黃燕 胡 丹

Noma于1983年首次在心肌中發(fā)現(xiàn)三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀(KATP)通道后,人們相繼證實(shí)了它也表達(dá)于骨骼肌細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞、血管平滑細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等其他組織細(xì)胞。激活KATP通道可減少缺血/再灌注損傷,保護(hù)心臟免受心力衰竭,減少心律失常的發(fā)生,因而KATP通道的開放被認(rèn)為是有心臟保護(hù)作用的[1]。KATP通道激活導(dǎo)致的動(dòng)作電位縮短,Ca2＋內(nèi)流減少,以及收縮力的降低,可能反過來導(dǎo)致心律失常和心功能不全[2]。所以KATP通道在調(diào)節(jié)心臟興奮性方面可能是一把“雙刃劍”。在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中,KATP通道開放會(huì)導(dǎo)致膜超極化,Ca2＋內(nèi)流減少和血管舒張。相反,抑制KATP通道會(huì)導(dǎo)致膜去極化,Ca2＋內(nèi)流增加,引起血管收縮。因此,KATP通道在調(diào)節(jié)血管張力和血流方面也起著關(guān)鍵作用。筆者綜述近年來對(duì)心臟和血管中KATP通道的分子結(jié)構(gòu)和生理功能的認(rèn)識(shí)進(jìn)展,闡述KATP通道基因改變與心血管功能的關(guān)系。

1 KATP的分子結(jié)構(gòu)、分布及調(diào)控

KATP通道是由四個(gè)成孔內(nèi)向整流亞基Kir6.X(Kir6.1或Kir6.2,分別由KCNJ8和KCNJ11編碼)和四個(gè)磺酰脲類受體調(diào)節(jié)亞基SURx(SUR1或SUR2,分別由ABCC8 和ABCC9編碼)組成的異源八聚體蛋白復(fù)合物。

KATP通道在不同組織中均有表達(dá)。目前的共識(shí)是,在正常人心房和心室肌細(xì)胞中,KATP通道主要由Kir6.2 和SUR2A 組 成。血 管 平 滑 肌KATP通 道 主 要 由Kir6.1 和SUR2B組成,而血 管 內(nèi) 皮KATP通 道 則 由Kir6.1、Kir6.2 和SUR2B組成。除了細(xì)胞膜外,KATP通道還存在于線粒體中,參與氧化磷酸化的調(diào)控,以及對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)。

KATP通道受多種因素調(diào)節(jié),涉及代謝產(chǎn)物、激素、神經(jīng)遞質(zhì)以及轉(zhuǎn)錄機(jī)制。KATP通道的一個(gè)顯著特征是對(duì)核苷酸代謝水平變化的敏感性。微摩爾級(jí)別的ATP 通過與Kir6亞基的直接作用抑制通道開放,由于細(xì)胞ATP濃度在生理?xiàng)l件下相對(duì)較高(毫摩爾級(jí)別),因而KATP通道生理狀態(tài)下處于關(guān)閉狀態(tài)。然而,三磷酸腺苷鎂(Mg ATP)和二磷酸腺苷鎂(Mg ADP)與SUR 亞基NBFs結(jié)構(gòu)域相互作用能夠解除ATP的抑制作用。

2 KATP通道基因突變與心血管疾病

2.1 冠心病 有關(guān)KCNJ8/KCNJ11 基因突變與冠心病的臨床報(bào)導(dǎo)并不多。近來,有研究表明ABCC8-A1369S突變有利于身體脂肪分布及降低冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)[3]。此外在1例心肌梗死(簡(jiǎn)稱心梗)患者檢測(cè)出功能獲得性的錯(cuò)義突變,ABCC9-V734I,該突變位于NBD1,攜帶有此突變的人群60歲前心?；疾÷时瘸Ｈ烁?.4倍[4]。在另外11例診斷為急性心肌梗死(AMI)的患者中也發(fā)現(xiàn)了這種突變[5]。

2.2 高血壓 研究表明,KCNJ11基因中的一些單核苷酸多態(tài)性(E23K、A190A 和I337V 等)與高血壓易感性相關(guān),尤其是在亞洲人群[6－10]。目前尚缺乏其他亞基與高血壓的相關(guān)臨床報(bào)道。

2.3 心律失常及猝死綜合征 KCNJ11-E23K 除與高血壓相關(guān),還被報(bào)導(dǎo)與擴(kuò)張型心肌病患者室性心律失常的發(fā)生有關(guān)[11]。另外,在心律失?；颊咧幸舶l(fā)現(xiàn)了Kir6.1亞基的突變。1例繼發(fā)于早期復(fù)極綜合征的反復(fù)心室顫動(dòng)的患者被報(bào)道有KCNJ8-S422L錯(cuò)義突變[12],隨后該突變可導(dǎo)致J波綜合征(包括早期復(fù)極綜合征和Brugada綜合征)及心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)相繼被證實(shí)[13]。在嬰兒猝死綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)位于Kir6.1亞基C 端的功能缺失性變異:框內(nèi)缺失突變KCNJ8-E332del,和錯(cuò)義突變KCNJ8-V346I[14]。最近有研究表明,ABCC8突變與房顫有密切聯(lián)系[15－16]。其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)房顫患者存在功能缺失性突變,ABCC8-R1314H[16],表明SUR1與房顫有關(guān)。SUR2A 的C 端的錯(cuò)義突變,ABCC9-T1547I,可導(dǎo)致Mg ADP 通道激活特性減弱,并與起源于Marshall韌帶的腎上腺素能性房顫相關(guān)[17]。繼ABCC9-V734I突變?cè)谛墓；颊咧斜话l(fā)現(xiàn)后,我們?cè)跀?shù)位患有心動(dòng)過緩的早后復(fù)極綜合征患者中證明這個(gè)獲能突變的致病性[18],Celestino-Soper等[19]則在1 例裝有永久性起搏器的心臟傳導(dǎo)障礙患者中確認(rèn)它與疾病的關(guān)聯(lián)性,這些證據(jù)證明KATP在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)也扮演著重要角色。此外,在對(duì)144名不明原因夜間猝死綜合征(SUNDS)患者的隊(duì)列研究中,1例患有房顫的SUNDS 患者攜帶一種罕見的ABCC9-R1197C變異[20]。

2.4 心肌病與心力衰竭 KCNJ11-E23K 除與上述的高血壓,心律失常有關(guān)外,它在人充血性心力衰竭中也有過高的表達(dá),與心力衰竭患者異常的心肺壓力以及擴(kuò)張型心肌病患者室性心律失常的發(fā)生有關(guān)[21]。研究表明KCNJ11-I337V和E23K 變異體與心力衰竭患者左室質(zhì)量和左室舒張末期容積相關(guān),但是否存在直接因果關(guān)系尚不明確[22]。有研究在一組323例特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)雜合的移碼突變ABCC9-L1524fs和一個(gè)雜合的錯(cuò)義突變ABCC9-A1513T。攜帶這兩個(gè)突變的患者的心臟都嚴(yán)重?cái)U(kuò)張,收縮功能受損,節(jié)律紊亂,且突變都位于編碼SUR2A 的C端結(jié)構(gòu)域的38號(hào)外顯子。而這兩種突變都能降低ATP 的水解活性,從而導(dǎo)致KATP通道功能喪失,增強(qiáng)擴(kuò)張型心肌病的易感性[23]。此外,Waldmuller等[24]在1例左室非致密性心肌病患者中檢測(cè)到ABCC9-M1198I突變。

2.5 Cantu綜合征 Cantu綜合征是一種多器官疾病,其特征主要包括先天性多毛征、粗糙的面部特征、骨軟骨發(fā)育不良以及包括心臟增大和血管擴(kuò)張?jiān)趦?nèi)的心血管缺陷,心血管缺陷是Cantu患者最明顯最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。Cantu綜合征于1982年首次由Cantu報(bào)道,自2012年首次將Cantu綜合征與ABCC9基因關(guān)聯(lián)以來,已在超過100例患者中報(bào)告了該基因的15個(gè)突變位點(diǎn),且均為功能獲得性突變[25－26]。最近在Cantu綜合征患者發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的功能獲得性KCNJ8突變[27－28]:攜帶有V65M 突變的患者表現(xiàn)出血管異常(包括嚴(yán)重的主動(dòng)脈根部擴(kuò)張,腦血管扭曲);另一個(gè)攜帶有C176S突變的患者表現(xiàn)出Cantu患者普遍的臨床癥狀(包括心肌肥大)[29]。

2.6 肺心病 近期研究表明,ABCC8突變與肺動(dòng)脈高壓也有密切聯(lián)系[15－16]。Bohnen等[15]的一項(xiàng)有關(guān)肺動(dòng)脈高壓的隊(duì)列研究報(bào)道了12 個(gè)ABCC8 失能突變(p.R958H,p.N72D,p.E186D,p.A240T,p.E791Q,c.T2694＋2G,p.G111R,p.L135V,p.D813N,p.D1472N,p.T229I,p.R1314H)。其中一些突變已經(jīng)在高胰島素血癥中被發(fā)現(xiàn),另一些(N72D,L135V,D813N,R1314 H)還分別與先天性心臟病、房間隔缺損、房室傳導(dǎo)阻滯、心房撲動(dòng)、室間隔缺損有關(guān)[15]。

3 結(jié)語

在過去的30年里,人們花費(fèi)了大量的精力來研究KATP通道在心血管組織中的作用。心臟KATP通道病正在成為一種公認(rèn)的疾病實(shí)體,潛伏在心肌病,心肌缺血,心力衰竭和心律失常等背后,我們需深入認(rèn)識(shí)這些變異,與此同時(shí),也避免過度解讀它們。未來,高通量基因測(cè)序,動(dòng)物模型以及人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等技術(shù)的應(yīng)用,將為模擬和解釋患者心臟病易感性相關(guān)基因的作用,提供有力地支撐,從而將進(jìn)一步推進(jìn)了解這一穩(wěn)態(tài)通道復(fù)合體的代謝通路、信號(hào)級(jí)聯(lián)、及其在心血管醫(yī)學(xué)的影響。