周 強(qiáng) 王之敏

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)（mechanical heart valve replacement，MHVR）是心臟瓣膜病外科治療的重要方法之一，華法林是術(shù)后最常用的抗凝藥物，而華法林相關(guān)腦出血（warfarin- associated intracerebral hemorrhage，WICH）是嚴(yán)重不良事件。與自發(fā)性腦出血相比，WICH 發(fā)病更為嚴(yán)重，出血更廣泛，病死率更高。本文探討MHVR后WICH的治療方法及其療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年1 月至2020 年1月收治的10 例MHVR 后WICH 的臨床資料，其中男8 例，女2例；年齡26～74歲，平均（59.7±13.9）歲?？诜A法林的劑量在1.25～4.5 mg/d，療程6～84 個(gè)月。8例有高血壓病史，平時(shí)血壓控制欠佳。頭痛頭暈5例，意識(shí)不清5例，偏癱6例。急診GCS評(píng)分3～5分2例，6～8 分3 例，9～12 分1 例，13～15 分4 例。二尖瓣置換術(shù)4例，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)3例，主動(dòng)脈瓣+二尖瓣置換術(shù)3例。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查 入院后常規(guī)行血常規(guī)、凝血功能檢查，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）在1.1～7.1，平均（3.7±2.7），其中3例INR＜2。急診頭顱CT顯示基底節(jié)區(qū)出血3 例,腦葉出血3例，小腦出血3 例，丘腦出血破入腦室1例；血腫量在5～80 ml，平均（31.9±22.4）ml。10 例均行頭顱CTA檢查，以排除顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、腦血管畸形等導(dǎo)致的腦出血，并定期行心臟彩超和下肢血管超聲檢查。

1.3 治療方法

1.3.1 藥物治療 入院后立即停用華法林，靜脈注射維生素K110 mg，并同時(shí)使用凝血酶原復(fù)合物，4 例開(kāi)顱術(shù)中聯(lián)用新鮮冰凍血漿。定期復(fù)查INR，24～48 h后可重復(fù)使用維生素K1，使INR≤1.4。

1.3.2 外科治療3 例入院時(shí)顱內(nèi)出血量未達(dá)到手術(shù)指征，予控制血壓（收縮壓≤140 mmHg），適當(dāng)鎮(zhèn)靜治療，其中1 例在8 h 后出血較前增加，最后均保守治療成功。4例入院時(shí)已經(jīng)存在腦疝，急診行開(kāi)顱血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)，2例術(shù)后行顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)。手術(shù)方式為大骨瓣開(kāi)顱，顯微鏡下將血腫大部或基本清除。關(guān)顱時(shí)將血壓提升至140～160 mmHg，觀察是否有細(xì)微出血。1 例丘腦出血破入腦室行側(cè)腦室外引流術(shù)，定期注入尿激酶。2例小腦出血入院后病情快速進(jìn)展，很快出現(xiàn)呼吸困難，血壓下降，放棄治療出院。

2 結(jié)果

10 例住院期間均未見(jiàn)瓣膜血栓、深靜脈血栓等。3 例死亡，包括2 例自動(dòng)出院的小腦出血，病死率為30%。6 例在2 周后重啟華法林治療，其中1 例丘腦出血5 d后出現(xiàn)消化道大出血及肺部感染，治療無(wú)效死亡；另有2 例分別在6、40 d 后再次出現(xiàn)原發(fā)部位的腦出血，出血量＞30 ml，行手術(shù)治療（開(kāi)顱及微創(chuàng)血腫清除術(shù)各1 例），術(shù)后病情逐步好轉(zhuǎn)。7 例存活病人隨訪6個(gè)月，GOS 評(píng)分5分2例，4分2例，3分2例，2分1例。

3 討論

為了預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生，MHVR 后需終生抗凝治療。華法林是臨床最常用的抗凝藥物之一，也是MHVR后抗凝治療的第一選擇，其使用量在過(guò)去10 年中逐步增多且預(yù)計(jì)將繼續(xù)上升，這使得WICH 的發(fā)病率也逐步升高，雖然大多數(shù)病人服用的華法林劑量在推薦的范圍內(nèi)，但出血風(fēng)險(xiǎn)隨著INR的增高而升高。

嚴(yán)重出血是抗凝治療主要的致命并發(fā)癥，其中腦出血的年發(fā)病率在0.6%～1.0%[1]。雖然胃腸道出血比腦出血更為常見(jiàn)，但出血相關(guān)死亡的主要原因仍是腦出血。有學(xué)者進(jìn)行一項(xiàng)人工心臟瓣膜的急性腦出血病人的回顧性隊(duì)列研究，總共納入38例，8例24 h 內(nèi)出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，3 例出現(xiàn)出血性并發(fā)癥，4 例發(fā)生血栓栓塞性卒中；出院時(shí)，53%的病人發(fā)生死亡或嚴(yán)重殘疾[2]。WICH病死率和致殘率較高，主要原因包括血腫體積更大，再出血風(fēng)險(xiǎn)更高，其他相關(guān)并發(fā)癥更多[3]。

與單純高血壓性腦出血相比，WICH 有以下特征：①病人年齡更大，發(fā)病后出血量更大。②出血部位以幕上腦葉及基底節(jié)區(qū)多見(jiàn)，腦葉出血較深部出血有更高的再出血風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后更差，WICH破入腦室后早期病死率更高。③血腫擴(kuò)大的時(shí)間較長(zhǎng)，在開(kāi)始2.4 h至最遲60.8 h都有可能發(fā)生血腫擴(kuò)大。本文2例入院后2 h病情迅速惡化，復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血腫明顯增加，血壓下降，無(wú)法手術(shù)。這提示W(wǎng)ICH可能會(huì)出現(xiàn)腦出血快速進(jìn)展，值得臨床關(guān)注。

目前，WICH 的診治仍是臨床的一大難點(diǎn)，我們認(rèn)為，入院后，需要全面、系統(tǒng)地評(píng)估病情，具體包括以下幾個(gè)方面：①重點(diǎn)病史，詢問(wèn)病人及家屬既往是否有出血傾向，心臟瓣膜病史以及手術(shù)詳細(xì)情況，并確定發(fā)病時(shí)間，以及出血是否持續(xù)。②有無(wú)口服抗凝和抗血小板藥物史，每日藥物劑量，最后一劑口服藥物時(shí)間以及是否過(guò)量服用。應(yīng)當(dāng)注意病人有無(wú)其他合并癥和伴隨治療。③血常規(guī)和凝血功能檢查，包括INR水平。④臨床檢查，包括生命體征、意識(shí)瞳孔、顱神經(jīng)癥狀、局灶性神經(jīng)功能損害癥狀等多方面評(píng)估。⑤影像學(xué)評(píng)估，主要包括頭顱CT 平掃、MRI等檢查，必要時(shí)行腦血管造影檢查等。⑥出血量評(píng)估，首選頭顱CT平掃判斷出血量的大小。

不論顱內(nèi)血腫大小、位置或抗凝指征如何，及時(shí)逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)都是治療WICH的基石。①當(dāng)存在或者懷疑顱內(nèi)出血時(shí)，應(yīng)該立即停用華法林。②使用INR 監(jiān)測(cè)凝血功能，如果需要手術(shù)治療，術(shù)前糾正INR＜1.4。研究表明，將INR 逆轉(zhuǎn)至＜1.3 和4 h 內(nèi)收縮壓＜160 mmHg 能降低顱內(nèi)血腫擴(kuò)大的概率[4]。③盡快給予維生素K，推薦單劑量10 mg，緩慢靜脈內(nèi)給藥（25～50 ml生理鹽水配制，注射15～30 min）可使INR（4～6 h）快速降低。維生素K起效較慢,建議24～48 h 復(fù)查凝血功能，如果INR＞1.4，則再次靜脈注射10 mg。④對(duì)于INR＞1.4 的病人，推薦使用含4 種因子的凝血酶原復(fù)合物，不需要ABO 相容性，可以在室溫下作為凍干粉末儲(chǔ)存，使用劑量主要根據(jù)INR和體重（INR 2～4 時(shí)，25 U/kg；INR 4～6 時(shí)，35 U/kg；INR＞6 時(shí)，50 U/kg；最大劑量5 000 U）；如果無(wú)法獲得或有使用禁忌，推薦給予新鮮冰凍血漿聯(lián)合維生素K 治療，具體劑量在10～15 ml/kg。本文4 例急診開(kāi)顱手術(shù)，術(shù)中均使用維生素K、1 200～1 500 U凝血酶原復(fù)合物及新鮮冰凍血漿，手術(shù)止血較為順利，術(shù)后1周內(nèi)復(fù)查CT未見(jiàn)術(shù)區(qū)再出血。

外科治療原則：WICH 病人常常面臨更高的血腫擴(kuò)大、手術(shù)止血困難和術(shù)后再出血的風(fēng)險(xiǎn)，治療起來(lái)非常棘手。所以，對(duì)于無(wú)神經(jīng)功能缺損、影像學(xué)檢查僅顯示小血腫而且INR 僅輕度增高（INR＜2）的病人，保守治療可能是合理的。幕上血腫量在30～50 ml，尚沒(méi)有顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)時(shí)，可適當(dāng)放寬保守治療指征。待血腫已基本穩(wěn)定，凝血功能已經(jīng)調(diào)整到相對(duì)安全的情況下，手術(shù)更加安全。臨床醫(yī)生需根據(jù)病人的病情合理選擇手術(shù)方式，病情允許時(shí)，優(yōu)先推薦微創(chuàng)手術(shù)治療。如果已經(jīng)出現(xiàn)腦疝，則建議在快速糾正凝血功能異常的同時(shí)，急診行開(kāi)顱血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血功能[3]。本文1 例病情穩(wěn)定后重新開(kāi)始口服華法林，結(jié)果再次出現(xiàn)原發(fā)部位的腦出血，行顱內(nèi)血腫鉆孔引流術(shù)，術(shù)后血腫腔注入尿激酶，也取得了很好的治療效果，應(yīng)特別注意無(wú)菌操作，避免醫(yī)源性顱內(nèi)感染，每次尿激酶使用的量不宜太大，建議2 萬(wàn)U/次，拔管時(shí)動(dòng)作輕柔，減少術(shù)后再出血的發(fā)生率。

對(duì)于WICH，出血后抗凝治療的管理進(jìn)入兩難境地，即重新開(kāi)始華法林治療可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性出血，而中斷或甚至停止治療可能會(huì)增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。腦出血后長(zhǎng)期停用華法林會(huì)使MHVR后病人面臨更大的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[5]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，重啟抗凝治療病人的血栓栓塞事件發(fā)生率為6.7%，而未抗凝的病人為17.6%；顯示恢復(fù)抗凝治療與血栓栓塞事件（卒中和心肌梗死）的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，而腦出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加[6]。因此，MHVR 后出現(xiàn)WICH，仍需要繼續(xù)口服華法林來(lái)預(yù)防血栓栓塞事件。個(gè)體化評(píng)估至關(guān)重要，應(yīng)綜合考慮手術(shù)類型、出血風(fēng)險(xiǎn)、危險(xiǎn)因素以及人工心臟瓣膜的類型、位置和數(shù)量，并在多學(xué)科協(xié)助基礎(chǔ)上進(jìn)行分析和治療[3]。對(duì)于機(jī)械性二尖瓣置換術(shù)或主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的高危病人，使用靜脈普通肝素或低分子量肝素的“橋接”療法可以減少口服抗凝藥暫時(shí)中斷期間的血栓栓塞事件。橋接治療應(yīng)該在術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)允許的情況下立即重新啟動(dòng)，通常是在術(shù)后12～24 h。本文所有病例在顱內(nèi)血腫穩(wěn)定后開(kāi)始預(yù)防性使用低分子肝素，定期監(jiān)測(cè)心臟彩超和下肢血管彩超均未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞事件。另外，中國(guó)人的凝血機(jī)制與歐美人群有明顯差異，國(guó)內(nèi)學(xué)者一致認(rèn)為抗凝強(qiáng)度應(yīng)該低于歐美標(biāo)準(zhǔn)。四川大學(xué)華西醫(yī)院牽頭進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、前瞻性的研究，結(jié)果顯示，MHVR 后低強(qiáng)度抗凝治療（INR 1.5～2.5）的嚴(yán)重出血并發(fā)癥明顯下降、血栓栓塞率未明顯增加[7]。

此外，MHVR 后腦出血重新使用華法林的最佳時(shí)機(jī)仍不確定。一項(xiàng)北美504名醫(yī)生的橫斷面調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)59%和60%的醫(yī)生傾向于在腦出血診斷后3～14 d 內(nèi)重新啟動(dòng)口服抗凝治療，中位數(shù)為6～7 d；16%的受訪者打算在再次開(kāi)始血栓預(yù)防前等待＞21 d[8]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)的指南建議，4 周是恢復(fù)抗凝治療的合理時(shí)間，但是對(duì)于安裝人工心臟瓣膜的病人，考慮其較高的栓塞風(fēng)險(xiǎn)，可能需要在早期繼續(xù)使用抗凝藥物，但并沒(méi)有提出具體的指導(dǎo)意見(jiàn)[9]。國(guó)內(nèi)的專家共識(shí)建議，對(duì)于MHVR 后WICH，可考慮術(shù)后2 周恢復(fù)華法林抗凝治療[3]。本文6例術(shù)后2周重啟華法林治療，其中1例出現(xiàn)消化道大出血，2例出現(xiàn)原發(fā)部位腦出血，所以我們建議華法林重啟的時(shí)間可以更晚些。

總之，積極有效的治療是MHVR 后WICH 能否恢復(fù)的重要因素之一，應(yīng)該充分了解華法林的特點(diǎn)，不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，并加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作。積極改善凝血功能、針對(duì)病情選擇合適的治療方式，能有效減少后遺癥，提高病人生存率和生活質(zhì)量。