姜孝穎 萬(wàn)永慧

(1.長(zhǎng)江大學(xué) 醫(yī)學(xué)部， 湖北 荊州 434000； 2. 武漢大學(xué) 人民醫(yī)院 腫瘤科， 湖北 武漢 430060)

導(dǎo)管相關(guān)性血流感染(catheter-related bloodstream infection, CRBSI)通常發(fā)生在血管內(nèi)導(dǎo)管通路，是血管內(nèi)導(dǎo)管最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。血管內(nèi)導(dǎo)管通路廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是重癥監(jiān)護(hù)室、化療、血液透析和長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)的患者。目前多采用中心靜脈導(dǎo)管(central venous catheters, CVC)、臨時(shí)無(wú)隧道無(wú)滌綸套血液透析導(dǎo)管(non-tunneled-uncuffed catheter, NTC)、長(zhǎng)期隧道式滌綸套血液透析導(dǎo)管(tunneled-cuffed catheters, TCC)、經(jīng)外周插入中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheter, PICC)和完全植入式靜脈通路(totally implantable venous access port, TIVAP)以解決患者長(zhǎng)期靜脈輸液或血液透析等問(wèn)題。但CRBSI的發(fā)生率受導(dǎo)管類型、導(dǎo)管操作頻率、患者自身?xiàng)l件、操作者技能水平、留置時(shí)間等因素的影響，其中以ICU患者植入CVC導(dǎo)管后、血透患者植入NTC或TCC導(dǎo)管后發(fā)生CRBSI最為常見(jiàn)，且血透患者植入NCT較TCC更容易發(fā)生CRBSI[1-3]。有研究顯示，ICU病房中CRBSI感染率為23.86%，CRBSI的發(fā)生不僅會(huì)導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，還會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的增長(zhǎng)及病死率的增加[4]。文獻(xiàn)報(bào)道，平均每例患者由中心靜脈CRBSI所造成的經(jīng)濟(jì)損失約為30 713元[5]。在中心靜脈導(dǎo)管使用過(guò)程中，封管是確保導(dǎo)管通暢、有效預(yù)防血栓形成及CRBSI的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6]。因此，探討有效的封管方法預(yù)防血管內(nèi)靜脈導(dǎo)管所致的CRBSI具有重要的臨床意義。

1 CRBSI的定義與診斷

CRBSI是指血管內(nèi)導(dǎo)管留置期間或者拔出血管內(nèi)導(dǎo)管48 h內(nèi)出現(xiàn)的菌血癥或者真菌血癥，臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱(>38℃)或低血壓等，且除導(dǎo)管外沒(méi)有其他明確的感染源。血培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性并具備如下一項(xiàng)陽(yáng)性可確診[7]：①定量(半定量)方法從外周靜脈血培養(yǎng)檢出病菌與導(dǎo)管段相同；②中心靜脈同時(shí)留取細(xì)菌定量培養(yǎng)標(biāo)本的菌落數(shù)至少是外周靜脈標(biāo)本的3倍；③中心靜脈導(dǎo)管與外周血液陽(yáng)性培養(yǎng)之間的差異時(shí)間段>2 h。

2 CRBSI的發(fā)生與預(yù)防

穿刺操作以及穿刺后通過(guò)無(wú)針連接器或附加裝置的操作會(huì)將微生物帶入導(dǎo)管內(nèi)，微生物粘附定植后形成生物膜能削弱機(jī)體免疫防御機(jī)制和藥物的治療效果。導(dǎo)管內(nèi)病原菌在輸液過(guò)程中可隨藥液進(jìn)入血液，引發(fā)導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥(catheter-related bacteremia, CRB)，即導(dǎo)管相關(guān)血流感染。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌(G+菌)是CRBSI的主要致病菌，其中以凝血酶陰性葡萄球菌最為多見(jiàn)[8]。CRB發(fā)生后，由于導(dǎo)管內(nèi)藥物濃度低導(dǎo)致全身的抗感染治療不能夠有效殺滅定植菌。因此，使用抗菌藥物作為封管液具有導(dǎo)管內(nèi)藥物濃度高以及藥物能與定植菌持續(xù)、直接接觸等優(yōu)勢(shì)，與單獨(dú)全身抗感染治療相比能夠更有效殺滅定植菌。目前美國(guó)輸液護(hù)士協(xié)會(huì)(intravenous nurses society, INS)[6]、美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(centers for disease control and prevention, CDC)[9]等指南并不推薦全身使用抗生素來(lái)預(yù)防CRBSI，以防抗生素的濫用與細(xì)菌耐藥。CDC指南[9]認(rèn)為，若醫(yī)護(hù)人員最大程度地執(zhí)行無(wú)菌操作技術(shù)，長(zhǎng)期置管的患者仍多次發(fā)生CRBSI，推薦使用抗菌藥物預(yù)防性封管(Ⅱ級(jí)推薦)，且研究證明使用抗菌藥物封管能降低69%的CRBSI發(fā)生率[7]。因此，使用抗菌藥物作為封管液以預(yù)防細(xì)菌生物膜的形成以及殺滅導(dǎo)管內(nèi)定植菌是防治CRBSI的有效措施。另外，臨床上還有多種封管液應(yīng)用于不同患者和不同導(dǎo)管類型，分析不同封管液的特點(diǎn)和用法有助于臨床上更好的預(yù)防CRBSI。

3 不同封管液對(duì)預(yù)防CRBSI的臨床應(yīng)用

沖/封管是輸液前后的標(biāo)準(zhǔn)步驟，其中沖管可以在輸液之前評(píng)估導(dǎo)管功能，封管可有效預(yù)防CRBSI。沖管是在輸液后把輸注的藥物在導(dǎo)管腔里清除掉，可減少藥品之間相互反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。封管在沖管后進(jìn)行，普通封管液通常為生理鹽水或低濃度肝素鹽水。INS指南[6]建議，封管液的量應(yīng)為導(dǎo)管和輸液附加裝置的容量再增加20%。將封管液沖入導(dǎo)管后，部分封管液將留在導(dǎo)管中可以減少管腔內(nèi)閉塞和CRBSI的風(fēng)險(xiǎn)，多余部分則進(jìn)入血液循環(huán)。但當(dāng)高濃度的抗生素、抗菌或抗凝藥物作為封管液時(shí)，封管液進(jìn)入血液循環(huán)易引起相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。為避免這類封管液進(jìn)入血液，使用封管液的量通常小于導(dǎo)管容積，封管階段結(jié)束后會(huì)抽吸出導(dǎo)管內(nèi)的封管液，故又稱之為“鎖管”，如抗生素鎖、酒精鎖等。本文總結(jié)了幾種不同封管液對(duì)預(yù)防CRBSI的臨床應(yīng)用。

3.1 預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器

預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器，也被稱為預(yù)充，被INS指南[6]推薦作為沖/封管液在臨床上廣泛應(yīng)用于CRBSI發(fā)生的低危人群。它的優(yōu)點(diǎn)是：①一次性終端滅菌，避免配置過(guò)程帶來(lái)的污染，減輕護(hù)理人員工作負(fù)擔(dān)；②無(wú)針連接，減少針刺傷的發(fā)生率；③具有減少回血功能，提高導(dǎo)管維護(hù)效果。其預(yù)防CRBSI的原理是生理鹽水有一定的抑菌效果，沖/封管時(shí)沖洗導(dǎo)管可減少病原菌定植。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與手工配液沖/封管相比，預(yù)充能顯著降低CRBSI、堵管以及針刺傷的發(fā)生率，還可以延長(zhǎng)導(dǎo)管保留時(shí)間并縮短沖/封管操作時(shí)間[10]。王會(huì)英等[11]發(fā)現(xiàn)，三甲醫(yī)院應(yīng)用預(yù)充或手工配置沖洗液，在預(yù)防CRBSI方面無(wú)顯著性差異，但建議在基層衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)、高感染病房首選預(yù)充，因?yàn)檫@些環(huán)境自配沖洗液存在較大的污染可能性。

3.2 肝素鹽水

肝素鹽水是臨床上最為常用的封管液之一。對(duì)于凝血功能異常、D-二聚體偏高的留置PICC、PORT患者，常用低劑量肝素10～100 IU封管；對(duì)于留置CVC或血液透析導(dǎo)管的患者，常用肝素1 000～5 000 IU封管，但研究認(rèn)為低劑量肝素較高劑量肝素安全[12, 13]。較高濃度的肝素溶液保留在導(dǎo)管中，其主要作用是維持導(dǎo)管的通暢，其預(yù)防CRBSI的原理是：①抗凝藥物能夠預(yù)防導(dǎo)管內(nèi)血栓形成，維持導(dǎo)管通暢，減少微生物的定植；②肝素具有一定的防腐作用可以抑制導(dǎo)管內(nèi)表面生物膜的形成。但當(dāng)肝素泄露進(jìn)入血液循環(huán)，會(huì)引起出血風(fēng)險(xiǎn)增加、高鉀血癥發(fā)作、脫發(fā)和肝素誘導(dǎo)的血小板減少等不良反應(yīng)[13]。因此在使用肝素封管時(shí)需根據(jù)患者凝血功能情況，導(dǎo)管容積等謹(jǐn)慎選擇肝素的濃度和劑量。

3.3 抗生素

抗生素鎖管技術(shù)(antibiotic lock technique，ALT)是指將高于100～1 000倍最低抑菌濃度的抗生素溶液2～4 mL填充于導(dǎo)管內(nèi)而不被機(jī)體吸收的方法，又稱抗生素鎖。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，如血液透析、ICU、新生兒、中心粒細(xì)胞較低以及輸注腸外高營(yíng)養(yǎng)的患者，應(yīng)用ALT預(yù)防和治療CRBSI的研究較多。1988年提出了ALT技術(shù)，并成功治療了并發(fā)CRBSI的全胃腸外營(yíng)養(yǎng)患者[14]。目前，ALT在預(yù)防CRBSI時(shí)仍多采取經(jīng)驗(yàn)性用藥，在治療CRBSI時(shí)可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果來(lái)選擇抗生素。因?yàn)閷?dǎo)管定植菌多為G+菌，而萬(wàn)古霉素對(duì)G+菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，故以往萬(wàn)古霉素應(yīng)用最為普遍[3]。雖然抗生素鎖效果確切，但高濃度的抗生素可導(dǎo)致一定的毒副作用以及細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[15]。之后有學(xué)者提出可以使用非一線抗生素，如復(fù)方新諾明(磺胺甲基異惡唑)，既可以避免微生物對(duì)一線抗生素耐藥的反應(yīng)，還能有效降低CRBSI的發(fā)生率，該方法為臨床上使用ALT提供了新的思路[16]。

國(guó)內(nèi)ALT的應(yīng)用較晚，多數(shù)報(bào)道以集束化干預(yù)策略預(yù)防CRBSI為主，即手消毒、氯己定皮膚去污、無(wú)菌措施最大化、優(yōu)化選擇置管部位以及導(dǎo)管護(hù)理[17]，也有少數(shù)學(xué)者應(yīng)用抗生素鎖。鄢成靜等[18]用慶大霉素4 mg/mL+肝素1 000 IU/mL混合液封管治療長(zhǎng)期透析導(dǎo)管相關(guān)血流感染，結(jié)果證實(shí)了慶大霉素經(jīng)驗(yàn)性治療CRBSI的有效性。高艷玲[19]、薛婭[20]等應(yīng)用其它抗生素在治療或預(yù)防CRBSI上也取得了較好的效果。由于國(guó)內(nèi)對(duì)ALT的研究較少，目前尚無(wú)不良反應(yīng)的報(bào)道，可能存在一定的報(bào)道偏倚。但ALT技術(shù)需要連續(xù)、長(zhǎng)時(shí)間的使用高濃度抗生素，若藥液過(guò)多地進(jìn)入血液循環(huán)，會(huì)加快誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥，且較高的藥物濃度還可能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。但敖薪等[21]的一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可能而與ALT無(wú)關(guān)，而是與感染和導(dǎo)管留置時(shí)間有關(guān)，且與全身使用抗菌藥物比較，ALT不易產(chǎn)生耐藥。雖然該研究在動(dòng)物模型中驗(yàn)證了抗生素鎖的安全性，但在臨床上應(yīng)用時(shí)仍需全面評(píng)估利弊后謹(jǐn)慎使用。

3.4 酒精

乙醇封管法(ethanol lock solution，ELS)是使用酒精作為封管液。乙醇分子穿過(guò)細(xì)菌的細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)，使其蛋白質(zhì)變性而殺滅細(xì)菌，對(duì)G+菌、G-菌、真菌都有殺菌活性[3, 22]。目前尚未有細(xì)菌對(duì)酒精耐藥的報(bào)道，且其價(jià)格低廉，取材方便。

目前酒精作為封管液的研究較多，但報(bào)道結(jié)果存在差異。Souweine等[22]與Sofroniadou等[3]在使用ELS預(yù)防血液透析患者NCT導(dǎo)管CRBSI方面得到了不同的研究結(jié)果，前一項(xiàng)研究顯示ELS對(duì)CRBSI無(wú)預(yù)防作用，后一項(xiàng)研究則認(rèn)為ELS可預(yù)防CRBSI。兩項(xiàng)研究結(jié)果的差異可能與酒精濃度、是否與其他溶劑合用、保留時(shí)間、使用頻率等因素有關(guān)。ELS目前無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。第一，酒精的保留時(shí)間不等。Souweine等[22]認(rèn)為60%酒精僅需2 min便能顯著降低生物膜負(fù)載或根除生物膜，且酒精長(zhǎng)時(shí)間接觸可導(dǎo)致導(dǎo)管結(jié)構(gòu)損傷老化。但體外研究證實(shí)了70%及以下酒精浸泡聚氨酯、硅膠導(dǎo)管，引起導(dǎo)管發(fā)生結(jié)構(gòu)退化的程度很小[23, 24]。INS指南[6]對(duì)抗菌封管溶液留置在中心血管通路裝置的時(shí)長(zhǎng)也未明確規(guī)定，保留時(shí)間過(guò)短可能是Souweine研究結(jié)果陰性的原因，因此對(duì)保留時(shí)間仍需進(jìn)一步研究。第二，酒精的使用濃度不同。目前臨床大多以70%作為鎖管濃度[25, 26]。但體內(nèi)和體外的研究均表明20%～74%的酒精對(duì)生物膜內(nèi)的微生物都有殺菌活性，只是產(chǎn)生作用的時(shí)間不同[27]。目前尚缺乏對(duì)不同濃度酒精療效的對(duì)比評(píng)價(jià)。第三，患者不良反應(yīng)不同。有研究報(bào)道酒精可引起導(dǎo)管功能障礙和血栓形成，其原因可能與酒精引起導(dǎo)管內(nèi)血漿蛋白沉淀有關(guān)[28]。酒精還可能引起臉紅、頭暈、暈厥以及肝功能測(cè)試變化等[29]，因此對(duì)兒童、肝功能異常的成人慎用。第四，酒精的使用方法不同。酒精既能單獨(dú)使用也能與其他藥物合用，臨床上常與肝素或檸檬酸鹽等合用，但合用時(shí)須注意溶劑間的相互反應(yīng)[3]。ELS的使用尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在結(jié)果上存在差異性，仍需大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.5 甲雙二嗪

甲雙二嗪是一種非抗生素抗菌劑，可通過(guò)損傷細(xì)菌細(xì)胞壁從而殺滅和抑制包括多重耐藥菌在內(nèi)的多種細(xì)菌，且尚無(wú)細(xì)菌耐藥的報(bào)道[30，31]。Zwiech等[2]發(fā)現(xiàn)，與肝素(5 000 IU)相比，使用甲雙二嗪-檸檬酸-肝素(1.35%～4%，500 IU/mL)混合溶劑作為TCC與NTC導(dǎo)管的封管液可更有效預(yù)防和治療CRBSI，且尚無(wú)不良反應(yīng)報(bào)道。Tribler等[32]對(duì)CRBSI高風(fēng)險(xiǎn)家庭腸外營(yíng)養(yǎng)患者研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)肝素組相比，甲雙二嗪-檸檬酸-肝素混合溶劑延長(zhǎng)了CVC導(dǎo)管的使用時(shí)間且不增加任何機(jī)械性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，甲雙二嗪?jiǎn)斡靡材苡行е委煂?dǎo)管相關(guān)敗血癥、預(yù)防CRBSI和導(dǎo)管閉塞，并降低導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的治療成本[33, 34]。因此，甲雙二嗪預(yù)防CRBSI的有效性和安全性明顯，具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。但應(yīng)注意的是，甲雙二嗪價(jià)格較貴，且伴有少許不良反應(yīng)，如味覺(jué)異常、有金屬感、口咽區(qū)域或手或胸部有短暫的(<10 s)刺痛感等[16, 32]，因此還需結(jié)合患者情況謹(jǐn)慎應(yīng)用。

3.6 檸檬酸鹽

檸檬酸鹽又稱枸櫞酸，不僅可以結(jié)合鈣離子發(fā)揮抗凝作用，還可以作為防腐劑抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。另外枸櫞酸根離子在體內(nèi)易代謝，不會(huì)引起全身抗凝反應(yīng)[35]。高濃度的檸檬酸鹽(≥30%)通過(guò)高滲抑菌，而中低濃度的檸檬酸鹽(2.2%～15%)通過(guò)理化性質(zhì)抑菌[36]。檸檬酸鹽既可單獨(dú)使用也可與其他抗菌劑合用，如檸檬酸+慶大霉素、檸檬酸+?；橇_定等。檸檬酸封管液在預(yù)防導(dǎo)管功能障礙方面，效果與肝素類似，但在引發(fā)出血并發(fā)癥方面，優(yōu)于肝素。其不良反應(yīng)主要為檸檬酸鹽與Ca2+結(jié)合后造成的血鈣濃度過(guò)低。研究報(bào)道，高劑量的檸檬酸鹽封管可能增加患者因心功能異常而意外死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦檸檬酸鹽低劑量使用[37]。

3.7 依地酸

依地酸又稱乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)，同時(shí)具有抗凝和抗菌作用，其機(jī)制與檸檬酸相似[38]。EDTA對(duì)血液中鈣離子有較強(qiáng)的親和力，能結(jié)合鈣離子抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，從而發(fā)揮抗凝作用，可作為肝素的替代物，避免肝素泄露所引起的不良反應(yīng)。因其具有抗凝和抗菌作用，因此EDTA既可單獨(dú)作為封管液，也可與其他抗菌藥物合用。Kanaa等[38]發(fā)現(xiàn)，與肝素相比，4%的EDTA單獨(dú)作為封管液可顯著降低血透導(dǎo)管微生物的定植率，但CRBSI發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與研究樣本量較小有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，與1 000 IU肝素相比，30 mg/mL的EDTA+米諾環(huán)素合用能夠更好地預(yù)防慢性腎病患者長(zhǎng)期血液透析導(dǎo)管的低血流量問(wèn)題[12]。上述研究雖證實(shí)了EDTA的抗菌與抗凝作用，但目前使用EDTA作為封管液的研究較少、樣本量小，其安全性和有效性仍有待進(jìn)一步探討。

4 小結(jié)

綜上所述，CRBSI是血管內(nèi)導(dǎo)管較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加甚至危及生命，因此有效的封管方法對(duì)于預(yù)防CRBSI具有重要的臨床意義。對(duì)于發(fā)生CRBSI的低危人群和低危管道，預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器與低濃度肝素鹽水是封管較好的選擇，而對(duì)于高危人群與高危管道使用抗菌藥物封管防治CRBSI是有必要的，并且抗菌劑和抗凝劑的合用具有較大的臨床意義，但應(yīng)注意藥物間的相互反應(yīng)。另外，由于存在細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，非抗生素抗菌溶液對(duì)CRBSI的防治效果值得探究與驗(yàn)證。目前尚缺乏指南推薦防治CRBSI的標(biāo)準(zhǔn)溶液、劑量、濃度及保留時(shí)間等，仍需更多的大規(guī)模多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為不同封管液預(yù)防CRBSI提供高等級(jí)證據(jù)。