張子平，張新安，馮蓓蓓，郭穗敏，趙彥巧，王于領(lǐng)

條件性疼痛調(diào)節(jié)(conditioned pain modulation，CPM)是一種用來反映人體下行疼痛調(diào)節(jié)通路是否損害的實驗范式。目前條件性疼痛調(diào)節(jié)被廣泛應(yīng)用于臨床與實驗室中。而人體的條件性疼痛調(diào)節(jié)效率受多種因素的影響，運動就是主要影響因素之一。既往研究表明，缺乏體育活動與慢性疼痛的發(fā)生有關(guān)，而通過進行適當?shù)捏w育鍛煉尤其是高強度的體育運動，能夠改善個體的內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)效率[1]。然而，在實驗中涉及到的諸多變量，例如：受試者的運動經(jīng)歷、運動類型、運動強度等變量，均會對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響。同時，運動改善人體條件性疼痛調(diào)節(jié)效率的機制尚不明確。現(xiàn)有研究通過CPM實驗范式、功能性核磁共振(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)等方式發(fā)現(xiàn)運動干預(yù)對于人體CPM效應(yīng)有顯著的影響，然而，現(xiàn)有的研究結(jié)論由于樣本量較小，甚至有部分研究結(jié)果得出了相反的結(jié)論。

1 條件性疼痛調(diào)節(jié)的潛在機制

內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)(endogenous pain modulation)泛指中央神經(jīng)系統(tǒng)所具有的，不通過藥物干預(yù)就能夠減輕或增強個體疼痛感受的一系列內(nèi)源性活動。目前，我們將內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)分為“自上而下”(即通過脊髓背外側(cè)索從脊髓上結(jié)構(gòu)傳遞到脊髓背角神經(jīng)元的疼痛調(diào)節(jié)模式)和“自下而上”(即從脊髓腹外側(cè)傳遞到脊髓上結(jié)構(gòu)的疼痛調(diào)節(jié)模式)這兩種疼痛調(diào)節(jié)模式[2]。條件性疼痛調(diào)節(jié)(conditioned pain modulation，CPM)是一種高信度的、用來反映個體“自上而下”的下行疼痛抑制通路是否損害的實驗范式[3]。

條件性疼痛調(diào)節(jié)又被稱為彌散性傷害抑制性控制(diffuse noxious inhibitory controls，DNIC)，是由Le Bars等人[4]于1979年首先在小鼠身上發(fā)現(xiàn)。CPM也就是我們常說的“以痛鎮(zhèn)痛”現(xiàn)象，即當條件性刺激，施加在身體上的某個部位引發(fā)適當?shù)奶弁磿r，會緩解先前施加在身體上的試驗性刺激所引發(fā)的疼痛，這種內(nèi)源性鎮(zhèn)痛現(xiàn)象已經(jīng)在臨床上被廣泛證實。

CPM的潛在機制涉及脊髓-延髓-脊髓神經(jīng)循環(huán)的激活。在脊髓-延髓-脊髓神經(jīng)循環(huán)中，脊髓背角神經(jīng)元起到了關(guān)鍵性的作用，其中包括非特異性的多感受性廣動力型(wide-dynamic range，WDR)神經(jīng)元和特異性的傷害性神經(jīng)元[5]。WDR神經(jīng)元主要分布在脊髓灰質(zhì)板層第V層，可接收傷害性和非傷害性兩種軀體感覺信息。此外，延髓網(wǎng)狀背側(cè)亞核(subnucleus reticularis dorsalis，SRD)損傷會導(dǎo)致個體CPM效率降低，這表明SRD在CPM中的重要作用。研究表明，SRD可以被身體任意部位的傷害性刺激激活，并且通過脊髓背外側(cè)索將信息傳遞到脊髓背角神經(jīng)元，從而激活CPM系統(tǒng)。

CPM系統(tǒng)對于疼痛的調(diào)節(jié)過程還涉及到一系列神經(jīng)遞質(zhì)的參與，如血清素、阿片類物質(zhì)和去甲腎上腺素。研究顯示[6-7]，血清素受體阻斷劑會顯著降低CPM的鎮(zhèn)痛效率，這表明血清素與CPM系統(tǒng)的激活有關(guān)。此外，患者在服用阿片拮抗藥物后，其CPM鎮(zhèn)痛效率會顯著降低，這表明了阿片類物質(zhì)與血清素在CPM鎮(zhèn)痛過程中起到至關(guān)重要的作用。然而，關(guān)于鎮(zhèn)痛藥物(包括嗎啡、他噴他多等)對于CPM效應(yīng)的影響尚無統(tǒng)一的結(jié)論[7]。

2 運動類型對于CPM的影響

2.1 一次性運動對于CPM的影響 目前，有部分研究發(fā)現(xiàn)[8]，急性運動能夠激活個體的內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即運動誘發(fā)痛覺減退(exercise-induced hypoalgesia，EIH)，且運動越劇烈，誘發(fā)的鎮(zhèn)痛效果越明顯。Alsouhibani 等[9]對比了健康受試者在是否經(jīng)過運動干預(yù)(股四頭肌最大隨意等長收縮)后CPM效率的差別。實驗結(jié)果表明，受試者經(jīng)過運動后產(chǎn)生EIH效應(yīng)，然而，經(jīng)過運動干預(yù)的受試者CPM效率明顯低于未經(jīng)過運動干預(yù)的受試者。這表明EIH與CPM有可能同屬于一種內(nèi)源鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。然而，Vaegter等[10]在研究中卻得出了相反的結(jié)論，研究分別對比了在全身性運動與局部運動的干預(yù)下，EIH效應(yīng)對于CPM的影響。實驗結(jié)果表明，CPM鎮(zhèn)痛現(xiàn)象僅僅出現(xiàn)在條件性刺激施加的過程中，當條件性刺激撤銷后CPM效應(yīng)消失，而EIH鎮(zhèn)痛效應(yīng)則能持續(xù)15 min左右，因此，表明EIH與CPM的潛在機制不同。此外，Lemley等[11]對比了健康男性青年與健康男性老年CPM與EIH效應(yīng)之間的相關(guān)關(guān)系的差異。研究發(fā)現(xiàn)，CPM效應(yīng)可以用來預(yù)測EIH效應(yīng)，也就是說較弱的CPM效應(yīng)也意味著較弱的EIH效應(yīng)。

2.2 有氧運動和無氧運動對于CPM的影響 有氧運動也可以表述為中等強度的連續(xù)運動。Geva[12]、Assa[13]與Flood 等[14]的研究表明，長期運動能夠顯著改善人體的疼痛表達能力，有氧運動員表現(xiàn)出更高的疼痛耐受力與CPM效率。雖然，在Peterson[15]與Tesarz 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，運動員的CPM效率與普通人無異，甚至是表現(xiàn)為CPM受損，這有可能受到了以下兩個因素的干擾：①天花板效應(yīng)：在Tesarz 等[15]的研究中，出現(xiàn)了運動員CPM受損的結(jié)果，Tesarz[16]認為這可能是由于，耐力型運動員長期處于高身體負荷與高心理負荷的環(huán)境中，導(dǎo)致耐力型運動員的疼痛耐受力提高、疼痛閾值提高。此外，在焦慮、抑郁等負性情緒的評分上，耐力型運動員也要優(yōu)于普通人。且CPM的鎮(zhèn)痛效率在一定范圍內(nèi)與條件性刺激強度呈正相關(guān)，即在一定范圍內(nèi)，條件性刺激的強度越強，CPM的鎮(zhèn)痛效果越好[17]。因此，在同等強度條件性刺激的干預(yù)下，運動員的CPM系統(tǒng)無法被充分激活，而在實驗結(jié)果上則表現(xiàn)為CPM受損。②樣本差異：既往研究表明，人體的CPM效率會隨著年齡的增加而減小[18]。在Geva[12]的研究中，運動員年齡為24.40±5.28歲，而在Peterson 等[15]的實驗中，運動員的年齡較小，為20.8±1.2歲，而Tesarz等[16]測試的參與者年齡較大，為27.8 ±4.1歲，且存在統(tǒng)計學(xué)差異。無氧運動也可以表述為高強度的間歇運動。Siewe等[19]對舉重運動員與耐力型運動員對于疼痛的主觀報告與損傷情況進行了相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于耐力型運動員，舉重運動員有著更低的損傷率，但是舉重運動員卻有著更高的主觀疼痛評分，并且抱怨疼痛會影響他們的運動表現(xiàn)。排除主觀情緒與個體差異，耐力運動員與力量運動員身體成分上的差別有可能是影響個體CPM效率的因素[13]。相較于力量型運動員，耐力型運動員體脂含量較低，肌肉量較少而力量型運動員則有著更大的肌肉含量，而不同運動員身體結(jié)構(gòu)上的差異可能會改變皮膚與肌肉內(nèi)傷害感受器的排布順序，進而表現(xiàn)為兩者不同的疼痛表達能力。而在上述的實驗中，研究者均采用了淺感覺刺激作為條件性刺激(接觸熱痛、冷痛刺激)，而淺感覺感受器大量存在于人體的皮膚與粘膜中，因此不同的身體成分與組織結(jié)構(gòu)可能是影響CPM實驗結(jié)果的因素之一。

2.3 身-心運動對于CPM的影響 Liu 等[20-21]對比了年齡在40～70歲之間的中老年膝關(guān)節(jié)炎患者，在12周的時間內(nèi)，4組受試者分別在太極拳、八段錦、功率自行車和疼痛管理宣教(控制組)干預(yù)的情況下，對比膝關(guān)節(jié)炎患者的疼痛緩解情況，與fMRI腦區(qū)聯(lián)通性、灰質(zhì)容量和相應(yīng)的血清標志物的變化發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過運動干預(yù)后(太極拳、八段錦、功率自行車)，受試者疼痛癥狀顯著緩解，疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)，諸如：眶內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial orbital prefrontal cortex，MOPFC)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLFPC)與輔助運動區(qū)(supplementary motor area，SMA)、扣帶回(cingulate cortex，CC)與導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal grey ，PAG)的功能聯(lián)通性增強；MOPFC與SMA的灰質(zhì)體積容量增加；同時，受試者體內(nèi)血清內(nèi)的程序性死亡蛋白-1(serum programmed death 1，PD-1)濃度升高，干擾素-γ蛋白(IFN-γ)的濃度發(fā)生改變。而相比于疼痛管理宣教與功率自行車干預(yù)，身-心運動(太極拳、八段錦)干預(yù)降低了受試者腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)與MOPFC的靜息態(tài)功能連通性。其中PD-1的增加尤以功率自行車干預(yù)組最為顯著，這可能是由于膝關(guān)節(jié)炎的病理特性與有氧運動的代謝特點導(dǎo)致的。

3 運動強度對于CPM的影響

在Geva 等[12]的研究中，運動員樣本的納入標準為每周訓(xùn)練時長超過13 h，且均為鐵人三項運動員，其中80%的運動員曾經(jīng)參與到國家級的比賽當中。而在Tesarz 等[15]的研究中，運動員樣本僅僅是從當?shù)氐倪\動俱樂部中選取，運動水平無客觀評價標準，且每周運動時長為9.6 h。運動員樣本的差距也很好的體現(xiàn)在了實驗結(jié)果上。Tesarz等[15]發(fā)現(xiàn)，在高水平運動員當中，訓(xùn)練量越高的運動員的疼痛調(diào)節(jié)能力就越強。而對于非運動員人群的研究卻得出了與運動員人群完全相反的結(jié)論。Flood等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，非運動員人群的運動強度越大，表現(xiàn)出的疼痛抑制能力就越弱，這表明，運動強度與人體的疼痛調(diào)節(jié)能力可能是非線性關(guān)系，這也與Lemming等[22]的結(jié)論類似。

這就表明，通過適當強度的運動干預(yù)，伴隨誘發(fā)出定期的疼痛刺激能夠改善個體的內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)能力。然而，雖然慢性疼痛患者與運動員類似，長時間暴露在疼痛刺激下，但這種刺激卻起到了相反的效果，這表明長期的疼痛刺激與個體的疼痛表達之間并不是簡單的線性關(guān)系。造成這種現(xiàn)象的原因可能是由于運動員與慢性疼痛患者對于疼痛的主觀意愿不同。Edwards等[23]認為：雖然，慢性疼痛患者與鐵人三項運動員類似，每天都會經(jīng)歷不同程度的疼痛侵襲，但是，二者的CPM效率不盡相同，這可能是因為運動員與慢性疼痛患者對于疼痛的主觀態(tài)度與情緒不同造成的。既往研究已經(jīng)證明[24- 25]，術(shù)后疼痛與抑郁、焦慮等負性情緒的評分呈正相關(guān)關(guān)系，而慢性疼痛患者往往對于疼痛保持著一種恐懼與厭惡的負性情緒，而且患者無法預(yù)見疼痛的發(fā)生，而鐵人三項運動員對于疼痛往往保持著一種積極的正向情緒，且能夠主觀的接納和控制疼痛的發(fā)生，這一點很好的體現(xiàn)在了慢性疼痛患者與運動員的疼痛災(zāi)難化評分與疼痛恐懼評分上。

4 運動改善人體條件性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的潛在機制

既往研究發(fā)現(xiàn)[26-27]，疼痛下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)與多巴胺獎賞系統(tǒng)均參與到了運動改善關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀的過程中，而且這兩系統(tǒng)之間既相互獨立又相互影響。Liu等[20-21]的研究發(fā)現(xiàn)MOPFC與右側(cè)PAG的功能聯(lián)通性和MOPFC與左側(cè)VTA的功能聯(lián)通性高度相關(guān)，這表明MOPFC在下行阿片類物質(zhì)疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)與多巴胺獎賞系統(tǒng)相互作用中起到關(guān)鍵作用。內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex，mPFC)則作為這兩系統(tǒng)之間的介導(dǎo)腦區(qū)。

在Liu等[20- 21]的研究發(fā)現(xiàn)，相比功率自行車干預(yù)下的有氧運動，身-心運動的鎮(zhèn)痛作用更加顯著。這可能是因為，與功率自行車這種傳統(tǒng)身體活動不同，太極拳與八段錦是一種身心運動，它是一種結(jié)合冥想與身體活動的運動。這種差異也很好的反應(yīng)在實驗結(jié)果中：相比于功率自行車，八段錦受試者的雙側(cè)PAG與楔前葉的靜息態(tài)功能聯(lián)通性顯著增強；左側(cè)PAG與右側(cè)后扣帶回皮質(zhì)(posterior cingulate cortex，PCC)的功能連通性增強。而楔前葉與PCC是大腦中默認模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)的重要組成部分[28]。既往研究表明，DMN的紊亂和異?；顒邮切纬陕蕴弁窗Y狀的潛在原因。因此，身心運動除了能夠改善脊髓下疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)，還有大腦高級中樞的重塑作用，幫助調(diào)節(jié)疼痛。對比八段錦與太極拳，八段錦受試者在左側(cè)PAG和右側(cè)丘腦之間又更強的功能聯(lián)通性。在實際操作過程中，八段錦對于老年人是一種更容易掌握的身-心運動，受試者更容易掌握動作要領(lǐng)(呼吸節(jié)奏、身體控制等等)。同時，作為大腦“門戶”的丘腦，更強的丘腦-PAG的聯(lián)通性也意味著更強的注意力控制能力[29]。在Kong等[30]的研究中發(fā)現(xiàn)，在3個月的太極拳干預(yù)后DLFPC與喙側(cè)前扣帶回(rostral anterior cingulate cortex，rACC)的功能聯(lián)通性顯著增強，這與Liu等[20- 21]的研究結(jié)果相同。此外，既往研究發(fā)現(xiàn)[31]，正常人經(jīng)過重復(fù)經(jīng)顱電刺激ACC，PAG與運動皮質(zhì)等腦區(qū)后，疼痛閾得到顯著提升，這也證明了ACC與PAG在疼痛調(diào)節(jié)過程中的作用。

除了疼痛表達信號的處理，DLFPC也是處理情緒的關(guān)鍵皮質(zhì)。Morawetz等[32]對比了積極情緒與消極情緒受試者之間DLFPC活躍程度的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，負面情緒的受試者有著更低的DLFPC募集程度，而通過非侵入式刺激，刺激DLFPC，可以改善受試者的負面情緒[33]。

SMA是人體支配身體進行不同類型運動的關(guān)鍵區(qū)域。Kohn[34]等認為，DLFPC與SMA均參與到人體的認知與情緒調(diào)節(jié)過程中，DLFPC可能是處理人體認知調(diào)節(jié)過程的區(qū)域，而SMA則是執(zhí)行由DLFPC發(fā)出的調(diào)節(jié)指令。因此，運動干預(yù)對于兩區(qū)域的改變很可能就是運動改善人體疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的機制所在。

5 小結(jié)

通過既往研究，我們能發(fā)現(xiàn)，運動干預(yù)對于人體內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)均有顯著的影響。無論是對于運動員、健康人還是慢性疼痛患者，運動均能顯著改善其疼痛表達能力，例如：疼痛閾、疼痛耐受力、條件性疼痛調(diào)節(jié)效率、疼痛恐懼評分、疼痛災(zāi)難化評分等等，這表明運動在改善人體內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)上有明確的趨勢，然而，現(xiàn)有研究的樣本量較小，證據(jù)不足，仍有部分結(jié)論存在爭議，例如：運動強度與疼痛表達能力之間的關(guān)系。此外，諸如運動強度、運動類型、運動持續(xù)時間、身體成分、年齡等相關(guān)因素對于運動改善人體內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的影響尚無確切研究能夠證明其中的潛在作用規(guī)律。而且，運動改善人體內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的機制尚不明確，雖然現(xiàn)有研究證明了輔助運動皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)、扣帶回、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等腦區(qū)在運動改善人體疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)過程中的重要作用，但其中的疼痛信號投射規(guī)律，腦區(qū)功能連通性與灰質(zhì)體積的改變與運動表現(xiàn)、疼痛表達之間的關(guān)系尚未明確。因此，在未來的實驗研究中，應(yīng)聚焦于機制層面，在驗證現(xiàn)有研究結(jié)論的同時探究疼痛矩陣、腦網(wǎng)絡(luò)與體育運動之間的關(guān)系。