申緒芹 李亞萍 殷曉軒

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)2018級研究生班 （山東 濟南，250013） 2.山東兗礦集團總醫(yī)院

酒精性肝?。ˋLD）是由于大量飲酒所致的肝臟疾病，其中包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和肝硬化，甚至可發(fā)展為肝癌。由于過度飲酒現(xiàn)象的普遍化，ALD患病人群逐步擴大，近年來隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，開發(fā)了許多治療ALD的藥物，從治療機制上，仍多屬于能量支持、加速乙醇乙醛乙酸代謝、降低免疫反應(yīng)減輕二次打擊、抗過氧化和對癥治療緩解癥狀等，略顯單一；而中醫(yī)辨證施治在更好地提高生命質(zhì)量、減輕或消除臨床癥狀方面優(yōu)勢明顯。如何結(jié)合中醫(yī)和西醫(yī)達到最優(yōu)的臨床效果，將是下一步研究的方向。

1 西醫(yī)診療進展

1.1 流行病學(xué) 2003年美國所有死亡的肝病患者中44% 歸因于酒精。研究發(fā)現(xiàn)人均年乙醇消費量每增加1 L，男性患肝硬化比例將增加14%，女性會增加8%［1］。目前全國范圍內(nèi)的ALD發(fā)病率暫無數(shù)據(jù)統(tǒng)計，但近年來許多省份對ALD進行了流行病學(xué)調(diào)查，2003年浙江省ALD患病率為4.34%［2］，陳士林等［3］對遼寧省部分城市2007年ALD流行現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)現(xiàn)其患病率為6.1%，而2011年對東北地區(qū)的橫斷面研究則顯示山東省ALD的患病率達8.55%［4］。隨著ALD患病率的增高，因ALD住院的患者也不斷增多。據(jù)北京302醫(yī)院肝病中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計因ALD住院的患者占該醫(yī)院肝病住院患者的比例從2002年的1.7%增加到2013年的4.6%［5］，有逐年增高的趨勢。

1.2 發(fā)病機制

1.2.1 乙醇及其代謝物損傷肝臟 乙醇在人體代謝的每一步都會產(chǎn)生有害的活性氧（ROS），ROS抑制肝細胞的抗氧化能力，從而降低歧化酶、谷胱甘肽的含量或增加脂質(zhì)過氧化物的形成。乙醇及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝細胞大量凋亡，通過激活TLR 4信號通路進而激活Kupffer細胞產(chǎn)生內(nèi)毒素，同時增加腫瘤壞死因子α（TNF-α）、ROS、白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、IL-10等炎性因子的產(chǎn)生，這些因子影響甘油三酯的轉(zhuǎn)運而最終導(dǎo)致脂肪堆積［6］。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）可以促進細胞外基質(zhì)的累積，酒精性肝纖維化便由此形成［7］。最終，在被長期飲酒誘導(dǎo)的細胞缺氧期間所產(chǎn)生的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）激活，導(dǎo)致脂肪變性［6］。

1.2.2 氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化 近年有學(xué)者提出“二次打擊”理論，當(dāng)乙醇作為初次打擊，可使腸道內(nèi)細菌過度生長，釋放出大量脂多糖，通過氧化應(yīng)激作用促使反應(yīng)性氧化物增加，促使肝臟脂肪聚集，從而導(dǎo)致ALD的發(fā)生［8］；在氧化應(yīng)激相關(guān)的脂質(zhì)過氧化及炎性細胞因子的作用下，脂肪變的肝細胞受到第2次打擊，導(dǎo)致炎癥、壞死和纖維化［1］。

1.2.3 免疫反應(yīng) 細胞焦亡是近年來發(fā)現(xiàn)并證實的一種新的程序性細胞死亡方式，乙醇可通過增加硫氧還蛋白相互作用蛋白在肝臟中的表達來促進caspase-1介導(dǎo)的細胞焦亡通路，加重肝臟的損傷［9］。有研究發(fā)現(xiàn)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白（NLRP3炎癥小體）參與乙醇誘導(dǎo)的肝細胞死亡［10］，而一些能夠活化NLRP3炎癥小體的尿酸、ATP等物質(zhì)介導(dǎo)了肝臟內(nèi)肝細胞和免疫細胞之間的相互作用，加快了病程的惡化［11］，這些研究都表明NLRP3炎癥小體的活化促進了ALD的進展。

1.2.4 內(nèi)毒素與細胞因子 慢性乙醇中毒可誘導(dǎo)低水平腸源性內(nèi)毒素血癥，增加了小腸的通透性，致使革蘭陰性菌脂多糖進入肝門循環(huán)，加重酒精性肝損害［12］。內(nèi)毒素血癥刺激IL-12產(chǎn)生，Laso等［13］研究表明，無論有無酒精性肝病，IL-12在誘導(dǎo)慢性酒精中毒患者的體內(nèi)免疫紊亂中起重要作用。另外，各種細胞因子參與了肝硬化的發(fā)生發(fā)展，包括TNF-α、血小板衍生生長因子（PDGF）、TGF-β、FGF-19等［14］。

1.2.5 其他因素 ALD往往出現(xiàn)家族聚集傾向，表現(xiàn)出家族易感性，由于參與酒精代謝酶的編碼基因呈現(xiàn)多態(tài)性，有些患者氧化乙醇的功能出現(xiàn)障礙，很容易發(fā)生ALD，并遺傳給下一代［15］。韋遠歡等［16］研究表明鐵過載是導(dǎo)致ALD病理損傷的重要因素之一，ALD患者肝鐵含量升高可能與肝臟鐵調(diào)素表達下調(diào)，進而抑制小腸鐵吸收導(dǎo)致體內(nèi)鐵蓄積過多有關(guān)。microRNAs（miRNAs）是一類由內(nèi)源基因編碼的長度為20～25 nt的小分子非編碼單鏈RNA分子，賈音［17］提取了小鼠酒精性肝損害的肝臟組織，檢測其組織中的miR-122，發(fā)現(xiàn)miR-122與肝臟組織損傷也呈正相關(guān)。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路是將刺激從細胞膜傳遞至細胞核、誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄作出應(yīng)答的一條經(jīng)典路徑，是細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。MAPK在ALD早期階段活性顯著降低，導(dǎo)致脂肪合成和分解代謝異常；在重度ALD階段，MAPK活性大大提高，通過其調(diào)控作用可能參與了肝細胞的凋亡、壞死等過程［18］。

1.3 治療

1.3.1 戒酒 戒酒是治療ALD最重要的措施，66%的戒酒患者在3個月后癥狀即有明顯的改善；戒酒4～6周后大部分脂肪肝患者可完全恢復(fù)，但仍有5%～15%的患者可能會繼續(xù)飲酒，可導(dǎo)致門靜脈高壓性出血，以及短期和長期生存率的降低，尤其那些先前有出血史的患者［19］。部分嗜酒患者停止飲酒后可出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為四肢發(fā)抖、出汗、失眠、興奮、躁動等癥狀，目前苯二氮 仍是治療酒精戒斷首選的一線藥物［20］。同時應(yīng)注意回訪患者的戒酒狀況和身體狀態(tài)。

1.3.2 運動療法和心理療法 適當(dāng)增加運動，促進體內(nèi)脂肪消耗，增加肌肉含量?；颊咄芯裥睦碚系K，家人應(yīng)給予足夠的關(guān)心和支持，鼓勵患者多參加戶外運動和社交活動，提高生活質(zhì)量。對于心理狀態(tài)差的患者也可試用S-腺苷蛋氨酸改善患者抑郁狀態(tài)。

1.3.3 營養(yǎng)支持 長期嗜酒的患者，乙醇取代了食物所提供的熱量，故蛋白質(zhì)和維生素攝入不足而引起營養(yǎng)不良。所以ALD患者需要優(yōu)良的營養(yǎng)支持，在戒酒的基礎(chǔ)上應(yīng)給予高熱量、高蛋白、低脂飲食，并補充多種維生素。劉婉姝等［21］研究表明個體化營養(yǎng)指導(dǎo)干預(yù)結(jié)合腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑對重癥ALD患者營養(yǎng)風(fēng)險的降低、部分肝功能的恢復(fù)、并發(fā)癥（肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝腎綜合征、腹水）及病死率改善均有顯著效果，提高了患者生存質(zhì)量。另外肖敏等［22］研究表明飲食補鋅，可促進肝細胞的再生，提高SOD的活力，并且上調(diào)了HNF-4α的轉(zhuǎn)錄與表達，最終減輕了ALD的病理損傷。近年來研究顯示，甜菜堿可以作為新型營養(yǎng)支持治療，其可降低細胞S-腺苷同型半胱氨酸，維持正常S-腺苷酸甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸比例來對抗乙醇對肝臟的損傷［23］。

1.3.4 藥物治療 ALD一般采用糖皮質(zhì)激素（有促進肝內(nèi)糖原異生、增加糖原貯備等作用）、S-腺苷蛋氨酸（有改善患者臨床癥狀和生化指標等作用）、多烯磷脂酰膽堿（輔助改善中毒性肝損傷的作用）和還原型谷胱甘肽（有抗氧化、保護肝細胞膜等作用）等藥物。美他多辛則可加速體內(nèi)乙醇和乙醛代謝、排泄，降低乙醇對肝的損害［24］。硫普羅寧有維持細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽濃度，并能抑制線粒體膜過氧化脂質(zhì)體的形成。N6-（1-亞氨乙基）賴氨酸是iNOS選擇性抑制劑，能夠明顯降低ALD模型中肝細胞NO水平，減輕肝損傷。COX-2抑制劑塞萊昔布能夠減少TXA2的生成以減輕肝損傷［25］。另外，使用益生菌、益生元、抗生素、糞便微生物群移植等，能有效防止可能由腸道微生物群的ALD相關(guān)變化引起的炎癥反應(yīng)，并能預(yù)防疾病進展［26］。

1.3.5 肝移植 嚴重酒精性肝硬化患者可考慮肝移植，但要求患者肝移植前戒酒3～6個月，并且沒有其他臟器的嚴重酒精性損害。從2013年開始，肝移植的數(shù)量廣泛增加，尤其是年輕人和女性患者，但原因尚未清楚［27］。

1.3.6 其他療法 鄧谷霖［28］報道卡托普利能減輕大鼠酒精性肝炎及肝細胞脂肪變性，通過降低NF-κb、TNF-α來減輕炎癥反應(yīng)；降低MDA、CYP2E1的蛋白水平及增加GSH-Px產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激作用，從而對ALD有一定的治療作用，但仍需更多臨床數(shù)據(jù)支持。最近研究表明干細胞治療可以減少肝臟炎癥，進而改善纖維化，這可能是肝硬化患者的有前景的一種治療措施［29］。

1.4 預(yù)后 ALD預(yù)后一般良好，戒酒后可部分恢復(fù)。酒精性肝炎如能及時治療和戒酒，大多可以恢復(fù)。若不戒酒，ALD可直接或經(jīng)酒精性肝炎階段發(fā)展為酒精性肝硬化。另外，研究表明25羥基維生素D與ALD患者預(yù)后存在很大關(guān)系，在ALD患者中增加維生素D補給是十分有必要的［30］。BMI、飲酒年限、每日飲酒量、入院時肝功能情況、肝吸蟲病史以及病毒性肝炎病史均是影響ALD患者預(yù)后的重要因素［31］。因此，保持良好的生活方式對ALD患者的預(yù)后起到重要作用。

2 中醫(yī)辨證施治進展

2.1 病因病機 在中醫(yī)病證中，ALD可歸屬于“酒癖”“酒疸”“積聚”“脅痛”“酒臌”等范疇?！妒備洝ぞ砥呤氛撛唬骸拔溉踔?，因飲酒過度……謂之酒癖”，《金匱要略》言：“心中懊而熱，不能食，名曰酒疸”。酒癖與酒疸為平素嗜酒，濕熱困遏脾胃，阻礙氣機，脾運化功能失司，土壅木郁，肝疏泄失常，氣機郁滯，引起納呆，腹脹，脅痛等癥狀，而酒臌為長期飲酒過度，肝、脾、腎功能失調(diào)，水飲痰瘀停滯不化，積于腹部，久病傷腎，肝腎虧損，即形成本虛標實之證，出現(xiàn)乏力，消瘦，腹部脹滿等癥狀。舒發(fā)明等［32］從伏邪學(xué)說論治ALD，把病因病機歸納總結(jié)為“三綱六要”，定位以肝、脾（胃）、腎為綱，定性以熱（酒）毒、氣滯、濕聚、水飲、痰凝、血瘀為要。其中，“六要”即伏邪，既是病理產(chǎn)物，又為繼發(fā)病理環(huán)節(jié)，其貫穿病程的始終，并相互轉(zhuǎn)化互為因果，最終致使肝、脾（胃）、腎功能失調(diào)，形成本虛標實，虛實夾雜之證。《醫(yī)學(xué)正傳》云：“有脾濕太甚，不能運化精微，致清痰留飲郁滯于中上二焦，時時惡心吐清水者”。《醫(yī)宗必讀》言脅痛謂“右痛多痰氣”。應(yīng)之臨床，陳永燦先生認為痰濁留結(jié)是本病的病機關(guān)鍵，酒濕久蘊積痰，痰濁留結(jié)，氣機不暢，胃失和降，而致嘔惡納呆、脅肋脹痛［33］。

2.2 辨證論治 鐘贛生等［34］將ALD大致分為三期：初期為酒傷肝脾，聚濕生痰，多屬實屬熱，以氣滯血瘀濕阻為主，治宜理氣活血、解毒化濕；中期酒濕濁毒之邪留滯中焦，蘊而不化，致氣血、痰濁、濕熱相互搏結(jié)，凝集成塊，積于脅下，治宜理氣化痰、活血消瘀；后期脾胃受損，氣血匱乏，病及于腎，肝脾腎同病，氣滯、血瘀、水停，正虛交織錯雜于腹，治宜扶正祛邪、攻補兼施。

梁衛(wèi)等［35］將ALD常見證型及治法歸納如下：①肝膽濕熱證，治宜清利肝膽濕熱，方選龍膽瀉肝湯或茵陳蒿湯加減，常用藥如龍膽、茵陳、黃芩、梔子、垂盆草、虎杖、澤瀉等；②肝郁脾虛證，治以抑肝扶脾、疏肝健脾，方選丹梔逍遙散加減，藥用柴胡、郁金、牡丹皮、梔子、茯苓、白術(shù)、薏苡仁等；③脾虛濕蘊證，治以健脾化濕，方選參苓白術(shù)散合二陳湯加減，藥選太子參、茯苓、白術(shù)、法半夏、陳皮、炙甘草等；④肝腎陰虛證，治以滋補肝腎，方選一貫煎加減，藥用生地黃、麥冬、五味子、山萸肉、女貞子、墨旱蓮等；⑤痰瘀互結(jié)證，治以化痰祛瘀、軟堅散結(jié)，方選膈下逐瘀湯或鱉甲煎丸加減，藥用桃仁、當(dāng)歸、赤芍、牡丹皮、丹參、莪術(shù)、牡蠣、鱉甲、龜甲、白芥子、制天南星、法半夏等。各證型也可兼夾出現(xiàn)，根據(jù)臨床單用或多法合用，還須靈活對待。其次，脾胃虛弱、肝腎虧虛也是ALD發(fā)生發(fā)展的重要因素，治療要兼顧脾、胃、腎。

陳永燦認為治療的著力處是化痰導(dǎo)濁，同時不忘疏肝理氣、健脾益胃、清化酒濕?；祵?dǎo)濁主要用導(dǎo)痰湯、溫膽湯、二陳湯加減；疏肝理氣則選柴胡疏肝散，健脾益胃用四君子湯、參苓白術(shù)散之類加減；清化酒濕喜選田基黃、雞骨草、葛花、葉下珠、垂盆草、鬼針草、枳椇子、虎杖等藥組方，取效頗佳［33］。

2.3 臨床應(yīng)用

2.3.1 單味藥 在臨床上中醫(yī)藥治療ALD應(yīng)用廣泛，多種中藥藥理顯示對酒精性肝損傷有保護作用，如清熱藥大黃、黃芩、連翹等有明顯的護肝、抗炎、增強免疫功能的作用，而化濕藥中如澤瀉、虎杖等也有較好降血脂，防治脂肪肝的作用［36］。另外，葛根、五味子、雞血藤、鱉甲等藥在ALD造模實驗中，均可不同程度地減輕肝損傷的作用［37］。水飛薊賓是從植物水飛薊果實中提取分離的一種黃酮類化合物，能清除自由基代謝產(chǎn)物、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、抗氧化，以對抗大鼠酒精性脂肪肝疾病的進展。另外部分植物提取物在ALD造模動物的實驗中取得較好成果，如甲基阿魏酸（MFA）是從蟬翼藤中提取的一種單體，MFA對大鼠ALD有治療效果，且高劑量效果更優(yōu)，其機制可能為減輕ALD發(fā)病關(guān)鍵環(huán)節(jié)的氧化應(yīng)激及細胞凋亡程度［38］。紅景天的主要成分紅景天苷能夠減輕大鼠酒精性肝損傷的病理變化和肝組織的炎癥反應(yīng)，增強抗氧化酶的活性，降低脂質(zhì)過氧化，該作用可能與調(diào)節(jié)NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)［39］。但仍需大量臨床數(shù)據(jù)支持才能廣泛應(yīng)用。

2.3.2 經(jīng)方 王福大［40］用龍膽瀉肝湯治療肝膽濕熱型ALD，治療組有效率95%，明顯高于對照組的77.5%，臨床療效頗為顯著。韓方方等［41］研究表明利用茵陳五苓散加減療法對濕熱蘊脾型ALD患者進行治療，既可顯著改善其肝功能指標，同時又利于患者肢體困重等癥狀的快速改善。

2.3.3 中成藥 程云飛等［42］在小鼠急性酒精性肝損傷模型中選用主要由三七、西洋參、葛根組成的三七護肝膠囊，高、中劑量組可減少血清ALT、AST的含量和肝組織中TG含量，抑制脂肪在肝細胞內(nèi)堆積，減輕小鼠肝細胞脂肪變性的程度，對酒精性肝損傷具有較好的保護作用。李春穎［43］用當(dāng)飛利肝寧膠囊治療臨床病例42例，顯效29例，有效12例，無效1例，臨床癥狀均有所減輕，血生化指標也有所好轉(zhuǎn)。

2.3.4 自擬湯藥 鐘之洲等［44］自擬醒脾養(yǎng)肝湯治療ALD，觀察組總有效率明顯高于對照組，并且肝功能、肝纖維化的相關(guān)指標改善程度均明顯優(yōu)于對照組。牛春紅等［45］用正北芪、松葉、橘葉、竹葉、枸杞和蘆根的組成方芪葉保肝飲可明顯改善ALD患者的肝功能，降低血脂水平和血清TGF-β、IL-6和IL-8的水平，遠期隨訪發(fā)現(xiàn)戒酒依從性較好的患者預(yù)后相對較好。陳小桂等［46］自擬滲濕清熱方聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片能顯著改善ALD患者癥狀體征，降低ALT、AST、GGT、TBil等指標，臨床療效較好。

2.4.5 中西醫(yī)聯(lián)合 李春雅［47］用復(fù)方疏肝活血湯聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療ALD，對肝功能和肝纖維化程度的改善及臨床療效均較單用多烯磷脂酰膽堿具有明顯優(yōu)勢。馬璨［48］用酒肝寧煎劑聯(lián)合空氣負離子治療酒精性肝損傷造模小鼠及患者，結(jié)果示兩者聯(lián)合應(yīng)用對酒精性肝損傷的過氧化和脂質(zhì)代謝等方面有一定的干預(yù)及治療作用，并對患者的臨床癥狀有明顯改善。

2.4.6 食療 《備急千金要方·食治篇·序論第一》中言：“夫為醫(yī)者當(dāng)須先洞曉病源，知其所犯，以食治之；食療不愈，然后命藥”。隨著生活水平的提高，養(yǎng)生食療法逐漸成為眾多患者的選擇。劉慕冰［49］用玫瑰花、葛花、焦山楂、鮮烏梅、鮮石斛、鮮木瓜、鮮藍莓榨汁，組成木藍消酲飲，作為對濕熱內(nèi)蘊型ALD患者的專用食療方，能夠有效緩解肝臟炎癥，修復(fù)受損肝細胞，穩(wěn)定肝組織結(jié)構(gòu)，同時對于肝臟內(nèi)部強回聲、肝內(nèi)血管走行、脾厚及門靜脈高壓均能起到一定的輔助治療作用。

2.4.7 針灸 王威等［50］在電針大鼠“足三里”穴位的系列研究中，觀察到電針“足三里”可很好改善酒精性脂肪肝大鼠模型或酒精性肝損傷的肝細胞脂肪變，降低血清TG，提高PE、PC含量，降低肝細胞Chol、SM含量，降低細胞膜老化指數(shù)C／P、SM／PC值，提示電針“足三里”具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，保護肝細胞膜，改善肝細胞膜流動性的作用。李怡等［51］通過對ALD大鼠給予點按足三里、揉捏脊及順時針摩腹的治療方案，發(fā)現(xiàn)大鼠肝指數(shù)和TG降低，病理檢查也顯示按摩組病變程度明顯輕于對照組。針灸治療ALD的文獻報道很少，且主要是動物實驗研究，能否廣泛應(yīng)用于臨床，還需進一步研究。

3 總結(jié)

近年來，中醫(yī)藥在治療ALD中取得了較好療效，特別是中藥復(fù)方具有多靶點的優(yōu)勢，在降脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫等方面均能發(fā)揮很好的作用［52］。田書霞等［53］的Meta分析結(jié)果示中藥在改善ALD患者的ALT、AST、GGT指標方面及臨床療效明顯優(yōu)于西藥對照組。中醫(yī)治療ALD的優(yōu)勢在于從整體觀念出發(fā)，辨證論治，因人而異，往往取得良好療效。不僅緩解臨床癥狀，生化指標也有所改善，并且，中醫(yī)的“治未病”思想和養(yǎng)生之道也在預(yù)后調(diào)理方面發(fā)揮顯著成效。鄧翠麗［54］認為中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)說應(yīng)用于ALD患者管理是有效的手段，包括合理膳食、適當(dāng)運動、精神內(nèi)守、順應(yīng)四時、起居有常等。因此臨床上應(yīng)更大地發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢，以期取得更優(yōu)的療效。