邵 雪，劉 斌，岑小波，王慶利，黃芳華

（1.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100022；2.國家成都新藥安全性評價中心，四川 成都 610041）

藥物眼毒性作為一種特殊的藥物毒性，可明顯影響患者的生活質量，甚至帶來嚴重后果。因此，在新藥研發(fā)過程中需對眼毒性予以特別關注。對于藥物研發(fā)來說，在藥物的早期開發(fā)階段，應在全面的非臨床安全性評價的基礎上重視潛在的眼毒性反應，從作用靶點、機制通路和組織分布等方面進行優(yōu)化，以獲得眼毒性風險最小的藥物，并通過非臨床研究對臨床使用的獲益/風險比進行評價，這對于后續(xù)臨床試驗甚至產品上市后的應用至關重要。

在毒理學試驗中，眼毒性的檢查方式包括眼科檢查和眼組織病理學檢查，但針對常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)的眼毒性如何展開深入研究是一項挑戰(zhàn)性的工作。目前，國際人用藥品注冊技術要求協(xié)調會（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）均無眼毒性非臨床安全性評價的相關指導原則。經濟合作與發(fā)展組織（Organization for Economic Cooperation and Development，OECD）環(huán)境局（Environment Directorate）于2019年7月25日發(fā)布《第263號指導原則：關于嚴重眼損傷和眼刺激試驗及評價的測試和評估綜合方法（Integrated Approaches to Testing and Assessment，IATA）》［1］，其中包含OECD對于評估嚴重眼損傷和眼刺激的5個體外試驗及1個采用白化兔開展的體內試驗《試驗405：急性眼刺激/腐蝕試驗方法》［2］的方法和建議，未涉及藥物眼毒性的非臨床安全性評價的策略或具體要求。

本文在調研已上市藥物在非臨床研究、臨床研究及上市后眼毒性的基礎上，通過介紹代表性案例中針對眼毒性發(fā)現(xiàn)的非臨床研究策略，分析和探討可能引起眼毒性藥物的非臨床安全性評價的關注要點，供新藥研發(fā)者參考和借鑒。

1 代表性案例中眼毒性發(fā)現(xiàn)的非臨床研究策略

調研發(fā)現(xiàn)，已上市藥物中精神和神經系統(tǒng)類藥物及多種抗腫瘤藥物眼科不良反應比較常見。與全身用藥相比，眼科藥物由于給藥方式的特殊性，其非臨床研究會涉及較為全面的眼科檢查和眼組織病理學檢查，更容易在臨床試驗開始前獲得較為全面的眼毒性信息。而對于全身給藥的產品，其眼毒性風險通常需結合作用靶點、作用機制以及同類產品的非臨床和臨床數據進行預估。例如，許多精神和神經系統(tǒng)類藥物具有眼毒性風險，在其較長周期的重復給藥毒性試驗和（或）致癌性試驗中可常見眼毒性反應。例如，①已上市25年的抗癲癇藥托吡酯（topiramate，商品名Topamax?）在大鼠試驗中可見視網膜萎縮，臨床應用過程中出現(xiàn)視力模糊、復視、視覺障礙和視野缺損等可能因視網膜病變引起的眼部不良反應。②用于治療精神分裂癥的非典型抗精神疾病藥阿立哌唑（aripiprazole，商品名Abilify?），在大鼠26周重復給藥毒性試驗和大鼠2年致癌性試驗中，在藥物暴露量約為人最大推薦劑量下暴露量的7～14倍時導致視網膜變性，在白化小鼠和猴的視網膜評估中未見視網膜變性，未進行進一步研究其發(fā)生機制的追加試驗，其導致視網膜變性的機制不明，大鼠表現(xiàn)出的視網膜變性與人類風險的相關性不明。在臨床試驗中可見視力模糊，并可見畏光（發(fā)生率為少見）和復視（發(fā)生率為罕見）［3］。③ 2014年首次獲得批準的蘇沃雷生（suvorexant，商品名Belsomra?）為首個用于失眠的食欲素受體拮抗劑，在大鼠2年致癌性試驗中，視網膜萎縮的發(fā)生率增加。在該試驗中，最低劑量下大鼠的血漿暴露量約為人最大推薦劑量下暴露量的7倍；在大鼠6個月試驗中未見視網膜萎縮；在隨后追加進行的白化SD大鼠和有色Long-Evans（LE）大鼠慢性毒性試驗（12和18個月）中，在給藥更長時間后（SD大鼠給藥9或12個月后，LE大鼠給藥12個月后）可引起視網膜萎縮發(fā)生率升高，但與白化大鼠比，有色大鼠視網膜萎縮的發(fā)生時間較晚，發(fā)生率較低，提示眼色素沉著可減緩視網膜萎縮的發(fā)生；蘇沃雷生在人體中未見明確的眼部不良反應［4-5］。

值得注意的是，用于治療帕金森?。≒arkinson disease，PD）的藥物沙芬酰胺（safinamide）在毒理學試驗中，大鼠和小鼠均檢出視網膜變性，為此研究者對其眼毒性進行了深入的非臨床研究，且在臨床試驗期間根據非臨床研究提示的眼毒性風險，對受試者進行詳細的眼科檢查并制訂專門的眼科風險控制計劃。同時，結合臨床試驗中出現(xiàn)的眼部不良反應特征深入探索眼毒性機制，綜合非臨床和臨床試驗獲得的數據進行全面評價。該品種在毒理學試驗中發(fā)現(xiàn)眼毒性信號后，追加進行了一系列研究，其針對眼毒性的非臨床研究策略具有較大的參考價值。故以此為代表性案例［6-8］，分析和探討針對眼毒性發(fā)現(xiàn)的非臨床研究策略。

1.1 沙芬酰胺眼毒性

沙芬酰胺是由Newron制藥公司和Zambon公司共同研制的治療PD的藥物，2017年3月21日獲美國FDA批準上市，是美國在十多年來首個獲準用于治療PD的新化合物，批準的適應證為“用于左旋多巴/卡比多巴治療的PD患者出現(xiàn)‘關期’癥狀的輔助治療”。該品種在毒理學試驗中發(fā)現(xiàn)眼毒性，并在臨床試驗過程中曾因毒理學試驗結果而被美國FDA暫停臨床，并被要求追加研究。在該品種申請上市注冊時，研究者在毒理學部分專門撰寫了“臨床前研究中的視網膜毒性概述”，總結了一般毒理學試驗和致癌性試驗中的視網膜變化，主要內容概括：①大鼠13和26周的重復給藥毒性試驗中可見視網膜變性，但4周重復給藥毒性試驗中未發(fā)現(xiàn)，最低病變劑量是每天15 mg·kg-1。大鼠初始視網膜變性的組織病理表征為外核層（outer nuclear layer，ONL）中彌散性核損失，在更長給藥周期的毒性試驗中變性進展至ONL幾乎消失的階段，且出現(xiàn)色素上皮細胞和內核層（inter nuclear layer，INL）改變。②猴重復給藥毒性試驗（4，13和39周）均未見視網膜變性。③基于重復給藥毒性試驗的發(fā)現(xiàn)，在致癌性試驗中重點關注了眼毒性。在大鼠13周致癌性預試驗中，所有劑量組均出現(xiàn)視網膜病變。在大鼠2年致癌性試驗中，所有劑量組均出現(xiàn)視網膜變性和白內障。在小鼠2年致癌性試驗中，觀察到與藥物相關的視網膜變性。④本品臨床應用為左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，研究者進行了與PD治療相關藥物的聯(lián)合用藥研究，包括沙芬酰胺與左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合用藥以及沙芬酰胺與普拉克索聯(lián)合用藥的大鼠和猴重復給藥毒性試驗。在LE有色大鼠和白化SD大鼠中開展的聯(lián)合用藥試驗中均檢出視網膜變性，與左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合用藥時變性未見嚴重，但與普拉克索聯(lián)合用藥時影響更嚴重。電鏡檢查結果顯示，沙芬酰胺單藥或與普拉克索聯(lián)合用藥后，SD大鼠可見光感受器和ONL改變；沙芬酰胺與普拉克索聯(lián)用，LE大鼠可見視網膜光感受器的外節(jié)膜盤處碎裂、排列紊亂，以及視網膜光感受器的內節(jié)處變性和個別細胞壞死（光鏡下表現(xiàn)輕度的光感受器層及外核層萎縮），且SD大鼠的視網膜損傷程度更為嚴重。在猴聯(lián)合用藥毒性試驗中未見視網膜變性。

1.2 沙芬酰胺眼毒性的可能機制

針對以上發(fā)現(xiàn)，研究者還開展了一系列關于該產品引起大鼠視網膜變性的可能病理機制的研究。①對白化大鼠視網膜中多巴胺和多巴胺代謝產物濃度進行研究：沙芬酰胺的主要靶點是B型單胺氧化酶，視網膜中多巴胺的更新低于其他腦部區(qū)域，可能導致過量的細胞外多巴胺對神經元細胞產生影響。結果顯示，沙芬酰胺未對大鼠視網膜中的多巴胺代謝產生相關的生物學效應。②評估了沙芬酰胺對有色大鼠視網膜電圖（electroretinogram，ERG）參數的影響及其與頻域光學相干斷層掃描（spectral domain-optical coherence tomography，SD-OCT）、組織學和電子顯微鏡檢查的相關性：不同檢測方法的結果可相互印證，其中視網膜厚度的不可逆性下降主要歸因于ONL萎縮或（和）變薄。此外，還進行了時程、大鼠品系及環(huán)境光照對視網膜毒性影響的研究。結果顯示，視網膜毒性的嚴重程度呈時間依賴性增加；在早期時間點對有色大鼠的影響比白化大鼠更明顯，但長期給藥后2種品系大鼠的視網膜核ONL細胞數減少，與光感受器區(qū)變薄基本相似；視網膜變化的出現(xiàn)、嚴重程度和發(fā)生率與沙芬酰胺劑量和光照強度相關。

1.3 相關因素的分析

研究者還進行了視網膜與其他因素之間的相關性分析，主要結論如下：①與光毒性的關系。沙芬酰胺及其主要代謝產物在紫外290～700 nm范圍內不存在任何吸收，認為不需要開展光毒性研究，光毒性可能不是視網膜病變的原因。②與黑色素結合的關系。雖然在有色大鼠的眼睛以及其他有色組織中，發(fā)現(xiàn)14C-沙芬酰胺可與黑色素結合，但是白色大鼠和有色大鼠均出現(xiàn)視網膜變性，因此認為與黑色素結合無關。③與視網膜中藥物濃度的關系。研究了14C-沙芬酰胺和代謝產物在有色大鼠和白化大鼠中的分布，特別是眼分布，研究認為大鼠體內主要代謝產物NW-1689很可能與視網膜毒性不相關。

在以上研究中，除眼毒性的常規(guī)檢查方法（眼科檢查和組織病理學檢查）外，研究者還采用多種方法或技術進行了眼毒性研究，包括ERG、SD-OCT和電子顯微鏡，以研究視網膜損傷的性質和部位。通過上述一系列試驗，視網膜病變的性質基本清楚，但其發(fā)病機制尚未闡明。

1.4 臨床試驗眼毒性監(jiān)測

基于非臨床研究發(fā)現(xiàn)，在沙芬酰胺的臨床試驗中對眼部安全性進行了監(jiān)測。監(jiān)測包括視覺功能評估，包括約2000例患者的視敏度、色覺、視野和眼底檢查，其中1000例患者進行了長達2年的觀察。此外，還在一些試驗中進行了裂隙燈檢查、眼內壓測定和眼外觀檢查，約400例患者獲得OCT數據，20例患者獲得ERG數據［6］?；谠囼灲Y果，研究者認為，沙芬酰胺在人體內不產生視網膜毒性。綜合以上非臨床和臨床研究結果，研究者認為，沙芬酰胺誘導的視網膜萎縮是一種嚙齒類動物特異性現(xiàn)象，臨床患者中視網膜變性的風險未升高。

綜上，研究者圍繞非臨床試驗中出現(xiàn)的視網膜病變進行了深入研究，并認為該病變是嚙齒類動物特異性改變。但美國FDA審評認為，研究者提出該病變?yōu)閲X類動物特異性改變的依據主要是人和猴未發(fā)現(xiàn)視網膜病變，僅在大鼠中發(fā)現(xiàn)，但研究者并未提供其為嚙齒類特異性改變的眼毒性機制基礎；而且，盡管研究者說明在人體中未見視網膜異常，但臨床專家審評認為研究者所采用的方法不足以檢測藥物引起的變化，臨床數據太有限而不能得出在人體中不導致視網膜變性的結論［6-7］。此外，在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)眼器官疾病的不良反應，包括白內障為常見不良反應，視網膜疾病為不常見不良反應。因此，最終認為該視網膜病變應認為可能與人體相關。在美國FDA批準的說明書［8］中，在“非臨床毒理學”項下寫入了大鼠視網膜病變的數據，并指出“研究未能確定沙芬酰胺視網膜毒性的潛在機制，與人的相關性不明確”，還在“警告和注意事項”項下列出了大鼠視網膜病變數據，并對視網膜病變/眼科疾病的特殊人群做出風險提示，要求定期監(jiān)測視力變化。

2 眼毒性非臨床安全性評價關注要點

在上述代表性案例中，在常規(guī)毒理學試驗發(fā)現(xiàn)眼毒性的情況下，為了闡述其眼毒性風險，必要時進行追加的眼毒性非臨床安全性評價，并采用不同的試驗設計和多種眼科檢查方式對眼毒性進行檢測。基于對已上市藥物的非臨床和臨床資料的調研，以及當前眼毒性安全性評價的可行方法和試驗特殊性，提出以下在非臨床研究階段進行眼毒性安全性評價的關注要點。

2.1 動物種屬選擇

通常情況下，根據藥物的作用靶點、作用機制及適應證特點綜合考慮非臨床研究中的相關動物種屬。

對于眼科藥物，考察眼表局部刺激性時，可選用兔作為實驗動物；眼內注射藥物通常選擇猴作為合適的動物種屬，因為猴眼與人眼的結構最為相似，且只有靈長類動物才具有黃斑結構。動物的年齡、數量和性別要求與其他藥物相似，無特殊要求。以阿柏西普（aflibercept）為例，猴作為相關動物種屬用于其非臨床安全性評價、藥代和藥效學研究。根據美國FDA審評意見，人和猴的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）序列相同且二者眼底結構類似；盡管阿柏西普能與大鼠、小鼠和家兔的VEGF結合，但嚙齒類動物和家兔的眼球結構與人存在較大差異，且重復給藥后存在較高的免疫原性。因此，選擇食蟹猴為實驗動物進行非臨床研究［9］。

2.2 給藥頻率

對于可能存在潛在眼毒性風險的藥物，其重復給藥毒性試驗的給藥期限、給藥頻率與常規(guī)藥物一致，根據擬定的臨床給藥期限及開發(fā)階段設計相應的給藥期限，給藥頻率一般與臨床用藥頻率相同。對于臨床用藥間隔較長的藥物（如2～3個月或更長），在安全性評價時可考慮適當縮短給藥間隔，增加給藥頻率，以盡量暴露毒性風險。

2.3 給藥劑量

全身給藥所致的藥物相關眼毒性反應一般具有時間依賴性和劑量依賴性，如長期給高劑量的表皮生長因子受體激酶抑制劑（≥6個月）可能引起角膜水腫混濁。在獲得動物體內的毒性信息后，通常將毒性劑量進行種屬間體表面積換算以估算擬用人體劑量的安全范圍。

對于眼科藥物，劑量設計通?？刹豢紤]種屬體表面積差異的因素，可直接參考臨床劑量，但需同時考慮不同種屬動物眼球或玻璃體體積的差異。美國FDA認為猴和人的玻璃體分別為2和4 mL［7］；澳大利亞藥物管理局（Therapeutic Goods Administration，TGA）和EMA則認為是1.5和4.5 mL［10-11］。對于眼部用藥，尤其是眼內給藥，受限于藥物濃度和可給藥體積的限制，劑量設置的跨度范圍通常有限，高劑量可能僅達到臨床劑量的數倍。如阿柏西普在食蟹猴重復給藥毒性試驗中未見不良反應劑量（no observed adverse effect level，NOAEL）為每眼4.0 mg，而阿柏西普對不同適應證的臨床使用劑量為每眼2.0 mg（每眼50 μL），1個月注射1次。雖然該NOAEL劑量下眼球局部暴露水平僅約為人體的6倍，歐洲人用醫(yī)藥產品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）認可上述安全系數，其主要原因為考慮到受試物的處方組成、眼部給藥體積和給藥頻率不能繼續(xù)增加等因素的限制。在雷尼珠單抗（ranibizumab）的玻璃體注射重復給藥毒性試驗中，可見劑量相關的眼前段和眼后段炎癥反應。考慮到猴和人的玻璃體體積、給藥劑量（猴每眼0.5 mg，人每眼0.3 mg）和給藥頻率（猴每2周1次，人每4周1次）之間的差異，美國FDA認為0.5 mg劑量下出現(xiàn)的前房炎癥和玻璃體炎癥細胞發(fā)生率和嚴重程度均遠低于更高劑量下的水平，認可該劑量作為NOAEL以支持人體應用［12］。

2.4 眼毒性的檢測手段和判斷標準

常規(guī)眼科檢查包括肉眼和（或）借助瞳孔筆燈等觀察眼局部反應（有無結膜充血、水腫、分泌物增多、角膜混濁、瞳孔及其對光反射等），采用裂隙燈顯微鏡（眼前節(jié)檢查）、裂隙燈間接眼底鏡或直接檢眼鏡或雙目間接檢眼鏡（眼底檢查）檢查結膜、角膜、前房、虹膜、晶狀體、玻璃體、黃斑、視乳頭、視網膜及視網膜血管等結構。對于眼科制劑，可能還需測定給藥前和給藥后的眼壓以進行對比，并應注意區(qū)分由于腔內注射藥液引起的短暫的物理性眼壓升高和藥物導致的眼壓升高。以阿柏西普為例，玻璃體內注射，60 min內會發(fā)生眼內壓急劇升高的狀況。在玻璃體內重復給予VEGF抑制劑時，也會出現(xiàn)眼壓持續(xù)升高的情況。因此，應及時監(jiān)測眼內壓和關注視乳頭血流倒灌等現(xiàn)象，并進行適當的處理，因為長時間高眼壓可能導致視網膜血管阻塞、視網膜神經節(jié)細胞不可逆性損傷等。

除常規(guī)眼科檢查外，可根據藥物特點增加特殊的眼科檢查，如熒光造影、OCT和眼電生理檢查，進一步獲知眼部較為細微的結構變化或功能的改變，以及考慮開展眼組織的免疫組化分析等。

OCT主要用于視網膜、脈絡膜各層結構的掃描檢查，可發(fā)現(xiàn)組織形態(tài)、反射性等變化，提示水腫、炎癥、脫離和纖維化等病變。熒光造影檢查是通過熒光強弱改變提示眼底血管的相關病變，主要用于發(fā)現(xiàn)眼底血管滲漏、新生血管、眼底出血和眼底血管阻塞等病變。眼電生理檢查可記錄在光或圖形刺激下視網膜的電位變化，通過觀察和判斷藥物對視網膜的毒性反應，確定視網膜血管性、炎癥性和外傷性因素等造成的功能損害。此外，使用上述眼科儀器檢查時，均應注意保護眼睛，預防角膜干燥和眼部感染。當眼部給藥出現(xiàn)較強的免疫原性反應時，應注意檢查其余相關組織的免疫毒性。表1列出了對于眼毒性的關注點和相應檢測手段，該表不代表必需要求，僅用作試驗參考。此外，在具體試驗中還需結合眼毒性體征的嚴重程度及其可逆性、是否具有劑量相關性等進行綜合判斷。

表1 眼毒性關注點和檢測手段

2.5 檢測時間和頻率

經全身給藥的藥物可能出現(xiàn)的眼毒性一般可通過常規(guī)眼科檢查來發(fā)現(xiàn)。給藥前應進行一次全面的眼科檢查，確認動物給藥前的健康狀況并建立給藥前的基礎數據。對于眼科制劑導致的眼內炎癥反應通常出現(xiàn)在給藥后第1天至第1周內，因此，通常設計為每次給藥后第1，3和7天及下次給藥前進行裂隙燈檢眼鏡檢查。眼壓檢查時間點及頻率根據藥物特點進行選擇。眼內注射由于注射體積導致的一過性眼壓升高通常會在10～15 min內緩解。因此，通常在給藥后1 h內和24 h進行眼壓監(jiān)測。

當試驗過程中發(fā)現(xiàn)非預期的眼毒性，可在后續(xù)試驗中通過方案變更增加相應的眼科檢查，如增加監(jiān)測頻率和監(jiān)測項目，包括眼底照相、熒光造影和電生理檢查，至少在給藥結束及恢復期結束時各進行1次，視藥物具體情況及試驗周期設置給藥期內的其他時間檢查點，并在更長周期的毒性試驗中對可能的眼毒性進行重點關注。

2.6 樣本采集和檢測

對于根據作用靶點、作用機制預估存在眼毒性風險或試驗過程中發(fā)現(xiàn)非預期眼毒性的藥物，通常應考慮在試驗中期、試驗末期和恢復期采集眼組織進行相應的檢查。眼組織采集通常需對多種眼組織進行精細分離和收集，包括眼瞼、結膜、角膜、房水、虹膜、晶狀體、玻璃體、視網膜、脈絡膜和視神經等。此外，應同時采集與眼部異常相關的其他組織。

一般根據藥物的代謝特征來確定相應的血樣和眼組織樣本的采集時間，采樣時間點的選擇原則可參考常規(guī)藥代試驗，即采樣點應包括吸收相、峰濃度和消除相。血樣采集量至少保證2～3次檢測用量及一定備份血樣，眼組織應盡量將每類組織取完整，所有樣品一般采用-70℃以下保存。對于需要評估眼部組織中暴露量的藥物，應在經過驗證的藥物穩(wěn)定性時限內完成眼部組織的檢測，考察藥物在眼球各組織中的分布代謝情況并計算在各組織中的代謝參數。此外，可通過研究眼內給藥后藥物透過血眼屏障進入血液循環(huán)的全身暴露情況，計算藥物入血率及其在血液中的代謝參數。由于目前暫無特異性的眼毒性生物標志物，建議根據研究藥物特征及作用靶點開展針對性的特征分子的檢測。

3 對眼毒性非臨床安全性評價的綜合分析

全身給藥和眼部給藥導致的眼毒性指征從病變性質方面看無本質差異，但眼部給藥不良反應以眼內炎癥居多。眼部常見的組織病理改變包括眼內各組織炎癥細胞浸潤、水腫、出血、新生血管形成、血管炎癥、晶狀體變性（白內障樣改變）以及視網膜神經退變等。

由于非臨床研究中采用的動物種屬可能存在自發(fā)性眼部異常，因此確認該種屬自發(fā)性眼部病變的種類、發(fā)生頻率以及嚴重程度是判斷眼部不良反應與藥物相關性的重要前提。對于新入實驗室的實驗動物，應進行相關眼科檢查。如猴眼的豹紋眼底，大鼠和小鼠玻璃體出血（可能為動物之間爭斗引發(fā)）及眼底出血等，通常與藥物無直接關聯(lián)性；大鼠和小鼠飼養(yǎng)一定周期后，可能由于光照和年齡等原因，會產生視網膜變性、萎縮及晶狀體變性（白內障）等自發(fā)病變［13］。

一般情況下，在非臨床研究中動物用藥后眼科檢查如有影響視覺功能及視覺通路的眼內炎癥和改變（如角膜混濁/水腫、晶狀體混濁、前房滲出/積膿、玻璃體混濁、視網膜炎癥、眼內出血等），可判定為藥物導致的眼毒性表現(xiàn)，僅單純的一過性房水細胞/玻璃體細胞增加而無其他眼組織與結構的異常變化，可認為是非毒性作用。例如，阿柏西普的食蟹猴重復給藥毒性試驗中，經玻璃體注射給藥后，主要眼球異常表現(xiàn)為眼前節(jié)和玻璃體內出現(xiàn)輕微的、一過性細胞增多（解釋為輕微的炎癥反應），該體征與其他眼科異常無相關性。雖然猴出現(xiàn)上述體征的劑量約為人臨床擬用劑量的1/2，但由于上述體征具有程度輕微和一過性的特點，因此并不一定意味著會帶來明顯的臨床安全性擔憂。如果電生理檢查發(fā)現(xiàn)各波段時間延長、幅度降低等功能學方面的變化，以及眼OCT、眼底照相和（或）造影中發(fā)現(xiàn)了視網膜形態(tài)改變，則需充分考慮其毒理學意義。此外，還應關注經眼內注射（如玻璃體內注射）給藥時的血漿和（或）房水中游離型和結合型藥物的動力學特征，用于進一步分析和解釋眼內注射給藥后的毒性特征（包括免疫原性特點）。

此外，根據試驗發(fā)現(xiàn)可能需要針對眼毒性進行針對性的追加研究，如根據藥物的靶點和作用機制進行眼科相關的生物分布、組織病理等研究，以進一步明確非預期眼毒性是與藥物直接相關或是間接的繼發(fā)反應，并了解眼毒性的發(fā)生機制等。

4 結語

藥物眼毒性常常由于藥物的藥理作用和毒性反應而引起，對眼組織產生功能性或器質性損害，最常受累部位為眼球結膜、角膜、晶狀體、視網膜、視神經及眼外肌等，臨床表現(xiàn)為眼睛炎癥、眼壓異常、視力障礙、色覺障礙和眼球運動障礙等［14］。盡管在臨床試驗和臨床應用中可進行眼毒性的監(jiān)測，但是暫時的視覺障礙和永久性的視力喪失均會給患者生活質量帶來極大的影響。

以2011年上市的抗癲癇藥物瑞替加濱（retigabine，商品名Potiga?）為例，因部分長期用藥患者產生嚴重的劑量相關的皮膚及視網膜色素沉著等不良反應，2013年被美國FDA在說明書中加以黑框警告（視網膜異常和潛在的視力喪失），導致其因市場前景欠佳于2017年主動撤市。因此，在新藥研究過程中需對眼毒性風險予以特別關注。

在毒理學研究中，根據藥物特點及同類產品的非臨床和臨床應用信息，預先評估藥物潛在的眼毒性風險，結合眼科檢查和眼的組織病理學檢查結果，并伴隨必要的游離性和結合型藥物在系統(tǒng)暴露量和（或）眼局部基質中的暴露量進行數據解讀，對于深入且全面了解藥物眼毒性特征具有十分重要的意義。

盡管包括眼毒性反應在內的動物體內的反應并不能全面地反映藥物在人體的特征，但由本文案例可知，采用合適的非臨床安全性評價策略，可在一定程度上提前預估人體出現(xiàn)相關不良反應的風險，并初步提示臨床研究和人體應用時應采取的必要且重要的指標監(jiān)控和風險控制措施，以最大程度保護用藥者的安全，獲得最佳的風險/獲益比。