王儒陽(yáng)，吳思嘉，佟 靜，李異玲

Wilson’s病(WD)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性銅代謝紊亂性疾病，其發(fā)病率在中國(guó)高于西方國(guó)家，但系可有效治療的疾病[1]。ATP7B功能障礙導(dǎo)致低血漿蛋白血癥和肝細(xì)胞銅去除不足，從而造成肝損傷。過(guò)多的銅以非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的形式釋放到血液中，后者積聚并對(duì)其他組織，特別是大腦造成損害，出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)精神癥狀[2]。臨床表現(xiàn)的有無(wú)和程度取決于診斷時(shí)的疾病階段和病理學(xué)變化。盡管基于裂隙燈檢查發(fā)現(xiàn)角膜Kayser- Fleischer(K-F)環(huán)的存在、實(shí)驗(yàn)室檢查[3]和基因檢測(cè)等可使部分患者得到確診和及時(shí)有效的治療，遺憾的是仍然有很多患者病情發(fā)展到嚴(yán)重的終末期才被發(fā)現(xiàn)。隨著超聲(ultrasound, US)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)的發(fā)展，在癥狀出現(xiàn)前能精確地發(fā)現(xiàn)其影像學(xué)表現(xiàn)，為WD患者的及早診斷和療效監(jiān)測(cè)提供了比較客觀的依據(jù)。

1 WD患者肝臟的影像學(xué)表現(xiàn)

由于肝臟生化學(xué)檢查的普及，很容易早期發(fā)現(xiàn)肝功能異常，并提醒患者、家人和醫(yī)生及時(shí)尋找肝損傷的病因。青少年肝功能異常伴隨神經(jīng)精神癥狀，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生很容易疑診為WD。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)血清銅減少、血清銅藍(lán)蛋白降低和尿銅排泄增加等，有條件的醫(yī)院還可以在裂隙燈下發(fā)現(xiàn)角膜K-F環(huán)，診斷就可確立。當(dāng)患者癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查不典型，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)的時(shí)候，US、CT和MRI等影像學(xué)檢查就尤為必要。影像學(xué)檢查通常反映WD患者廣泛的病理生理變化，基本表現(xiàn)包括肝臟輪廓不規(guī)則、回聲增強(qiáng)、實(shí)質(zhì)不均一和右葉萎縮，動(dòng)脈期異常增生結(jié)節(jié)強(qiáng)化和肝周脂肪層增厚[4]。任何時(shí)候圓韌帶厚度≥7 mm，左右支門(mén)脈周?chē)穸取? mm都被認(rèn)為是WD有意義的表現(xiàn)[5]。低回聲結(jié)節(jié)的存在被認(rèn)為是一個(gè)重要的形態(tài)改變，MRI T1加權(quán)像上多發(fā)低強(qiáng)度結(jié)節(jié)被高強(qiáng)度間隔包圍，形成一種獨(dú)特的 “蜂窩狀模式”，是銅沉積在肝臟相對(duì)早期的順磁作用。早期動(dòng)脈強(qiáng)化結(jié)節(jié)是慢性實(shí)質(zhì)性疾病和異常增生的繼發(fā)性病變，是銅蓄積和慢性炎癥的共同結(jié)果[4]。輪廓不規(guī)則是慢性實(shí)質(zhì)性肝病最常見(jiàn)的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)之一，肝臟回聲增強(qiáng)、門(mén)靜脈周?chē)g隙擴(kuò)大、脾腫大，均被認(rèn)為是肝硬化的早期表現(xiàn)。以門(mén)靜脈主干為標(biāo)志，測(cè)定尾狀葉與右葉的比值(caudate to right lobe, C/RL)，≥0.65對(duì)肝硬化的診斷有84%的敏感性和100%的特異性。對(duì)乙型肝炎肝硬化診斷的敏感性較高，但WD患者的C/RL比值常<0.65，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于兒童和年輕成人患者群體的鑒別診斷可能特別重要[4]。無(wú)創(chuàng)的瞬時(shí)彈性成像有助于診斷或排除肝硬化，大多數(shù)非肝硬化的WD患者經(jīng)治療，其肝臟硬度測(cè)定(LSM)保持穩(wěn)定，而1/3肝硬化患者出現(xiàn)臨床相關(guān)的LSM增高(>9.9 kPa)[6]。年輕患者脾腫大、脾功能亢進(jìn)和脾臟動(dòng)脈瘤的發(fā)生率高于其他原因?qū)е碌母斡不烷T(mén)脈高壓患者，但腹水風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[7,8]。多排螺旋CT經(jīng)常用來(lái)判定WD 患者脾臟動(dòng)脈瘤、脾動(dòng)脈直徑、門(mén)體側(cè)支血管的存在及其大小和脾臟體積，為臨床判斷患者預(yù)后提供影像學(xué)依據(jù)[7]。定期的影像學(xué)隨訪對(duì)于評(píng)估療效、耐受性和治療依從性至關(guān)重要，還有利于及早發(fā)現(xiàn)不良增生性結(jié)節(jié)和肝細(xì)胞癌[9]。

2 WD患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

神經(jīng)性WD患者殼核、腦橋、中腦和丘腦極易受損，而延髓和枕葉似乎完全不受影響。在發(fā)病年齡小于10歲的患者中，MRI顯示只有殼核受損。神經(jīng)性WD患者腦部異常與臨床癥狀、發(fā)病年齡和診斷延遲時(shí)間有關(guān)[5]。在診斷前延遲時(shí)間較長(zhǎng)的患者，腦橋、中腦和大腦皮層更容易受損。扭轉(zhuǎn)痙攣與中腦和皮層有關(guān)，舞蹈病主要與尾狀核有關(guān)。CT和MRI都可以檢查WD患者神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)學(xué)的改變，但隨著MRI技術(shù)的進(jìn)步，MRI已經(jīng)成為腦組織無(wú)創(chuàng)成像的主要工具。

2.1 MRI的基本表現(xiàn) MRI的大體所見(jiàn)是腦萎縮。WD患者的所有腦區(qū)銅的積累都是均等的，神經(jīng)元丟失、軸突斷裂和多灶脫髓鞘是導(dǎo)致腦萎縮的潛在原因[2]。腦容量可以作為銅誘發(fā)神經(jīng)退行性變的標(biāo)志[2]。MRI典型表現(xiàn)是低、高強(qiáng)度的T2信號(hào)對(duì)稱(chēng)分布于受累部位，T2序列具有最高的敏感性(89.7%)，其次是液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和T1(各為76.5%)[10]。在少數(shù)情況下也發(fā)現(xiàn)T1高強(qiáng)度或T1和T2低強(qiáng)度。在兩側(cè)尾狀核頭部、蒼白球、殼核、丘腦、黑質(zhì)和紅核發(fā)現(xiàn)明顯的低強(qiáng)度[1]。雙側(cè)T2高信號(hào)通常出現(xiàn)在深部腦結(jié)構(gòu)中，特別是大腦尾狀核、蒼白球、丘腦、小腦和大腦皮層[2]。反映銅離子過(guò)度沉積引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大、局部腦水腫、脫髓鞘和囊性改變。銅的順磁特性增強(qiáng)是導(dǎo)致高強(qiáng)度T1和低強(qiáng)度或混合T2信號(hào)的最可能的原因[10]。MRI異常與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，彌散限制與疾病過(guò)程的持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。銅沉積的部位和順序的不同，呈現(xiàn)大熊貓征、熊貓幼崽、虎眼等特征性形態(tài)[3]。如果出現(xiàn)胼胝體異常，提示患者存在更廣泛的腦損傷、更嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙和精神癥狀[11]。

2.2 特殊MRI技術(shù) (1)擴(kuò)散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)技術(shù)通過(guò)施加不同參數(shù)的梯度脈沖，以測(cè)量微米數(shù)量級(jí)的水分子擴(kuò)散差異，從而計(jì)算出細(xì)胞完整性和組織微結(jié)構(gòu)等信息，是目前唯一有能力在活體無(wú)創(chuàng)地檢測(cè)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的影像學(xué)手段。神經(jīng)突起方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI)是dMRI技術(shù)之一，能夠區(qū)分細(xì)胞內(nèi)(指被神經(jīng)突起限制的空間)、細(xì)胞外(指神經(jīng)突起周?chē)臻g，含神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、胞體等)和腦脊液等三種微結(jié)構(gòu)環(huán)境而成像的新型MRI形式，能有效地評(píng)價(jià)WD患者腦銅沉積過(guò)程中微結(jié)構(gòu)和代謝的變化，該技術(shù)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為95.9%[12]；(2)三維多回波流動(dòng)補(bǔ)償定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping, QSM)利用一般成像技術(shù)舍棄的相位信息得到局部磁場(chǎng)變化特性，通過(guò)復(fù)雜的場(chǎng)到源反演計(jì)算，獲得了一個(gè)三維梯度回波序列，重建QSM圖像，離線得到了定量構(gòu)效關(guān)系圖像[3]。即使在T1和T2加權(quán)圖像上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)信號(hào)改變，QSM也能夠使WD患者基底節(jié)和腦干的易感性差異增加[3]。磁場(chǎng)強(qiáng)度為1.5 T即可較敏感地發(fā)現(xiàn)丘腦脫髓鞘[13]，去銅治療的患者基底節(jié)鐵沉積則需要高磁感應(yīng)強(qiáng)度(1.5 T<3.0 T<7.0 T)[14]。這種敏感性變化已經(jīng)成為診斷WD患者的早期指標(biāo)[3]；(3)磁共振波譜(MR-spectroscopy, MRS)是一種能夠無(wú)創(chuàng)性研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)代謝微環(huán)境，為WD患者提供活體組織生物化學(xué)代謝的MRI技術(shù)。反映腦組織代謝情況的化合物包括：評(píng)估神經(jīng)元受損程度的N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、反映腦組織內(nèi)膽堿(choline, Cho)總含量和腦組織能量代謝的重要化合物肌酸(creatine, Cr)的MRI波譜。Cr波峰相對(duì)穩(wěn)定，常作為比較NAA和Cho的參考標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)病例對(duì)照前瞻性研究了WD兒童腦內(nèi)NAA、Cho和Cr的MRI波譜，發(fā)現(xiàn)在肝病與腦病同時(shí)存在者，額葉白質(zhì)和頂枕葉皮質(zhì)的NAA、NAA/Cr和NAA/Cho均顯著降低。這種生化改變可能早于形態(tài)學(xué)變化，即使在WD兒童沒(méi)有神經(jīng)癥狀之前，MRS也能檢測(cè)到早期的神經(jīng)系統(tǒng)變化[15]；(4)MR擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)掃描是目前唯一可無(wú)創(chuàng)觀察活體腦白質(zhì)纖維束宏觀及微觀解剖結(jié)構(gòu)的MRI技術(shù)[16]。通常以水分子擴(kuò)散的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)及軸向擴(kuò)散系數(shù)(λ1)和徑向擴(kuò)散系數(shù)(λ2，λ3)等指標(biāo)來(lái)量化水分子各個(gè)方向擴(kuò)散的差異性[17]。雙側(cè)頭部尾狀核、豆?fàn)詈?、腹?cè)丘腦、黑質(zhì)、紅核、右齒狀核的FA升高[17]，內(nèi)側(cè)丘腦和廣泛白質(zhì)FA降低，右小腦、扣帶回和左額葉的FA顯著降低(P<0.05)[18]，這些表現(xiàn)已經(jīng)被優(yōu)先用于WD的診斷和評(píng)估。同時(shí)可以追蹤大腦皮質(zhì)下灰質(zhì)各個(gè)纖維束的連接[16,17]及評(píng)價(jià)WD患者小腦-丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的損傷；(5)靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI, rs-fMRI) 是一種用于檢測(cè)腦皮質(zhì)下核的功能活動(dòng)和功能連接的方法[16]。用于研究WD患者腦功能連接強(qiáng)度(functional connectivity strength, FCS)的改變情況和患者靜息狀態(tài)的腦血流(cerebral blood flow, CBF)，獲取功能性MRI和動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像數(shù)據(jù)。與健康對(duì)照組相比，WD患者基底節(jié)和小腦的CBF-FC相關(guān)性顯著降低，前額葉皮層和丘腦的CBF-FC相關(guān)性略有升高。WD患者的CBF下降主要發(fā)生在皮層下和認(rèn)知及情緒相關(guān)的腦區(qū)，包括基底節(jié)、丘腦、島葉和下前額葉皮質(zhì)，而CBF增加主要發(fā)生在顳葉皮質(zhì)。這些發(fā)現(xiàn)表明，大腦中異常的神經(jīng)血管耦合可能是WD的一個(gè)潛在的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制[19]。另外，通過(guò)rs-fMRI上的低頻波動(dòng)幅度，可以觀察到腦內(nèi)神經(jīng)纖維投射的不對(duì)稱(chēng)性，形成WD患者運(yùn)動(dòng)不對(duì)稱(chēng)癥狀的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[16]；(6)虛擬導(dǎo)航技術(shù)是利用低頻脈沖超聲波結(jié)合超聲多普勒效應(yīng)，檢測(cè)顱底動(dòng)脈環(huán)上的各支主要?jiǎng)用}血流動(dòng)力及各血流生理參數(shù)的一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)傷的腦血管疾病的檢查方法[20]。通過(guò)雙側(cè)顳下入路采集丘腦平面上的腦島的橫向超聲多普勒融合成像的數(shù)字化分析和相應(yīng)MR圖像，然后上傳到虛擬導(dǎo)航儀，通過(guò)數(shù)字化圖像分析進(jìn)行融合成像和可視化，評(píng)價(jià)預(yù)先定義的腦結(jié)構(gòu)(島狀核、豆?fàn)詈?、尾狀核、黑質(zhì)和中縫核)的改變等。不僅改善了經(jīng)顱超聲圖像上視覺(jué)可檢測(cè)結(jié)構(gòu)的評(píng)估，還能夠借助融合的MR圖像進(jìn)行分割，評(píng)估包括腦島在內(nèi)的腦結(jié)構(gòu)的病理學(xué)變化[20，21]；(7)WD患者心臟的改變過(guò)去被認(rèn)為是良性的，即使是無(wú)癥狀的患者也會(huì)表現(xiàn)出心臟的結(jié)構(gòu)性改變和自主神經(jīng)功能障礙，心源性猝死、心律失常和心力衰竭的患者屢見(jiàn)不鮮[22]。部分患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)降低和舒張功能障礙[22]。對(duì)61例年齡和性別匹配的病情穩(wěn)定、無(wú)心力衰竭征象的WD患者使用MRI進(jìn)行心臟檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有12例檢測(cè)到左心室裂，舒張期內(nèi)陷達(dá)到相鄰致密心肌50%以上，對(duì)照組僅為3例(P=0.013)。裂孔發(fā)生率與WD的某一基因型無(wú)關(guān)[23]。因此，WD患者可能存在嚴(yán)重的心臟表現(xiàn)，潛在進(jìn)展為結(jié)構(gòu)性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)更高[22]；(8)新型造影劑。有研究者設(shè)計(jì)合成了一種對(duì)銅離子(Cu2+)具有很高選擇性的新型釓基銅響應(yīng)性磁共振造影劑GdL1，其在緩沖液中結(jié)合1當(dāng)量Cu2+時(shí)，R1弛豫率(20 MHz)會(huì)提高43%，在正常的人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)生理水平下，R1弛豫率被進(jìn)一步放大到270%。Cu2+與GdL1側(cè)鏈上的兩個(gè)羧基和一個(gè)胺基配位，與HSA形成三元絡(luò)合物(GdL1- Cu2+-HSA)。GdL1可以在活鼠體內(nèi)檢測(cè)到內(nèi)源性的不穩(wěn)定Cu2+，為探索和研究Cu2+在WD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中的作用提供了一個(gè)新的檢測(cè)方法[24]。

3 小結(jié)

盡管WD的發(fā)病年齡比較集中在青少年，但最小可以是出生后8個(gè)月[1]，6%患者在40歲以后發(fā)病[9]。臨床表現(xiàn)不一，但隨年齡增長(zhǎng)不僅損傷器官增多，損傷程度也呈遞進(jìn)性加重[5]。最早的表現(xiàn)可能是低齡人群的肝功能異?；蛏窠?jīng)精神癥狀，此時(shí)應(yīng)該高度懷疑WD的存在。常規(guī)檢驗(yàn)和角膜K-F環(huán)不能確診或不典型的情況下，應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行US、CT、MRI等影像學(xué)檢查[10]。根據(jù)上述影像學(xué)的特點(diǎn)，絕大部分患者都能夠得到及時(shí)的診斷，再結(jié)合基因檢測(cè)，幾乎很少漏診[1]。及時(shí)有效的治療是提高WD患者生活質(zhì)量的最佳策略，而高質(zhì)量的影像學(xué)結(jié)果是縮短確診時(shí)間的最佳選擇。