孫祖越，周 莉，韓 玲

（1.上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所，中國生育調(diào)節(jié)中藥毒理檢測中心，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究院，上海 200032；3.國家人口和計(jì)劃生育委員會(huì)計(jì)劃生育藥具重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032；4.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022）

自古以來，中藥為蕓蕓眾生促進(jìn)健康、消除疾苦、種族繁衍發(fā)揮了積極的作用，然而“所有的物質(zhì)都是有毒的，不存在任何無毒物質(zhì)，劑量決定了一種物質(zhì)是否為毒物”。不當(dāng)使用或者長期過量服用中藥，均可能產(chǎn)生毒副作用，包括生殖毒性，這些不良效應(yīng)不僅影響到個(gè)體的生殖與發(fā)育，更關(guān)乎整個(gè)民族的繁衍和昌盛［1］。

中藥主要通過辨證論治、配伍應(yīng)用，多半是以復(fù)方用藥為主，作用相對(duì)溫和，人們時(shí)常認(rèn)為中藥不良反應(yīng)較小，甚至認(rèn)為“中藥是安全無毒的”，故臨床用藥時(shí)對(duì)一些中藥引發(fā)的不良反應(yīng)，特別是對(duì)中藥的生殖毒性重視不夠，且缺乏深入的現(xiàn)代科學(xué)研究。中藥毒性成分主要由生物堿類、苷類、金屬元素類和毒蛋白類等幾大類物質(zhì)構(gòu)成。近年來，一些傳統(tǒng)的非妊娠禁忌中藥也顯示出了妊娠毒性，包括單味藥、提取物、有效成分和復(fù)方制劑等，相關(guān)報(bào)道受人矚目。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，部分中草藥（單味）及其所含成分具有發(fā)育毒性，如炮制后的半夏仍存在一定致畸作用［2］；蒲黃對(duì)早、中期妊娠小鼠均有致流產(chǎn)、致死胎和致畸作用［3］；白芍總苷具有胚胎毒效應(yīng)，主要表現(xiàn)為胎仔和胎盤重量明顯減輕［4］。因此，中藥生殖毒性應(yīng)該得到充分重視。

1 古代對(duì)中藥生殖毒性的記載

神農(nóng)嘗百草在發(fā)現(xiàn)中藥功效的同時(shí)也開啟了中藥毒理學(xué)的研究。我國最早記載中藥生殖毒性的《山海經(jīng)》、現(xiàn)存最早專著東漢的《神農(nóng)本草經(jīng)》、隋代的《產(chǎn)經(jīng)》和元代的《妊娠用藥禁忌歌》，直到明代李時(shí)珍總結(jié)的《妊娠禁忌歌》等，對(duì)中藥生殖毒性均有過歸納和概述。

1.1 古代中藥的分類

早在遠(yuǎn)古時(shí)代，中藥就根據(jù)來源分為植物、動(dòng)物和礦物3類。草藥屬于植物藥的一種，是人類最早認(rèn)識(shí)到的可以緩解或醫(yī)治病痛的植物。我國自古稱中藥為“本草”，從繁體的“藥”字來看，“藥”字從“草”和音樂的“樂”演化而來，都表明人類最早使用的中藥來自植物。后來人們又發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的部分組織以及某些礦物質(zhì)也可以用來治?。?］。處于疾病中的人類，主動(dòng)尋找某動(dòng)物內(nèi)臟和膏脂涂于痛處，或者食用昆蟲或動(dòng)物某一部位，以求緩解疾苦，便是動(dòng)物藥的起源。馬王堆帛書《五十二病方》中載藥299種，其中動(dòng)物藥100種（含膏脂類24種），占33.3%，說明秦漢時(shí)期我國動(dòng)物藥的使用已相當(dāng)廣泛（參見《殷商至兩漢膏脂類藥學(xué)史》）。礦物藥的起源，大約與動(dòng)物藥的起源處于同一個(gè)時(shí)代或略晚。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為：《尚書·禹貢》：“江漢朝宗于海，……礪砥砮丹”，意思是：在今天的湖北荊州區(qū)域盛產(chǎn)礪（粗磨刀石）、砥（細(xì)磨刀石）、砮（石制的箭鏃）和丹（丹砂，一致富含汞的礦物質(zhì)）。這是我國關(guān)于丹砂的最早記載，距今已有4000年的歷史，認(rèn)為礦物藥起源于丹砂的運(yùn)用［1］。

1.2 古代對(duì)中藥生殖毒性的總結(jié)

歷代本草對(duì)妊娠禁忌藥的記載和討論從未停止，古代醫(yī)家對(duì)孕婦可否使用有毒中藥的問題的討論早有記載。春秋戰(zhàn)國時(shí)期《素問·六元正紀(jì)大論》中提到“婦人重身，毒之何如？歧伯曰：有故無殞，亦無殞也?！蔽覈糯t(yī)家在長期的醫(yī)療實(shí)踐中觀察到，某些中藥具有損害胎元甚至導(dǎo)致流產(chǎn)和墮胎的作用，于是將這些中藥列為妊娠禁忌藥。

東漢時(shí)期的《神農(nóng)本草經(jīng)》是我國現(xiàn)存最早的第一部藥學(xué)專著，書中記載了牛膝、水銀、瞿麥、鼯鼠、地膽和石蠶6種具墮胎作用的中藥。南北朝時(shí)期的《本草經(jīng)集注·序例·諸病通用藥》中收載41種墮胎藥。隋代《產(chǎn)經(jīng)》是直接列述妊娠禁忌藥的最早記載，書中集中列舉82種妊娠禁忌藥。宋代《婦人良方大全》中以歌訣的形式列舉了69種妊娠禁忌藥［5］。元代《妊娠用藥禁忌歌》中寫道：蚖斑水蛭及虻蟲，烏頭附子配天雄；野葛水銀并巴豆，牛膝薏苡與蜈蚣；三棱芫花代赭麝，大戟蟬蛻黃雌雄；牙硝芒硝牡丹桂，槐花牽牛皂角同；半夏南星與通草，瞿麥干姜桃仁通；硇砂干漆蟹爪甲，地膽茅根都失中。明代繆希雍在《神農(nóng)本草經(jīng)疏·女人門》中云：“妊娠惡阻，破氣、升散、燥熱、苦寒、滑腸、膩膈”，提出忌用藥有青皮、檳榔、細(xì)辛、桃仁和沉香等70余種［6］。清代王孟英在李時(shí)珍禁忌用藥的基礎(chǔ)上增加至84種［7］，現(xiàn)分類中主要是《妊娠禁忌歌》中的中藥。將其分為禁用（劇毒）類、慎用（有毒）類和能用（無毒）3類［8］。禁用（劇毒）類：巴豆、螈青、牽牛子、斑蟊、天雄、野葛、水銀、芫花、大戟、硵砂、地膽、雌黃、雄黃、水蛭、蝱蟲、蜈蚣、蟹爪甲、干漆、商陸和麝香等；慎用類：附子、烏頭、桃仁、紅花、干姜、肉桂、三棱、牙硝、芒硝、牛膝、皂角和赭石等；能用類：茅根、通草、木通、瞿麥、薏仁、槐花、蟬蛻、丹皮、大黃、枳實(shí)、當(dāng)歸、川芎、冬葵子、益母草、半夏、南星、車前子、元胡、伏龍肝、神曲和麥芽等。

以上中藥有破氣、破血、消積、化瘀、開竅和通瀉等作用，必須禁用或慎用于氣血消耗或平素體質(zhì)羸弱的孕婦，以確保母嬰安全。在此基礎(chǔ)上，有增加的內(nèi)容，形成《新編妊娠用藥禁忌歌》如下：斑蝥蝎蛭地鱉蟲，三蛇蟹甲生天雄；麝葛蟾酥蛇蟬蛻，青紅娘子全蜈蚣；生川草烏馬錢子，生夏生星地膽蟲；生狼生商生大戟，千漆天仙棱莪蔥；雄雌硫黃輕紅粉，冬葵巴豆附砒霜；羊金蘇木番瀉葉，蘆薈芫花藤鬧羊；鹵砂千蟾香思子，野葛二丑兼牛虻；生甘遂與豬牙皂，桃仁木通露蜂房；茅根薏苡皂角刺，丹皮枳實(shí)生大黃；紅槐兩花膝通草，代赭樸硝瞿麥姜；上列諸藥禁慎用，母嬰無犯謝岐黃。

1.3 古代對(duì)中藥生殖毒性的描述

在我國中藥寶庫中，有大量關(guān)于生殖毒性的記載。中藥文獻(xiàn)中首次提到中藥毒性研究源于古書《淮南子》的“神農(nóng)嘗百草之滋味，一日而遇七十毒”。關(guān)于中藥生殖毒性最早的記載是來自成書于戰(zhàn)國時(shí)的中國古書《山海經(jīng)》［9］：“又西三百二十里，曰嶓冢之山，……有草焉，其葉如蕙，其本如桔梗，黑華而不實(shí)，名曰蓇蓉，食之使人無子”。譯文：再往西三百二十里，有座嶓冢山，……山上有一種草，葉子長得像蕙草葉，莖干像桔梗，開黑色花，不結(jié)果實(shí)，名稱是蓇蓉，人食用后會(huì)絕育。據(jù)考證，這是世界上關(guān)于中藥最早的生殖毒性記載。中醫(yī)藥學(xué)的藥性理論中最早就是妊娠禁忌中藥的概念［10-11］。

蛇床子（Cnidium monnieriL.Cuss.），正名為寸金草（Clinopodium megalanthum），別名野胡蘿卜子，為傘形科植物蛇床的干燥成熟果實(shí)。《本草經(jīng)疏》中記載“腎家有火及下部有熱者勿服”；《本經(jīng)逢原》“腎火易動(dòng)，陽強(qiáng)精不固者勿服?！?/p>

地膽草（Elephantopus scaberL.）為芫青科動(dòng)物地膽（Meloe coarctatusMotschulsky）和長地膽（Meloe violcewsLinnaeus）的全蟲，別名：蚖青、杜龍、青虹、蛇要、青蟊或青蠵。《本經(jīng)逢原》早有論述：“地膽有毒，而能攻毒，性專破結(jié)墮胎，又能除鼻息肉，下石淋，功同斑蝥，力能上涌下泄”；《本草經(jīng)集注》：“惡甘草”；《品匯精要》：“妊娠不可服”。

斑蝥為蕪菁科昆蟲南方大斑蝥（Mylabris phalerata Pallas）或黃黑小斑蝥（M.cichorii Linnaeus）全體?！侗静菥V目》中記載“斑蝥專主走下竅，直至精溺之處，蝕下敗物，痛不可當(dāng)”，即對(duì)男性和女性生殖器外陰部勃起組織的刺激能持續(xù)較長時(shí)間。經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明斑蝥還會(huì)引起流產(chǎn)［12］。

2 現(xiàn)代對(duì)中藥生殖毒性的研究

楊威等［13］報(bào)道了《中華人民共和國藥典》（2015）中收錄了83種毒性中藥材及其飲片的生殖毒性研究，其中10種標(biāo)注為“大毒”，42種“有毒”，31種“小毒”；游云等［14］統(tǒng)計(jì)了其中收錄的孕婦禁用和慎用的藥材與飲片總計(jì)99種（禁用39種，慎用60種），匯總表1。

在“中藥現(xiàn)代化”的時(shí)代，不少學(xué)者借助組織病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)手段，對(duì)中藥的生殖毒性進(jìn)行了深入研究，發(fā)表了數(shù)量可觀的學(xué)術(shù)論文。按古代對(duì)中藥的分類，列舉代表性植物、動(dòng)物和礦物源性中藥生殖毒性研究。

2.1 植物源性中藥生殖毒性

昆明山海棠（Tripterygium hypoglaucumLevl.Hutch），別名：火把花、斷腸草、紫金皮、紫金藤、雷公藤、掉毛草、胖關(guān)藤或紅毛山藤。研究報(bào)道，昆明山海棠水提取物可誘發(fā)果蠅生殖細(xì)胞的非整倍體效應(yīng)，導(dǎo)致果蠅生殖細(xì)胞形成過程中染色體的丟失或不分離，誘發(fā)雄性果蠅生殖細(xì)胞X染色體遺失效應(yīng)，雌性果蠅生殖細(xì)胞染色體不分離［15-16］。80只SD雄性大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組及昆明山海棠生藥5.0，10.0和20.0 g·kg-13個(gè)劑量組，連續(xù)ig給予3個(gè)月。于給藥后1，2和3個(gè)月，大鼠睪丸出現(xiàn)損傷，睪丸組織形態(tài)改變，生精功能障礙，提示昆明山海棠對(duì)雄性大鼠生殖系統(tǒng)有損傷作用［17］。

貫眾（Cyrtomium fortuneiJ.Sm.）為鱗毛蕨科植物粗莖鱗毛蕨的根莖及葉柄殘基，其精制煎液稀釋至1∶3000時(shí)，以0.03～0.10 mL·kg-1ig給予家兔，可致家兔在體子宮張力顯著增強(qiáng)［18］。

合歡皮（Albiziae Cortex）為豆科植物合歡的干燥樹皮。研究表明，合歡皮具有顯著的胚胎毒性作用。大鼠羊膜腔內(nèi)給予合歡皮水提物，可使大鼠胎仔萎縮，色澤蒼白而終止妊娠。大鼠皮下注射合歡皮總皂苷1.78 mg·kg-1，胚胎著床數(shù)減少，妊娠動(dòng)物數(shù)和正常胚胎數(shù)顯著減少，妊娠第4～6天（gestation day，GD4～GD6）妊娠終止率為40%，妊娠總終止率為86%。大鼠宮腔注射4針0.0115%合歡總皂苷液（每針0.05 mL），導(dǎo)致88%胚胎在GD6～GD7萎縮死亡，證實(shí)了合歡總皂苷的抗早孕作用［19］。

表1 《中華人民共和國藥典》（2015）中收錄具有整體毒性和生殖毒性的中藥材及其飲片

2.2 動(dòng)物源性中藥生殖毒性

麝香（Moschus）是麝科動(dòng)物林麝（Moschus berezovskiiFlerlor）、馬麝（M.sifanicusPryewalski）或原麝（M.moschiferusL.）雄體香囊中的干燥分泌物，其主要成分有麝香酮和麝香醚等。研究表明，天然麝香對(duì)妊娠大鼠、家兔或流產(chǎn)后豚鼠的離體子宮均表現(xiàn)出顯著的興奮作用，可促使子宮收縮力逐漸增強(qiáng)，收縮節(jié)律增快，甚至導(dǎo)致流產(chǎn)。小鼠每日皮下注射麝香酮20 mg·kg-1后，嚴(yán)重影響著床［20］。另有研究表明，連續(xù)7 d每日給予去勢雄性大鼠麝香醚溶性部分1 mg·kg-1，麝香酮油劑74 mg·kg-1，以及從麝香中提出的3β-羥基-雄烯（5）-17酮，5a-雄烷-3，17-二酮、3β-羥基-17-酮基-5-雄烯-3-醋酯和3β-羥基-17-酮基-5a雄甾烷，均可增加大鼠前列腺和精囊腺的重量，表現(xiàn)出明顯的雄激素樣作用［21］。

斑蝥（Lytta vesicatoria）為蕪菁科昆蟲南方大斑蝥（Mylabris phalerataPallas）或黃黑小斑蝥（M.cichoriiLinnaeus）全體，呈長圓形，翠綠色的鞘翅目甲殼昆蟲有特殊的臭氣。簫慶慈等［22］研究表明，交配前5 d及交配后19 d，每日ig給予雌性小鼠斑蝥水提物30和60 mg·kg-1，明顯降低雌性小鼠妊娠率，顯著增加畸胎率，表明斑蝥具有明顯的生殖毒性。斑蝥還可致雄性小鼠睪丸系數(shù)和精囊腺系數(shù)明顯降低。另外，斑蝥還可能引起流產(chǎn)［23］。

《本草經(jīng)》中的鼺鼠，用于催生墮胎，展示了動(dòng)物藥的藥效作用，也是一種圍生期毒性的反映［12］。

2.3 礦物源性中藥生殖毒性

雄黃（realgar），別名：石黃、雞冠石、黃金石、黃食石或黃石，主含二硫化二砷（As2S2），含As量為70.1%。研究發(fā)現(xiàn)，孕大鼠和孕兔在31.3和62.5 mg·kg-1劑量下，活胎率、子宮凈重、連胎子宮重、胎盤總重、胎仔總重、胎仔體重、尾長和頂臀長等均明顯下降，妊娠晚期胚胎流失率升高［24-25］。

水銀（mercury）是化學(xué)元素汞的俗稱。用氯化汞處理雄性小鼠后，連續(xù)染毒3 d后自由飲食12 d，發(fā)現(xiàn)氯化汞0.5和1.0 mg·kg-1均可致小鼠早期精細(xì)胞微核率顯著增高，氯化汞對(duì)雄性小鼠生殖細(xì)胞染色體具有損傷作用［26］。羅斐和等［27］研究發(fā)現(xiàn)，隨著汞接觸時(shí)間的增加，人群血清中促濾泡成熟素、促黃體生成素和睪酮水平均呈下降趨勢，均與汞接觸時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，存在時(shí)間效應(yīng)關(guān)系。

硫黃（sulphur），別名：硫磺、硫塊、粉末硫磺、磺粉、硫磺塊或硫磺粉。姚海月等［28］將40只雄性小鼠隨機(jī)分成對(duì)照組（生理鹽水10 mL·kg-1）及硫黃染毒20，40和80 mg·kg-1劑量組，連續(xù)給藥60 d后，硫黃染毒40和80 mg·kg-1組小鼠精子畸形率增加，提示硫黃存在雄性生殖毒性。

3 開展生殖毒性臨床試驗(yàn)不可行

中藥生殖毒性在臨床試驗(yàn)中結(jié)果無法預(yù)知，不易早發(fā)現(xiàn)、早治療，新生兒出生缺陷防不勝防，主要原因是：①如今的中藥已非曾經(jīng)的經(jīng)典“中藥”；②“人用歷史”或“人用經(jīng)驗(yàn)”的成見干擾；③開展生殖毒性臨床試驗(yàn)難過倫理關(guān)。

3.1 如今的中藥已非曾經(jīng)的經(jīng)典“中藥”

首先是道地藥材的時(shí)空變遷，導(dǎo)致整個(gè)中藥界對(duì)道地藥材的使用比例下降，新的生殖毒性有所顯現(xiàn)，如在南方污染的山區(qū)種植的人參，還有在冬季的大棚種植的中藥。有些中藥材在種植時(shí)，施化肥，用農(nóng)藥，導(dǎo)致中藥材“虛胖”生長，重金屬及農(nóng)藥殘留，生殖毒性增加。古往今來的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不精準(zhǔn)，毒性成分及毒性特征不明確。傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的一些非毒性藥材越來越多地被發(fā)現(xiàn)存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。非傳統(tǒng)工藝的涌現(xiàn)也會(huì)致化學(xué)雜質(zhì)含量增加，產(chǎn)生新的生殖毒性，如大孔樹脂、超臨界CO2萃取和揮發(fā)油提取工藝的應(yīng)用等。中藥材提取加工工藝改變，鑒定方法不健全，使得毒性成分不清，質(zhì)控難度增加，毒代難以進(jìn)行［29］。

3.2 “人用歷史”或“人用經(jīng)驗(yàn)”成見的干擾

我國的中藥有幾千年的“人用歷史”或“人用經(jīng)驗(yàn)”，但不代表“無生殖毒性”的風(fēng)險(xiǎn)擔(dān)憂，因?yàn)閭鹘y(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)知的生殖毒性是諸如“胎動(dòng)不安”、“滑胎”、“流產(chǎn)”和“怪胎”等概念，還是停留在肉眼可見的宏觀水平，并非深入到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的“組織病理”、“細(xì)胞”、“細(xì)胞器”，甚至是“分子”和“基因”微觀水平。按照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)衡量，我們所說的“人用歷史”或“人用經(jīng)驗(yàn)”，還缺少必要的系統(tǒng)性、規(guī)范性、重復(fù)性和科學(xué)性。所以，僅憑有所謂的“人用歷史”或“人用經(jīng)驗(yàn)”，不能否定當(dāng)今中藥可能存在生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。

3.3 開展生殖毒性臨床試驗(yàn)難過倫理關(guān)

在臨床使用中生殖毒性發(fā)生的周期較長，發(fā)現(xiàn)時(shí)段較晚，觸發(fā)因素較混雜，一時(shí)難以判斷中藥是否為直接因素。早先復(fù)方類中藥新藥一般在申報(bào)時(shí)不嚴(yán)格要求開展生殖毒理學(xué)評(píng)價(jià)，特別是“地標(biāo)升國標(biāo)”時(shí)期的眾多品種，幾乎均未開展過全面系統(tǒng)的生殖毒性研究。更多地強(qiáng)調(diào)“人用經(jīng)驗(yàn)”，而忽視了系統(tǒng)、規(guī)范的生殖毒性研究。近年的研究發(fā)現(xiàn)，已上市的一些中藥品種已檢測出具有生殖毒性。中藥生殖毒性一旦發(fā)生，停藥后難以恢復(fù)，常不可逆，甚至可能遺傳給下代，在歷史上發(fā)生的災(zāi)難事件不在少數(shù)［30］。倫理上也應(yīng)該杜絕開展這類臨床試驗(yàn)。

因此，臨床上不易也不提倡開展中藥生殖毒性的研究，應(yīng)依靠充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)測人用結(jié)果，以確保人類的安全。

4 加強(qiáng)中藥生殖毒性研究的必要性

基于上述論述，對(duì)中藥非臨床生殖毒性的研究理應(yīng)加強(qiáng)，中藥使用中的現(xiàn)狀和國際趨勢，更說明了這一點(diǎn)。

4.1 中藥說明書生殖毒性數(shù)據(jù)缺失

絕大多數(shù)化學(xué)或生物制品的說明書中，均有列舉非臨床生殖毒性研究的數(shù)據(jù)，以警示醫(yī)生和患者，提示注意可能出現(xiàn)與生殖毒性相關(guān)的不良反應(yīng)。但是很少有中藥說明書中描述生殖毒性反應(yīng)，更不會(huì)有詳實(shí)的生殖毒性數(shù)據(jù)，常常代替為“孕婦禁用”或“孕婦慎用”等警示語，讓醫(yī)生和患者無法了解所用中藥生殖毒性方面的信息。若能利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的手段揭示中藥生殖毒性，或明確通過復(fù)方或炮制后具有減毒的結(jié)論，進(jìn)一步完善說明書內(nèi)容，對(duì)預(yù)警臨床不良反應(yīng)有益無害。

4.2 中藥生殖毒性數(shù)據(jù)庫的缺失

中藥使用的記載至少有幾千年的歷史，毒性反應(yīng)的描述也確實(shí)不少，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。不是每一味中藥都有毒性描述，不能只局限于“是藥三分毒”就算警示后人了。此外，每一味中藥的具體毒性描述的也不夠詳細(xì)，使“郎中”和“抱恙之人”在用藥時(shí)太過放心或心懷忐忑、不知毒性深淺。中藥毒理學(xué)研究者有責(zé)任解決這些歷史欠賬，全面進(jìn)行“補(bǔ)課”。

根據(jù)現(xiàn)有的毒理學(xué)概念，至少單味藥材的一些毒性數(shù)據(jù)應(yīng)該補(bǔ)缺，如一般、生殖、遺傳和致癌性等毒性數(shù)據(jù)，如有常用復(fù)方的則更佳。當(dāng)然，若能夠弄清主要的毒性成分則更是錦上添花，特別是在生殖毒性研究中，能夠開展伴隨毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，判斷出主要成分能否通過血睪、胎盤和血乳屏障［30］，通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)對(duì)防止生殖毒性的產(chǎn)生，甚至對(duì)防止藥源性生殖毒性災(zāi)難來說，應(yīng)該不失為一件“功在當(dāng)代、利在千秋”的好事。筆者倡議，應(yīng)開始建立我國中藥毒性特別是生殖毒性數(shù)據(jù)庫！

4.3 生殖毒性研究與國際接軌

我國2017年3月提交申請(qǐng)加入國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)委員會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH），并于當(dāng)年5月ICH第一次會(huì)議（加拿大蒙特利爾）上，獲準(zhǔn)成為正式成員。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局成為全球第8個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員。

2020年2月18日，ICH正是頒布《檢測人類中藥的生殖與發(fā)育毒性S5（R3）》〔Detection of Reproductive and Developmental Toxicity for Human Pharmaceuticals S5（R3）〕指南，其基本宗旨是在藥品注冊(cè)技術(shù)領(lǐng)域協(xié)調(diào)和建立關(guān)于藥品安全的國際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。我國加入該組織后，可以提升國內(nèi)制藥業(yè)創(chuàng)新能力和國際競爭力，有助于推動(dòng)中藥國際化的進(jìn)程。中國藥品監(jiān)管部門、制藥行業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)將逐步轉(zhuǎn)化和實(shí)施國際最高技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南，并積極參與規(guī)則制定。加入ICH的舉措，將推動(dòng)國際創(chuàng)新藥進(jìn)入中國市場，同時(shí)也給中藥進(jìn)入國際市場帶來考驗(yàn)。中藥生殖毒性的研究雖然有其特殊性及部分不可操作性，但基本遵循ICH S5（R3）這一指導(dǎo)原則，似乎是中藥生殖毒性研究的大勢所趨！

5 結(jié)語與展望

縱觀歷史，不難看出，我們祖先非常重視中藥的生殖毒性，一次又一次地增加《妊娠用藥禁忌歌》中的新內(nèi)容，為我國的中醫(yī)藥發(fā)展做出了不朽的貢獻(xiàn)！現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，從整體、器官、組織、細(xì)胞和分子水平上，揭示了更多的中藥存在生殖毒性。然而，對(duì)中藥生殖毒性的重視和研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，應(yīng)重視和加強(qiáng)中藥生殖毒性的研究。

中藥國際化浪潮一次又一次地掀起，依據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)的ICH S5（R3）指南的正式頒布，對(duì)我國中藥的生殖毒性的研究是一個(gè)促進(jìn)，也帶來了新一輪的挑戰(zhàn)。東西方文化的迥異，中西醫(yī)藥理論基礎(chǔ)的不同，造成學(xué)術(shù)界對(duì)中藥的認(rèn)知分歧，導(dǎo)致對(duì)中藥生殖毒性研究和評(píng)價(jià)的思路及方法的迥異。

利用我國博大精深的中醫(yī)藥理論，傳承兼創(chuàng)新，完善真正屬于中藥自身特點(diǎn)的生殖毒性研究及安全性評(píng)價(jià)科學(xué)體系，利用傳統(tǒng)中藥的配伍減毒和炮制減毒，借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及生物學(xué)技術(shù)評(píng)價(jià)，減少臨床使用中生殖毒性的發(fā)生，這也許才是一條適合中藥生殖毒性研究和評(píng)價(jià)的有效之正道。