王 寅，吳朝旭，王 玥，栗梟杰，侯 麗

（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京 100700）

肺癌是中國常見的癌癥之一，2012年中國腫瘤登記數(shù)據(jù)和國際癌癥研究中心GLOBOCAN2012相關數(shù)據(jù)對比分析后發(fā)現(xiàn)，中國肺癌的發(fā)病率及病死率均高于世界水平[1]。全國腫瘤登記中心收集的惡性腫瘤數(shù)據(jù)分析顯示2013年及2014年中國腫瘤發(fā)病率及病死率首位是肺癌，且2014年較2013年發(fā)病人數(shù)增長4.8萬人，死亡人數(shù)增加3.5萬人[2-3]。非小細胞肺癌是原發(fā)性肺癌中常見的病理類型，西醫(yī)在治療非小細胞肺癌方面已經(jīng)有了顯著的成效，從放化療、靶向治療，到目前免疫治療的興起，綜合治療方案日趨完善，患者的生存期明顯延長。較多的臨床數(shù)據(jù)表明，采用中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方案具有減輕毒副作用、改善生活質(zhì)量、延長生存期等優(yōu)勢。

在非小細胞肺癌的中西醫(yī)綜合治療方案中，西醫(yī)通過患者的病理分型、TNM分期、基因突變等分子生物學結(jié)論分析后確定針對性的綜合治療方案。中醫(yī)在古代無肺癌這一病名，但因臨床上表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛、喘憋等癥狀，故早期醫(yī)家將肺癌歸于中醫(yī)病名中“肺積”“咳嗽”“息賁”“喘息”“胸痛”“痰飲”等，隨著中醫(yī)對肺癌認識加深，在《中醫(yī)內(nèi)科學》中將辨病位在肺時的“癌病”定義為“肺癌”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“邪之所湊，其氣必虛”，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，故中醫(yī)認為正氣與邪氣是發(fā)病的重要因素。正氣方面，氣血不和、陰陽不調(diào)為肺癌發(fā)病關鍵所在[4-5]；邪實方面多為血瘀、痰凝、毒聚[6]。中醫(yī)在運用“天人合一”“整體觀”的理念基礎上結(jié)合患者的癥狀、舌脈辨證論治。在當前中國中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方案背景下，為更好地發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢，積極探索非小細胞肺癌患者現(xiàn)代診療模式下的中醫(yī)證型規(guī)律成為必然趨勢，對更好地開展中西醫(yī)結(jié)合治療具有重要意義。

1 基于西醫(yī)診斷的中醫(yī)證型研究

非小細胞肺癌西醫(yī)診斷中，病理類型、TNM分期以及相關基因突變是重要組成部分，故基于這3種關鍵因素，有必要梳理相應的中醫(yī)證型研究。

1.1 病理類型與中醫(yī)證型研究 腫瘤病理是判斷細胞組織來源及侵襲轉(zhuǎn)移能力的重要指標，對指導治療具有重要意義。在非小細胞肺癌中最常見病理類型為鱗癌和腺癌，分化較好的鱗癌可表現(xiàn)角化珠形成、細胞間橋等特征，腺癌則表現(xiàn)為細胞大、核漿比值高、嗜酸性核仁、胞漿內(nèi)空泡等特點，因其在鏡下表現(xiàn)特征不同，故中醫(yī)證型也相應具有不同特點。

李本達[7]在100例中晚期非小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)，鱗癌以氣虛痰熱為主，腺癌以氣虛血瘀型居多。徐曉翌等[8]通過分析96例非小細胞肺癌患者后發(fā)現(xiàn)腺癌以寒濕、虛證為主，鱗癌以氣陰兩虛、痰熱為主。于維霞等[9]通過對109例肺癌患者分析后發(fā)現(xiàn)鱗癌以氣陰兩虛證多見，腺癌以氣虛痰濕證多見。胡小梅等[10]對于中晚期非小細胞肺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，腺癌及鱗癌患者都以氣虛、血瘀證型為主，氣虛中尤以肺、脾氣虛證最多。也有研究顯示，病理類型與中醫(yī)證型無顯著相關性[11]。

1.2 TNM分期與中醫(yī)證型研究 TNM分期系統(tǒng)是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統(tǒng)，T指腫瘤原發(fā)灶情況，N指區(qū)域淋巴結(jié)受累情況，M指轉(zhuǎn)移情況，通過TNM分期明確患者疾病處于早、中、晚的狀態(tài)。

鮑建敏[12]觀察113例非小細胞肺癌中醫(yī)辨證分型與臨床分期之間的關系，結(jié)果顯示Ⅰ、Ⅱ期肺癌中醫(yī)證型以脾虛痰濕型為主，Ⅲ期肺癌以陰虛內(nèi)熱和氣陰兩虛為主，Ⅳ期以氣陰兩虛為主。周舟等[11]觀察100例非小細胞肺癌術(shù)后中醫(yī)證型與腫瘤分期之間關系，結(jié)果顯示ⅠA期、ⅡA期以脾肺氣虛和氣陰兩虛為主，IB期、ⅡB期、ⅢA期與脾肺氣虛及痰濕瘀阻為主。周建龍[13]等分析了383例非小細胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期中以氣滯血瘀型為主，其次是氣虛血瘀型和痰濕阻肺型；Ⅱ期肺癌證型也以氣滯血瘀型為主，其次是氣虛血瘀型；Ⅲ期肺癌證型以氣陰兩虛型為主，其次是脾肺氣虛型；Ⅳ期以氣陰兩虛型為主，其次是脾肺氣虛型。陳永[14]發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌患者氣滯血瘀型主要發(fā)生在Ⅰ期、Ⅱ期患者，Ⅲ期、Ⅳ期肺癌以陰虛內(nèi)熱和陰陽兩虛型居多。

1.3 基因突變與中醫(yī)證型研究 基因突變是指基因組DNA分子發(fā)生變異現(xiàn)象，相關基因突變累積成為誘發(fā)腫瘤發(fā)生的重要因素，在非小細胞肺癌中可見EGFR突變、KRAS突變、ALK重排、ROS1融合、MET擴增、RET突變、BRAF-V600E突變等，其中以EGFR突變最為常見。

王君[15]入組240例肺腺癌患者觀察其EGFR、KRAS、EML4-ALK基因突變與中醫(yī)證型的關系，結(jié)果顯示EGFR基因突變下肺腺癌中醫(yī)證型以氣陰兩虛型為主，且主要見于Ⅲ、Ⅳ期患者，EML4-ALK突變和KRAS突變下的中醫(yī)證型比較差異無統(tǒng)計學意義。徐曉翌等[8]分析96例非小細胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)EGFR陽性的患者以寒濕型為主，其次為氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰熱型。張配配[16]分析120例非小細胞肺癌患者后發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變下中醫(yī)證型多表現(xiàn)為虛實夾雜證，其次為虛證、實證，而EML4-ALK突變下非小細胞肺癌患者不同中醫(yī)證型之間比較差異無統(tǒng)計學意義。

在原發(fā)性肺癌當中，患者的總體中醫(yī)證型分虛實兩證，虛證多表現(xiàn)為氣虛、陰虛證，實證多見于血瘀、痰濕、痰熱證[17-18]。從以上分析可看出，在病理類型方面，更多的結(jié)果顯示腺癌以氣虛痰濕血瘀為主，鱗癌以氣陰兩虛痰熱為主；在臨床分型方面，早期肺癌患者多以肺脾氣虛、痰濕血瘀為主，而晚期患者以氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱為主；在基因突變方面，多數(shù)證型研究以EGFR突變?yōu)橹?，多見氣陰兩虛、虛實夾雜型，其余如KRAS、ALK突變未見大量的臨床研究。

2 基于西醫(yī)治療的中醫(yī)證型研究

西醫(yī)治療包括手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫等，在特定的時間段內(nèi)給予患者上述治療手段的過程中患者的中醫(yī)證型也隨之發(fā)生演變，因此有必要探討不同治療方案對中醫(yī)證型的影響規(guī)律從而更好的指導臨床治療。

2.1 手術(shù)前后中醫(yī)證型研究 中醫(yī)學認為，患者在手術(shù)治療后易耗氣傷血，故而氣滯、血瘀、痰濕等情況較易出現(xiàn)，中醫(yī)旨在調(diào)理患者氣血，改善患者術(shù)后癥狀以及促進術(shù)后恢復[19]。研究表明，非小細胞肺癌患者在手術(shù)后聯(lián)合中醫(yī)治療，可達到改善癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期及預防復發(fā)轉(zhuǎn)移等作用[20]。

姚逸臨[21]將144例Ⅰ～ⅢA期非小細胞肺癌術(shù)后患者分為肺脾氣虛、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、陰陽兩虛型，結(jié)果顯示術(shù)后患者以肺脾氣虛最多。黎敬波[22]采用前瞻和回顧相結(jié)合的方法對104例非小細胞肺癌患者手術(shù)前后的中醫(yī)證型進行對比，結(jié)果顯示術(shù)前氣虛痰濕證最多，其次為氣虛痰熱、痰熱氣滯血瘀證，最后為氣陰兩虛及陽虛痰濕證，而術(shù)后患者中，氣虛痰濕、氣陰兩虛、陽虛痰濕增多，以氣虛痰濕最為明顯，而氣虛痰熱、痰熱氣滯血瘀、陰虛痰熱證減少。

此外，在微創(chuàng)治療手段領域，孫韜[23]觀察54例非小細胞肺癌患者氬氦刀治療前后中醫(yī)證型變化，結(jié)果顯示手術(shù)后2周較手術(shù)前痰證、虛證明顯減少，血瘀證無明顯差異，術(shù)后仍存在痰濕、血瘀、氣虛證型。

由此可見，常規(guī)手術(shù)與氬氦刀對于非小細胞肺癌患者術(shù)后證型影響不同，常規(guī)手術(shù)后氣虛痰濕證增多，而氬氦刀術(shù)后減少。

2.2 化療前后中醫(yī)證型研究 化療是主要的治療手段，相關研究顯示，晚期非小細胞肺癌患者以鉑類為基礎的兩藥化療方案總體生存期為8～10個月[24-25]?；煂θ砼K器予以不同程度的損害，中醫(yī)認為化療藥物為“藥毒”，相關研究顯示中醫(yī)藥可減輕化療相關的骨髓抑制、消化道反應等不良反應，提高患者的生活質(zhì)量[26]。

李本達[7]選取100例使用NP、TP、GP化療方案的非小細胞肺癌患者，觀察其治療前后中醫(yī)證型的變化，結(jié)果顯示化療前患者以氣虛痰熱、氣虛血瘀證為多；化療后氣虛痰熱、氣陰兩虛減少，氣虛血瘀型、氣滯血瘀型增多。呂振選[27]選取112例非小細胞肺腺癌患者行PP方案化療后的中醫(yī)證型變化對比，結(jié)果顯示化療后8 d肺脾氣虛、脾虛痰濕證減少，氣陰兩虛、氣滯血瘀證增多。張明萍[28]觀察68例非小細胞肺癌患者使用NP、TP、GP化療方案前后中醫(yī)證型變化，結(jié)果顯示化療前的證型以氣滯血瘀證為主，化療后以氣陰兩虛證、氣虛痰濕證為主。

非小細胞肺癌患者化療后氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰濕證增多，表明化療可耗氣傷陰，加重血瘀、痰濕狀態(tài)。

2.3 放療前后中醫(yī)證型研究 放療通過高劑量射線照射癌變的腫瘤，導致癌細胞的結(jié)構(gòu)及活性改變，從而抑制其生長和轉(zhuǎn)移，但與此同時也有殺死正常細胞、降低機體免疫功能等副作用，臨床常見放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓抑制。臨床研究表明，中醫(yī)藥聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌患者，在增加放療療效同時，可改善患者的生活質(zhì)量，減少放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制的發(fā)生[29]。

在中醫(yī)認識當中“肺為華蓋，喜潤惡燥”，而放射線是一種熱毒燥邪，其對機體的損傷符合熱邪致病的特點[30]，胸部放療的患者多表現(xiàn)為口干喜飲、小便黃赤等癥狀外，故而放療的患者多表現(xiàn)為氣陰兩傷型。姚逸臨[31]觀察60例ⅢA期非小細胞肺癌術(shù)后放療患者益氣養(yǎng)陰方對其放射性肺炎及肺功能的影響，結(jié)果顯示益氣養(yǎng)陰方可改善術(shù)后放療患者的肺功能，減少放射性肺炎的發(fā)生。朱誠吉[32]觀察放療聯(lián)合益氣養(yǎng)陰法對56例晚期非小細胞肺癌老年生活質(zhì)量及免疫功能的影響，結(jié)果顯示益氣養(yǎng)陰法可增強老年患者的機體免疫功能，改善患者臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

2.4 針對EGFR突變靶向治療前后中醫(yī)證型研究靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點設計相應的治療藥物，該藥物進入體內(nèi)會特異地選擇并結(jié)合致癌位點，使腫瘤細胞特異性死亡而減少正常組織細胞損傷，正因為是針對選擇的特異性靶點，故患者全身癥狀較輕，相比于化療而言其骨髓抑制、消化道反應等副作用大大減少，提高了患者的生活質(zhì)量。相關研究表明，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的代表藥物吉非替尼相比于標準一線化療紫杉醇加卡鉑方案可以獲得30.5個月的中位總生存期[33]，而中醫(yī)藥聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑可起到減毒、增效、防止耐藥等作用[34]。

許海柱[35]觀察506例使用EGFR-TKI治療后的非小細胞肺癌患者中醫(yī)證型，結(jié)果顯示中醫(yī)證型主要為肺陰虧虛證、氣陰兩虛證、肺脾氣虛證。孫建立[36]觀察89例非小細胞肺癌患者服用吉非替尼前后中醫(yī)證型變化，結(jié)果顯示靶向治療前以氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱、脾虛痰濕為主，口服吉非替尼后脾虛痰濕減少，氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱增多，并出現(xiàn)陰陽兩虛。王蒙[37]回顧性分析92例非小細胞肺癌患者靶向治療后中醫(yī)證型，結(jié)果顯示治療后以氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱、脾虛痰濕、陰陽兩虛為主要證型，并以陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛為多見。

EGFR-TKI相關藥物有良好的治療效果同時，也有皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉及易耐藥等不良反應發(fā)生。在EGFRIs（表皮生長因子受體抑制劑）相關皮疹方面，目前認為，其皮膚毒性的主要靶標是皮膚中的角質(zhì)形成細胞，因皮膚細胞EGFR被抑制導致角質(zhì)細胞（KC）生長和分化不良，細胞核相關抗原下調(diào)，進一步引起炎癥細胞釋放炎癥因子，從而引起角質(zhì)細胞的凋亡和組織損傷[38]。戚益銘[39]通過相關文獻分析后發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI相關皮疹的證型可分為風熱型、濕熱型、血熱型、胃熱型、熱盛傷陰型、血虛型、腎虛型、陰虛型、氣陰虛型、脾腎陽虛型10類，并以風熱型、濕熱型、血熱型為多見，治療多以清熱疏風為主，隨證輔以補益氣陰、涼血解毒、利水滲濕為主。中藥可明顯緩解EGFRIs相關皮疹，在改善患者生活質(zhì)量同時，不影響EGFRIs抗腫瘤療效[40]。

由此可見，非小細胞肺癌患者針對EGFR突變的靶向治療后氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱證增多，表明靶向治療同化療相似，也可造成耗氣傷陰的表現(xiàn)，但無痰濕、血瘀等證型。

3 總結(jié)及展望

氣虛、陰虛、血瘀、痰濕、痰熱證為非小細胞肺癌患者常見證型，但因單純某種西醫(yī)治療干預后患者證型發(fā)生偏向，其中常規(guī)手術(shù)術(shù)后氣虛痰濕證增多，化療后患者氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰濕證增多，放療后以氣陰兩傷為主，針對EGFR突變的靶向治療后氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱證增多。由此可見，術(shù)后及化療后的患者實證增多，而放療及靶向?qū)τ诨颊叩年幰簱p耗更重。中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療模式為當前非小細胞肺癌患者主要治療模式，從以上總結(jié)可以看出，單一的西醫(yī)干預手段會導致中醫(yī)證型出現(xiàn)傾向性改變，而當前非小細胞肺癌患者的治療往往會結(jié)合手術(shù)、化療、放療、靶向甚至新興免疫檢查點抑制劑等多種甚至多線治療手段，因此，綜合治療方案將會使非小細胞肺癌患者中醫(yī)證型更加復雜。

除在手術(shù)、放療、化療、靶向干預下可探討患者的中醫(yī)證型外，為配合西醫(yī)治療手段使得更多患者受益，故在進一步中醫(yī)臨床證型的研究中，有必要在辨病、辨證的“整體觀”基礎上探討患者體質(zhì)、體能在綜合治療下中醫(yī)證型對于指導患者預后或生存期的規(guī)律。

2018年6月中國批準免疫檢查點抑制劑Nivolumab上市，中國開始了免疫治療新紀年，更多的綜合治療方案進一步改善肺癌患者的生存。PD-1為T細胞表面的一種免疫抑制跨膜蛋白，當與腫瘤細胞表面PD-L1結(jié)合時會抑制T細胞的活化及細胞因子的生成，使得腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，因此免疫檢查點抑制劑將阻斷這條通路的結(jié)合從而增強T細胞對腫瘤的識別和殺傷，延長患者的生存時間。在患者使用此藥獲益的同時，也有免疫相關不良事件（irAE）的發(fā)生，如腹瀉、結(jié)腸炎、胰腺炎、神經(jīng)不良反應等。中醫(yī)藥在減輕毒副作用、提高生活質(zhì)量、延長生存期方面所發(fā)揮的作用已成為共識，但目前中醫(yī)藥能否在聯(lián)合免疫檢查點抑制劑下繼續(xù)發(fā)揮以及如何發(fā)揮其治療特色日益成為新的研究領域，因此，1）有必要探討免疫檢查點抑制劑以及聯(lián)合其他治療手段對于非小細胞肺癌患者中醫(yī)證型的影響規(guī)律；2）探討irAE相關中醫(yī)證型及人群特征，以此更好地指導非小細胞肺癌患者的綜合治療，使更多患者受益。