王 棹 馮 越 邢麗楠 綜述 張?jiān)破G 審校

癌癥可由感染、慢性刺激和炎癥引起，其作用機(jī)制可能是通過引起基因突變和不穩(wěn)定，抑制腫瘤免疫，抑制細(xì)胞DNA修復(fù)功能，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的形成，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[1]。研究表明，炎癥因子對(duì)腫瘤的進(jìn)展至關(guān)重要[2]。炎癥性生物標(biāo)志物作為許多癌癥中有價(jià)值的預(yù)后因子而備受關(guān)注。腫瘤產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子或過多的促炎細(xì)胞因子可引起炎癥和血管反應(yīng)，促進(jìn)血管生成，導(dǎo)致腫瘤發(fā)展[3]。腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子會(huì)加速腫瘤生長，并誘導(dǎo)對(duì)放化療的抵抗[4]。細(xì)胞因子是炎癥過程的關(guān)鍵組成部分，具有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板等水平的功能。血小板計(jì)數(shù)升高及淋巴細(xì)胞降低已被證實(shí)與多種腫瘤預(yù)后相關(guān)[5-7]。近年來多項(xiàng)研究表明，治療前血小板與淋巴細(xì)胞比值(Platelet to lymphocyte ratio，PLR)可作為一種簡單易得的炎癥標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用于臨床，對(duì)多種實(shí)體腫瘤患者的預(yù)后評(píng)估具有重要意義。本文主要探討PLR在接受同步放化療腫瘤患者中的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

1 PLR評(píng)估腫瘤預(yù)后的機(jī)制

大量數(shù)據(jù)表明，PLR增高可能是腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的預(yù)測因子[8-12]。關(guān)于高PLR與腫瘤患者預(yù)后的關(guān)系可能有以下原因：首先，腫瘤可以產(chǎn)生血小板生成素和腫瘤相關(guān)的炎癥介質(zhì)(如IL-1，IL-6)，促進(jìn)血小板的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致大多數(shù)患者血液高凝狀態(tài)[13]。這種狀態(tài)促進(jìn)組織因子和VDa因子的協(xié)作，導(dǎo)致凝血酶的形成和凝血級(jí)聯(lián)的激活，促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞黏附在血管內(nèi)壁，增加其突破基底膜的能力，從而提高了惡性腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移潛力。其次，增多的血小板能夠產(chǎn)生TGF-β1與癌細(xì)胞表面受體相結(jié)合，利于腫瘤細(xì)胞黏附，逃避免疫監(jiān)視，從而促使腫瘤細(xì)胞不斷增殖[14]。再者，淋巴細(xì)胞是人體抗腫瘤免疫的主要成員[15]，其中對(duì)腫瘤相關(guān)抗原具有特異性的循環(huán)T淋巴細(xì)胞可導(dǎo)致腫瘤排斥反應(yīng)[16]，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等其他淋巴細(xì)胞群可抑制抗腫瘤細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞增殖遷移和介導(dǎo)抗腫瘤作用[17-18]。當(dāng)淋巴數(shù)量減少及功能缺陷后，病人免疫能力下降，抗腫瘤能力下降，致使腫瘤進(jìn)展[19]。

2 PLR與腫瘤放化療的相關(guān)性

2.1 PLR與宮頸癌

宮頸癌是全球女性常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的主要原因，且發(fā)病年齡逐漸年輕化[20]。對(duì)中晚期宮頸癌患者而言，由于失去手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，根治性同步放化療能取得較好的腫瘤治療效果。研究表明，PLR對(duì)宮頸癌同步放化療患者具有評(píng)估預(yù)后的價(jià)值。Onal等[21]分析了235例行同步放化療的宮頸癌患者相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)高PLR的患者較低PLR而言，腫瘤病灶更大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較高、完全緩解率(Complete response，CR)較低。在Lee等[22]的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，PLR與無進(jìn)展生存期(Progress-free survival，PFS)及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(Distant recurrence-free survival，DRFS)顯著相關(guān)。尤其是在接受放化療的亞組中，PLR(P=0.004)是DRFS的獨(dú)立預(yù)測因素。有學(xué)者通過薈萃分析提出PLR可作為宮頸癌預(yù)后不良的標(biāo)志物，其值升高與較差的總生存期(Overall survival，OS)和無病生存期(Disease-free survival，DFS)與PFS的比值顯著相關(guān)[10]。與Onal等[21]的結(jié)論相比，發(fā)現(xiàn)PLR的升高不僅與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小(>4 cm)存在關(guān)聯(lián)，還與淋巴血管浸潤、腫瘤分化程度(G3)高度相關(guān)。在一項(xiàng)研究中[23]，高PLR提示較短的OS與PFS。Haraga等[24]亦認(rèn)同這個(gè)觀點(diǎn)，并指出在同步放化療組中，PLR與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和陰道受侵顯著相關(guān)。由此可見，宮頸癌患者PLR值的升高往往有著較差的預(yù)后。另外，上述部分研究結(jié)果顯示腫瘤的大小與PLR密切相關(guān)，高PLR提示患有較大宮頸病灶的機(jī)率高，且腫瘤體積的增大可導(dǎo)致放化療敏感性降低，由此針對(duì)高PLR與腫瘤大小及放化療敏感性的相關(guān)驗(yàn)證將為宮頸癌的治療提供重要幫助，并可參考用于評(píng)價(jià)放化療療效，臨床應(yīng)用價(jià)值較大。

2.2 PLR與胰腺癌

胰腺癌預(yù)后差，盡管外科治療是胰腺癌的首選治療方法，但只有20%的患者有機(jī)會(huì)接受治療性切除[25]。如果患者存在局部進(jìn)展，可推薦根治性同步放化療[26]。最新研究表明，高PLR與接受放化療治療的胰腺癌患者預(yù)后不良有關(guān)。Lee等[27]探討了PLR和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)等是否可作為局部晚期胰腺癌患者生存的預(yù)測因素，結(jié)果顯示，高PLR(≥149)組的患者比低PLR(<149)組的患者表現(xiàn)出更差的OS(P=0.029)和PFS(P=0.027)。NLR和PLR均高組OS和PFS最差。二者單獨(dú)或共同升高可預(yù)測較差的OS和PFS，該結(jié)果可能有助于充分評(píng)估晚期胰腺癌患者的預(yù)后。劉建輝等[28]研究發(fā)現(xiàn)PLR≥200.0組(中位OS 7.0個(gè)月)的OS與PLR<200.0組(中位OS 19.4個(gè)月)相比較短(P=0.01)，PLR值越高，OS降低的危險(xiǎn)性也越高，PLR被認(rèn)為是評(píng)價(jià)胰腺癌較為平價(jià)、簡易的指標(biāo)。Dongwook等[29]通過對(duì)34篇文獻(xiàn)共7 105名患者進(jìn)行Meta分析則發(fā)現(xiàn)，高PLR與低OS之間存在顯著相關(guān)性，是預(yù)測胰腺癌患者生存期的可靠指標(biāo)，然而PLR對(duì)接受放化療的患者沒有預(yù)后預(yù)測價(jià)值。綜上，PLR水平與胰腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，由于淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少可削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此提高患者免疫功能似乎可考慮用于改善患者預(yù)后的治療方案中，但其與放化療的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步探討及研究。

2.3 PLR與食管癌

雖然食管癌發(fā)病率在過去的20年中有所下降，但預(yù)后仍然欠佳，其5年總生存率約為20%，晚期僅為3.8%[30]。對(duì)于無法耐受手術(shù)或不可切除的進(jìn)展期食管癌患者，放化療是主要治療方式。Wu等[1]對(duì)接受個(gè)體化放化療治療的食管鱗癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)患者資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)頸段與胸段ESCC患者的PLR存在顯著差異。在頸段ESCC中，多因素分析提示PLR≥103(P=0.010，HR=2.66，95%CI：1.27～5.58)是OS降低的獨(dú)立預(yù)測因素，認(rèn)為PLR可預(yù)測接受同步放化療治療的頸段ESCC預(yù)后。Miao等[31]分析了局部晚期ESCC患者臨床數(shù)據(jù)，單因素分析發(fā)現(xiàn)放化療療效與PLR(P=0.005)存在顯著負(fù)相關(guān)，另外低PLR患者的3年總生存率(58.3%)高于高PLR患者(30.6%)，PLR升高(P=0.019)也與OS降低顯著相關(guān)。Zhu等[32]對(duì)114例食管癌患者進(jìn)行回顧性分析，雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但結(jié)果顯示PLR值高的患者對(duì)放化療的治療效果次于PLR低的患者。然而，Tang等[33]探討了PLR等血液參數(shù)是否與接受同步放化療的食管癌患者OS相關(guān)的假設(shè)，結(jié)果顯示OS與PLR沒有相關(guān)性。綜上所述，治療前PLR水平與接受放化療的食管癌患者的預(yù)后是否存在相關(guān)性仍需要大量數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。此外，并沒有相關(guān)文獻(xiàn)指出治療前采集PLR的最佳時(shí)間范圍，因此可動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者在不同階段的PLR值，這為我們提供了評(píng)價(jià)預(yù)后的指導(dǎo)思路，以截取最佳時(shí)機(jī)從而更準(zhǔn)確地對(duì)PLR的預(yù)測意義進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.4 PLR與肺癌

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，每年世界上有130萬人死于肺癌[34]。其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占全部肺癌病例的85%以上[35]。約20%的NSCLC患者被確診時(shí)已經(jīng)是局部晚期階段(Ⅲ期)，生存期較短[36]。部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為同步放化療或手術(shù)后輔助化療[37-38]。Tong等[39]回顧性分析332例診斷為Ⅲ期NSCLC的患者放化療資料，發(fā)現(xiàn)PLR預(yù)測OS的最佳截點(diǎn)值為147，PLR≥147與OS下降顯著相關(guān)；對(duì)比低PLR組，高PLR組患者中位OS及5年OS明顯較差，但PLR值的高低與治療效果無相關(guān)性。單因素分析顯示PLR的升高對(duì)腺癌和鱗癌患者預(yù)后均有顯著影響。結(jié)果提示PLR≥147可預(yù)測接受放化療治療的局部晚期NSCLC患者的不良臨床結(jié)局，并認(rèn)為慢性炎癥在誘導(dǎo)放化療抵抗中起重要作用。Cannon等[40]也發(fā)現(xiàn)了PLR與OS之間的聯(lián)系，高PLR與較差的OS顯著相關(guān)，認(rèn)為治療前PLR對(duì)早期NSCLC患者立體定向放射治療(SBRT)的生存率具有重要的預(yù)測意義。同時(shí)在與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析中，發(fā)現(xiàn)PLR與其呈正相關(guān)。PLR≥250的患者的中位無失敗生存期(Failure-free survival，F(xiàn)FS)為10.5個(gè)月，而PLR<250的患者則無法達(dá)到。此外，該研究還證實(shí)PLR與性別和腫瘤大小密切相關(guān)。Shaverdian等[41]分析了接受SBRT治療的118例早期NSCLC患者臨床資料，結(jié)果提示治療前PLR可獨(dú)立預(yù)測不良OS。Unal等[3]評(píng)估了治療前NLR和PLR對(duì)非轉(zhuǎn)移性NSCLC患者放化療生存率和治療反應(yīng)的影響。多因素分析表明，總生存率與PLR呈負(fù)相關(guān)(OR=1.87，95%CI：1.20～2.91，P<0.05)，無病生存率與NLR呈負(fù)相關(guān)(OR=1.81，95%CI：1.16～2.82，P<0.05)，同時(shí)評(píng)估這兩個(gè)參數(shù)可以更好地預(yù)測NSCLC患者的預(yù)后，但二者的數(shù)據(jù)變化對(duì)生存的影響似乎與放化療療效無關(guān)。由以上文獻(xiàn)可以推測，高PLR可作為NSCLC患者放化療后OS的重要評(píng)估因子。臨床上可考慮通過參考治療前PLR計(jì)數(shù)來評(píng)估肺癌的相關(guān)預(yù)后。

2.5 PLR與頭頸部腫瘤

2018年，美國約有頭頸惡性腫瘤新發(fā)病例64 690例，死亡病例13 740例[20]。頭頸癌近90%的病例組織學(xué)診斷為鱗狀細(xì)胞癌，早期頭頸部鱗癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)的治療方案以手術(shù)、單純放療或同步放化療為主。Kano等[42]發(fā)現(xiàn)口咽癌、下咽癌和喉癌患者經(jīng)過同步放化療治療后，高PLR與OS和DFS下降顯著相關(guān)。Sun等[43]回顧性分析251例鼻咽癌的臨床資料，發(fā)現(xiàn)PLR≥167.2與較短的PFS顯著相關(guān)，而PLR≥163.4與不良OS相關(guān)，治療前PLR是影響鼻咽癌預(yù)后的獨(dú)立因素。Ye等[44]報(bào)道了427例接受調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)的原發(fā)性鼻咽癌(NPC)患者血液生物標(biāo)志物的預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)治療后PLR值較治療前明顯升高(P<0.001)，且治療前PLR≥123與OS縮短(P=0.032)有關(guān)，但與PFS無關(guān)(P=0.161)。上述研究均支持PLR作為炎癥標(biāo)志物與頭頸部腫瘤放化療不良預(yù)后存在相關(guān)性，期待進(jìn)一步研究以評(píng)估放射治療與治療前和治療后炎癥反應(yīng)之間的相關(guān)性。

3 小結(jié)與展望

當(dāng)前，惡性腫瘤的治療效果不僅取決于腫瘤的生物學(xué)行為，同時(shí)也與宿主自身的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)等因素相關(guān)。PLR作為一種簡單、易得、可靠的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，已有大量研究證明其升高與腫瘤放化療不良預(yù)后的相關(guān)性。在臨床治療前利用PLR對(duì)放化療預(yù)評(píng)估，利于為患者選擇更加合理的治療方案，獲得更加理想的治療效果，改善患者的生活質(zhì)量，并能為患者減少不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。治療前有效的干預(yù)，或許能改善患者的預(yù)后。但關(guān)于PLR仍存在一部分問題值得思考，例如PLR在不同癌種之間是否可找到統(tǒng)一的截點(diǎn)值；治療前PLR可受生理運(yùn)動(dòng)、毒物藥物作用、病毒感染、自身血液及免疫系統(tǒng)疾病等因素影響，所以在臨床研究中應(yīng)設(shè)置更加嚴(yán)格的入組條件。此外，研究表明，PLR對(duì)腫瘤患者手術(shù)或化學(xué)治療的預(yù)后同樣存在緊密聯(lián)系，因此可考慮在術(shù)后輔助同步放化療治療或序貫放化療中參考PLR的運(yùn)用價(jià)值。今后的重點(diǎn)將是探討更多的腫瘤相關(guān)炎癥指標(biāo)并開展相應(yīng)的基礎(chǔ)及臨床研究，從而更廣泛的應(yīng)用于指導(dǎo)惡性腫瘤的治療當(dāng)中。