使用例次數(shù)排序均低于來曲唑及阿那曲唑。

3.4 選擇性雌激素受體下調(diào)劑

氟維司群是一種雌激素受體拮抗劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合、阻斷及下調(diào)雌激素受體，理論上氟維司群可克服由他莫昔芬(減少雌激素的來源)導(dǎo)致的耐藥[17]。尚無關(guān)于氟維司群?jiǎn)嗡幹委熍c氟維司群聯(lián)合AI治療的對(duì)比研究。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，一線治療時(shí)，氟維司群?jiǎn)嗡幹委煹囊嫣巸?yōu)于AI單藥治療[18]。但部分患者可能傾向于口服AI，而非肌內(nèi)注射氟維司群。從本次抽樣調(diào)查結(jié)果看，氟維司群的DDC排序在內(nèi)分泌治療藥物中居第2位，銷售金額、使用例次數(shù)占比及DDDs均不高，可見氟維司群在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用并不廣泛。但值得一提的是，與2016年相比，2017年氟維司群的使用例次數(shù)、處方數(shù)和銷售金額增長(zhǎng)明顯，DDC明顯降低，DDDs明顯升高(增幅達(dá)469%)，在一定程度上說明氟維司群在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用有所增加。

3.5 孕激素類藥物

甲地孕酮是合成的黃體酮衍生物，用于輔助治療乳腺癌，有研究結(jié)果顯示，化療時(shí)加用甲地孕酮可減輕化療所致的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及糖代謝異常等，也有改善患者免疫功能的作用[19-20]。從本次抽樣調(diào)查結(jié)果看，甲地孕酮的DDC并不高，其銷售金額排序和DDDs排序卻靠后，說明其較少應(yīng)用于乳腺癌的輔助治療。

綜上所述，2011—2017年全國(guó)6個(gè)地區(qū)參加《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》的醫(yī)院乳腺癌患者內(nèi)分泌治療藥物處方數(shù)及銷售金額都呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，其中他莫昔芬的DDC僅1元，DDDs較高，患者接受度高。由此可見，療效確切、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、副作用小、給藥方便不僅可以作為臨床醫(yī)師選擇合適藥品的參考，也是提高產(chǎn)品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的手段。