徐 迪，張?zhí)┪海u 嚴(yán)，丁 玥，汪九重，周意園

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001；3.貴陽市第二人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550004；4.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退是指孕婦血清促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone,TSH）水平高于妊娠期特異的參考值上限，而游離甲狀腺素（Free thyroxine,FT4）水平在妊娠期特異參考值范圍內(nèi)[1]。2019年日本婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)[4]研究表明該病患病率為10.1%，相比1990年0.19%上升數(shù)十倍?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于該病的診療提倡口服優(yōu)甲樂治療以預(yù)防子代神經(jīng)發(fā)育異常。

二孩政策開放，高齡孕產(chǎn)婦比例增速迅猛，如何提升新出生人口素質(zhì)以及阻擋妊娠期甲狀腺疾病導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局發(fā)展的腳步是目前我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)面臨的挑戰(zhàn)。2019年《JAMA》表明單純性的甲狀腺素替代治療不能改善TPOAb陽性孕婦的妊娠結(jié)局[2]。長期臨床實(shí)踐證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療該病獲得肯定療效，在調(diào)節(jié)TSH基礎(chǔ)上，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率顯著改善，且療效優(yōu)于單純中藥或西藥治療。筆者對近幾年對妊娠期亞甲減的中西醫(yī)結(jié)合治療文獻(xiàn)檢索并概述，以期為今后臨床診治提供一定的診療思路。

1 病因病機(jī)及發(fā)病機(jī)制

1.1 西醫(yī)對妊娠期亞甲減的認(rèn)識(shí)

近幾年妊娠期甲狀腺疾病成為婦產(chǎn)科學(xué)，優(yōu)生醫(yī)學(xué)及內(nèi)分泌學(xué)多個(gè)領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)之一，尤其孕期甲狀腺功能是否需要常規(guī)篩查及亞臨床甲狀腺功能減退對母胎的影響均存在爭議。20世紀(jì)末期Haddow[3]發(fā)表的前瞻性研究中提出“妊娠期間甲狀腺功能的降低可影響子代神經(jīng)發(fā)育，引起智力水平下降”的觀點(diǎn)，并引起多個(gè)學(xué)界的高度關(guān)注。截至目前眾多研究表明該病對母體和子代均會(huì)產(chǎn)生危害[4]，但是該領(lǐng)域仍然存在很多沒有解決的問題，即便是在多個(gè)國家和地區(qū)的指南和共識(shí)中，也沒有就妊娠期亞甲減的相關(guān)問題達(dá)成共識(shí)，仍有很多值得研究的地方。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)對妊娠期亞臨床甲減并未歸屬其專門病名，依其臨床特征可將其納于“癭病”、“胎漏”、“胎動(dòng)不安”、“胎萎不長”等范疇，病因主要由于稟賦不足，后天失養(yǎng)，體質(zhì)薄弱等因素導(dǎo)致臟腑機(jī)能減退，氣血生化不足。認(rèn)為其病機(jī)是正氣虛損，涉及脾腎兩臟。經(jīng)絡(luò)理論方面，脾、腎經(jīng)脈皆循行于咽喉部(即甲狀腺的解剖位)，《內(nèi)經(jīng)》曰：“足太陰脾經(jīng)上膈，挾咽，連舌本，散舌下，足少陰腎經(jīng)入肺中，循喉嚨，挾舌本[19]?！痹摬〉陌l(fā)生與脾腎二臟密切相關(guān)。

1.2.1 脾胃虛損

婦人受精乃孕，腹中胎元猶如萬物源于土?！逗愡z稿·妊娠》曰：“胎莖系脾，猶鐘系于梁也”。倘若脾胃之氣虛弱，氣血乏源，胎元失充失養(yǎng)則有墜墮之虞，故而養(yǎng)胎需先實(shí)脾?！吨煨∧蠇D科經(jīng)驗(yàn)選》關(guān)于胎萎不長的記載：“治療本癥，宜健脾胃，以充生化之源；峻補(bǔ)氣血，滋養(yǎng)胎兒”[20]。《格致余論·胎自墮論》認(rèn)為血虛不足榮養(yǎng)，則胎自墮。高天舒認(rèn)為[21]“脾虛致勞、勞而致減”是的重要病機(jī)，“補(bǔ)中益氣，健運(yùn)中焦”是根本治法。

1.2.2 腎精虧虛

《女科經(jīng)倫·引女科集略》曰：“女之腎脈系胞，為母真氣子之所賴”。腎虛不能系胞，腎主固藏，孕后胞宮得到腎氣、腎陰、腎陽的滋養(yǎng)，才能使胎元安和。妊娠期亞甲減易出現(xiàn)胎漏胎動(dòng)不安和胎萎不長，歸根溯源由于腎精虛損，癸水失養(yǎng)。男女生育，賴腎之作強(qiáng)，腎旺自能蔭胎，腎氣盛則胎元固，自無胎漏、胎動(dòng)不安之慮[12]。婦人受妊，本于腎精之充，精化氣生形。若腎精不足，則化生腎氣虛損，胞宮固藏乏力；腎陽虧虛，胞宮失于溫煦，任脈失養(yǎng)，胎元不固；腎陰不足，血海不充，胎元失于濡養(yǎng)。藥理研究證實(shí)溫腎陽能提高該病患者血清甲狀腺激素濃度，機(jī)理與促進(jìn)殘存甲狀腺組織功能的恢復(fù)有關(guān)，進(jìn)而致使激素分泌量增高[5]。楊瑞霞運(yùn)用溫腎方干預(yù)亞甲減大鼠，能在血清FT3及FT4不升高的基礎(chǔ)上，使TSH水平降至正常，并提出溫陽法可能為有效治療該病的方法之一[6]。

2 中西醫(yī)結(jié)合辯證治療

2.1 溫補(bǔ)腎陽

周曉麗[7]運(yùn)用左甲狀腺素鈉聯(lián)合右歸丸治療妊娠期亞甲減合并TPOAb陽性患者82例，治療組較單純西藥組血脂系列下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組TSH、TPOAb表達(dá)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)T4無明顯差異。徐珊[8]運(yùn)用右歸丸聯(lián)合左旋甲狀腺素治療妊娠期亞甲減效果顯著，治療組在疲勞、易怒和記憶力下降等癥狀改善方面更優(yōu)，同型半胱氨酸、超氧化物歧化酶（SOD）、25-羥基維生素-D、葉酸水平的改善和不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。趙麗杰[9]運(yùn)用L-T4聯(lián)合右歸丸治療妊娠期亞甲減（TPOAb陰性）患者100例，觀察組不良妊娠結(jié)局及并發(fā)癥的發(fā)生率下降，且提高血清葉酸水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并運(yùn)用貝利嬰幼兒發(fā)育量表（BSID）對胎兒的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）和智力發(fā)育指數(shù)（MDI）進(jìn)行評估，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組PDI指數(shù)和MDI指數(shù)具有升高趨勢。

2.2 補(bǔ)腎安胎

程紅[10]運(yùn)用補(bǔ)腎安胎飲聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療妊娠期亞甲減患者60例，治療組在中醫(yī)證候積分方面改善更好，提升孕酮和雌二醇更甚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且該組對于糖耐量的維穩(wěn)更佳，新生兒窒息、低體重的發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。許小鳳[11]運(yùn)用安胎方聯(lián)合小劑量左甲狀腺素鈉片治療先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲狀腺功能減退90例，治療2周后可根據(jù)病情再服用1個(gè)療程，治療組流產(chǎn)率低于單純西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。朱艷芳[12]運(yùn)用安胎方配合小劑量優(yōu)甲樂治療先兆流產(chǎn)合并亞臨床甲減患者兩周后，患者甲狀腺功能改善和保胎效果顯著，中西醫(yī)結(jié)合對于癥狀的改善更優(yōu)，其余指標(biāo)（如FT3、FT4、TSH、TT4等）效果無差異。

2.3 固沖安胎

段芳婷[13]運(yùn)用參芪壽胎丸加味方聯(lián)合優(yōu)甲樂治療早期先兆流產(chǎn)合并亞甲減孕婦60例，治療兩周后，治療組總有效率為90%，高于對照組的83.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組β-人絨毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮均升高，中醫(yī)癥候評分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該項(xiàng)研究同時(shí)測定Th1和Th2的相關(guān)細(xì)胞因子，Th1/Th2對于妊娠建立和維持具有重要的意義。兩組治療前血清IL-10表達(dá)有差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后血清IL-2/IL-10水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,起效的機(jī)理可能是補(bǔ)腎健脾中藥抑制Th1型細(xì)胞分泌,誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞的分化，增強(qiáng)母體血液中Th2型細(xì)胞水平表達(dá),促使Th1/Th2型細(xì)胞因子的平衡向Th2分化并轉(zhuǎn)移[13]。

2.4 健脾補(bǔ)腎

許莉[14]運(yùn)用健脾益腎法聯(lián)合左旋甲狀腺素鈉片治療妊娠期亞甲減孕婦100例，治療3個(gè)月，治療組中高血壓、糖代謝異常、膽汁淤積并發(fā)癥、出生后低體質(zhì)量和新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），MDI和PDI評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。王克林[15]采用補(bǔ)腎健脾法聯(lián)合黃體酮肌注治療先兆流產(chǎn)合并亞甲減孕婦99例，治療后患者腹痛，陰道流血，腰膝酸痛明顯改善，同時(shí)指出當(dāng)TSH＞4.8 mU/L時(shí)，中藥保胎有效率偏低,總有效率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。華苓[16]運(yùn)用健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合應(yīng)用黃體酮或絨毛膜促性腺激素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并亞甲減孕婦130例，臨床總有效率86.92%，腹痛、腰痛及陰道出血消失時(shí)間顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且β-HCG、P、雌二醇指標(biāo)指標(biāo)上升。柯逸云[17]運(yùn)用健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合優(yōu)甲樂治療先兆流產(chǎn)合并亞甲減患者75例，兩周后中醫(yī)癥狀改善情況總有效率84%，高于對照組的64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。楊天平[18]運(yùn)用補(bǔ)腎健脾法聯(lián)合左旋甲狀腺素治療妊娠期亞甲減脾腎兩虛患者70例，治療2周后治療組TSH水平較對照組下調(diào)；FT4、FT3水平高于對照組；神疲乏力或伴腰酸、小腹墜痛不適等癥狀改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 小結(jié)與展望

妊娠期亞甲減成為內(nèi)分泌學(xué)、產(chǎn)科學(xué)、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)以及優(yōu)生學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn),該領(lǐng)域存在諸多尚未解決的問題，即便在多個(gè)國家或地區(qū)的指南中，也未就妊娠期亞甲減的相關(guān)問題達(dá)成共識(shí)，目前指南推薦使用激素替代治療該病，但L-T4的治療時(shí)機(jī)、劑量等缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，中醫(yī)中藥治療妊娠期亞甲減療效確切，臨床多采用補(bǔ)腎、健脾治則治法進(jìn)行治療，以補(bǔ)腎為基，配合多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)合孕期不同生理特性進(jìn)行治療，但單純中醫(yī)治療存在治孕婦依從性差，并且缺乏復(fù)方制劑的藥理學(xué)有效成分的理論支持，因此,對妊娠期亞甲減的治療應(yīng)結(jié)合中西醫(yī)各家所長,互為補(bǔ)充,在口服優(yōu)甲樂的基礎(chǔ)上采用補(bǔ)腎、健脾相結(jié)合收效顯著。但妊娠期亞甲減缺乏循證醫(yī)學(xué)的理論支撐，未形成規(guī)范化的治療方案，對妊娠期亞甲減的研究還需繼續(xù)深入，以造福更多的患者。