侯建英 綜述 朱 巍 審校

卵巢癌(Ovarian cancer，OC)是歐洲和美國女性中最致命的婦科惡性腫瘤，是導致癌癥相關死亡的第四大原因[1]。2018年全世界約有295 414例卵巢癌新發(fā)病例，有184 000例卵巢癌死亡病例[2]。由于缺乏早期篩查方法和該病的特定癥狀[3]，大多數(shù)患者確診時已是晚期(FIGO分期Ⅲ或Ⅳ期)，晚期患者5年生存率僅為29%，而早期腫瘤的生存率為92%[4]。近二十年來外科減瘤術與化療等治療方法雖已取得了較大的療效，但仍有60%～70%的復發(fā)率，嚴重威脅著患者生命[5]，因此，迫切需要探索卵巢癌治療的新方法。

近年來，免疫療法成為備受關注的一種新的腫瘤治療措施，其中程序性細胞死亡受體-1(PD-1)/程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)抑制劑療法在包括惡性黑色素瘤在內(nèi)的多種腫瘤治療中取得顯著療效。目前最常見的PD-1抑制劑為Nivolumab和Pembrolizumab，最常見的PD-L1抑制劑為Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab?，F(xiàn)就PD-1/PD-L1抑制劑治療卵巢癌的研究進展予以綜述。

1 PD-1/PD-L1在卵巢癌細胞中的表達及預后

1.1 PD-1在卵巢癌細胞中的表達及預后

PD-1是CD28家族成員之一，表達于活化的T細胞、B細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞表面。PD-1/PD-L1過表達被認為在腫瘤微環(huán)境中起著重要的作用，主要參與腫瘤細胞的免疫逃逸機制，促進腫瘤細胞的生長[6]。張智等[7]研究發(fā)現(xiàn)PD-1在卵巢癌組織的腫瘤浸潤淋巴細胞中呈現(xiàn)高表達，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者及FIGO分期越晚，PD-1陽性率越高，生存分析結(jié)果顯示PD-1陽性組總生存期(OS)低于陰性組。與此相反，Tan等[8-9]研究卻表明卵巢癌細胞表面PD-1的表達與腫瘤分化程度有關，PD-1和PD-L1的低表達共同導致了卵巢癌的預后不良，通過多因素Cox回歸分析得出高的FIGO分期和低PD-1/PD-L1表達是卵巢癌預后的獨立危險因素。綜上所述，PD-1在卵巢癌中的表達與預后關系不確定，未來需進一步研究。

1.2 PD-L1在卵巢癌細胞中的表達及預后

PD-L1是PD-1的配體，屬于B7家族，在多種惡性腫瘤類型中均有高表達，已有研究表明，PD-L1與T細胞表面受體分子PD-1相互作用負調(diào)控T細胞增殖、腫瘤殺傷和細胞因子分泌，增加調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，維持自身耐受性，抑制T細胞的抗腫瘤免疫殺傷活性，促進腫瘤進展[10]。在2007年Hamanishi等[11]首次評估了70名卵巢癌患者的PD-L1表達，結(jié)果顯示88%的腫瘤中有PD-L1表達，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤的PD-L1表達與上皮內(nèi)CD8+T細胞數(shù)量及預后呈負相關，卵巢癌患者中PD-L1低表達者OS和無進展生存期(PFS)明顯高于PD-L1高表達者。在小鼠卵巢癌模型中，與過表達PD-L1的卵巢癌細胞相比，PD-L1缺失的卵巢癌細胞系中細胞毒性T淋巴細胞數(shù)量較多，預后較好[12]。與此相反，Darb-Esfahani等[13]研究卻發(fā)現(xiàn)高PD-L1水平是卵巢癌預后良好的指標，因此需要更多的臨床研究來進一步驗證這些發(fā)現(xiàn)。

2 PD-1/PD-L1免疫抑制劑單藥在卵巢癌中的治療應用

2.1 Nivolumab在卵巢癌中的治療應用

Nivolumab是一種完全人免疫球蛋白G4抗PD-1單克隆抗體。它可以阻止PD-1與其配體結(jié)合，阻斷信號傳導，增強T細胞的抗腫瘤活性[14]。Hamanishi等[15]首次對20例鉑耐藥、復發(fā)性或晚期卵巢癌患者進行了II期臨床試驗，以評估單藥Nivolumab對鉑耐藥卵巢癌的安全性和抗腫瘤效果。分為低劑量組(Nivolumab 1 mg/kg，n=10)，高劑量組(Nivolumab 3 mg/kg，n=10)，每2周靜脈注射一次Nivolumab，直至1年或直至疾病進展發(fā)生。結(jié)果顯示高劑量組比低劑量組對卵巢癌更有利，因為高劑量組在未明顯增加毒性的情況下顯示出更好的療效。兩組人群的客觀反應率(ORR)與疾病控制率(DCR)分別為15%和45%，中位OS與PFS分別為20個月和3.5個月。同時發(fā)現(xiàn)，其中一名長期完全反應患者為透明細胞癌，其療效比漿液性卵巢癌更好。這種特殊的卵巢癌組織學類型具有類似于腎細胞癌的基因譜[16]，其中Nivolumab已經(jīng)被批準用于腎細胞癌。因此，這種治療可能成為透明細胞癌治療的一種有效工具。

同時，在II期Nivolumab試驗隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)雖然Nivolumab可導致疾病進展，但Nivolumab可提高卵巢癌后續(xù)化療的敏感性[17]。Normann等[18]也對18名鉑耐藥卵巢癌患者接受Nivolumab治療進行評估，結(jié)果顯示DCR為44%，中位OS與PFS分別為30周和15周。這些研究均表明PD-1信號阻斷反應可能在特定的患者群體中表現(xiàn)出抗腫瘤作用。

2.2 Pembrolizumab在卵巢癌中的治療應用

Pembrolizumab是另一種靶向T細胞表面受體PD-1的單克隆抗體(IgG4)，其作用機理與Nivolumab相同。Pembrolizumab與T細胞表面的受體PD-1結(jié)合，導致PD-L1和PD-L2與PD-1的相互作用受到抑制。因此，T細胞仍舊保持活性，可以通過細胞凋亡消除腫瘤細胞[19]。Varga等[20]在Ib期KEYNOTE-028研究中，對26名接受Pembrolizumab的PD-L1陽性晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者的抗腫瘤活性和安全性進行評估，結(jié)果顯示ORR與DCR分別為11.5%與34.6%，中位OS與中位PFS分別為13.8個月和1.9個月，1例達到完全緩解。該研究說明Pembrolizumab在晚期PD-L1陽性卵巢癌患者中具有持久的抗腫瘤活性，具有可控的安全性和毒性。在II期臨床試驗KEYNOTE-100中進一步研究顯示出Pembrolizumab的抗腫瘤活性，同時還發(fā)現(xiàn)鉑部分敏感患者，通常比鉑耐藥患者預后更好，在透明細胞癌中有提高反應率的趨勢，較高的PD-L1表達與較高的反應相關[21]。

2.3 Atezolizumab在卵巢癌中的治療應用

Atezolizumab是針對PD-L1的人源化單克隆抗體(IgG1)。該單抗可選擇性地與腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞上的PD-L1結(jié)合，阻止PD-L1與PD-1結(jié)合，激活被抑制的T細胞從而殺死癌細胞[22]。與阻斷PD-1受體的藥物不同，Atezolizumab有助于維持免疫平衡，因為它只抑制PD-L1與PD-1的結(jié)合，保留了PD-L2與PD-1的相互作用。Infante等[23]對Atezolizumab治療晚期卵巢癌的安全性、臨床活性及生物標志物進行研究。所有患者均經(jīng)過大量預處理且鉑類耐藥，根據(jù)測量浸潤腫瘤組織免疫細胞的PD-L1表達水平將患者分組(IC0：PD-L1在腫瘤區(qū)的表達<1%，IC1：≥1%～<5%，IC2：≥5%～<10%，IC3：≥10%)。83%的患者PD-L1陽性。該研究的ORR為25%，IC3組患者的中位PFS高于IC2組(17.4個月vs.11.3個月)，該研究顯示具有最高PD-L1表達的患者組從Atezolizumab治療中獲益最多。Liu等[24]進一步評估單藥Atezolizumab的安全性和耐受性，研究結(jié)果顯示ORR與DCR均為22.2%，中位OS與中位PFS分別為11.3個月和2.9個月，其中2名患者具有長的反應持續(xù)時間(分別為8.1個月和30.6個月)。

2.4 Avelumab在卵巢癌中的治療應用

Avelumab是一種針對PD-L1的人免疫球蛋白G1單克隆抗體，能阻斷PD-L1的野生型Fc區(qū)[25]。除通過抑制PD-L1和PD-1之間的相互作用激活適應性免疫應答外，Avelumab不同于其他PD-1/PD-L1通路抑制劑的一個顯著特征是其能通過增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒性，激活先天免疫效應細胞來消除癌細胞[26]。Disis等[27]對單藥Avelumab治療的125名難治性/復發(fā)性卵巢癌患者進行臨床研究。結(jié)果顯示ORR與DCR分別為9.6%和52.0%(包括1例完全緩解和11例部分緩解)，中位OS與中位PFS分別為11.2個月和2.6個月，PD-L1陽性組的ORR高于PD-L1陰性組(11.8%vs. 7.9%)，且PD-L1表達越高，反應率越高。

3 抗PD-L1/PD-1的聯(lián)合療法

3.1 抗PD-L1/PD-1與靶向藥物的聯(lián)合應用

Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)Atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗通過激活靶向轉(zhuǎn)錄因子3抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和PD-L1表達，協(xié)同抑制體外鉑耐藥卵巢癌細胞的增殖、遷移和侵襲。此外，Atezolizumab和貝伐單抗聯(lián)合治療可在體內(nèi)誘導協(xié)同抗腫瘤作用。Liu等[29]在Nivolumab和貝伐單抗聯(lián)合治療鉑耐藥卵巢癌患者的ORR與DCR分別為16.7%和55.3%，中位PFS為5.3個月；鉑敏感患者的ORR與DCR分別為40%和75%，中位PFS為9.4個月，這表明鉑敏感患者比鉑耐藥患者預后更好，Nivolumab和貝伐單抗聯(lián)合治療比單藥效果好(16.7%vs. 15%)[15]。

3.2 抗PD-L1/PD-1與PARP抑制劑的聯(lián)合應用

一項Pembrolizumab聯(lián)合Niraparib治療三陰性乳腺癌/難治性卵巢癌的研究結(jié)果表明：在整個人群中，ORR和DCR分別為25%和68%，且BRCA1/2突變組的ORR比BRCA野生型組更高(45%vs. 24%)，說明BRCA1/2突變患者臨床獲益更大。在安全方面，數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療的不良事件與單藥治療相似[30]。在一項Ⅱ期研究中評估Durvalumab聯(lián)合Olaparib的療效，32名BRCA1/2突變型鉑敏感型卵巢癌患者12周時的ORR和DCR分別為63%和81%，其中接受過1～2線化學療法的患者反應率高于接受過多線化療的患者，表明越早使用PD-L1抑制劑效果可能越好[31]。Lee等[32]對接受Durvalumab和Olaparib治療的12名復發(fā)性女性癌癥患者研究發(fā)現(xiàn)，ORR和DCR分別為17%和83%，在接受Durvalumab和Cediranib治療的12名評估患者中，有6名獲得部分緩解，ORR和DCR分別為50%和75%。

4 抗PD-1/PD-L1的不良反應

免疫相關不良反應的整體發(fā)生率低于化療，且大部分可逆。最常見的不良反應為甲狀腺功能減退、疲勞、瘙癢、關節(jié)痛、皮疹、惡心等，不良事件以1～2級最常見，2～4級較少見，極少發(fā)生與治療相關的死亡。

在Nivolumab的報道中，40%的患者發(fā)生3/4級治療相關不良事件(TRAEs)，但只有1例患者必須永久停止治療。其中最常見的為血清AST、ALT升高，甲狀腺功能減退，淋巴細胞減少，血清白蛋白下降，發(fā)熱，斑丘疹，關節(jié)痛，心律失常，疲勞和貧血[15]。在Pembrolizumab的報道中，TRAEs發(fā)生率為73.1%，最常見的是關節(jié)痛、惡心和瘙癢[20]。

在Atezolizumab的報道中，91.7%的卵巢癌患者發(fā)生TRAEs，主要為1級或2級，未報告與治療相關的4級或5級不良事件(AEs)，最常見的為疲勞，其次為寒戰(zhàn)、疼痛和發(fā)熱，未出現(xiàn)導致治療中斷的AEs[24]。在Avelumab的報道中，免疫相關AEs占66.1%，只有6.5%患者發(fā)生3/4級TRAEs，最常見的是疲勞、腹瀉和惡心。在Durvalumab的報道中最常見不良事件是貧血和脂肪酶增加，以及任何級別的甲狀腺功能減退癥和皮疹[31]。

5 PD-1/PD-L1抑制劑的副反應管理

PD-1/PD-L1檢查點抑制劑的毒性似乎不是累積性的，通常在治療開始后6個月內(nèi)發(fā)生[33]。盡管自身免疫毒性的效應器官多樣化，但由于引起副作用的免疫病理機制相同，治療仍保持一致。當不良事件的常用術語標準(CTCAE)等級為Ⅰ級時，對癥治療即可。在CTCAE Ⅱ級或更高級別的毒性情況下需使用類固醇，如果是Ⅱ級肺，肝和腎毒性，建議使用0.5～1.0 mg/kg的甲基強的松龍或等效物，并暫停檢查點抑制劑(CI)。由于內(nèi)分泌毒性無法在CTCAE分級系統(tǒng)中評定，因此建議在有癥狀內(nèi)分泌病的情況下用1.0～2.0 mg/kg甲基強的松龍治療，并推遲使用CI，在內(nèi)分泌危象的情況下，強制性停用CI。如果Ⅳ級毒性獨立于效應器官，則類固醇劑量可升高至1.0～2.0 mg/kg，立即停止CI。作為一般性陳述，必須建議類固醇應用應在不少于4周內(nèi)緩慢減緩，突然停藥會導致副作用升級。在使用類固醇之前，必須排除感染或其他可能的毒性原因。在免疫抑制性類固醇應用的情況下，必須考慮抗生素預防。

6 小結(jié)與展望

盡管PD-1/PD-L1檢查點抑制劑作為一種新穎的治療模式，不管是單一療法還是聯(lián)合療法，在卵巢癌中顯示出一定的抗腫瘤活性，有的甚至獲得持久反應，但如何恰當使用檢查點抑制劑對于臨床醫(yī)生仍然是一個挑戰(zhàn)。第一、目前為止PD-1/PD-L1抑制劑進行的大多數(shù)研究僅包括嚴重預處理和鉑耐藥性患者，如果可以在疾病的早期階段施用，結(jié)果可能會改善，因此選擇適當?shù)臅r機運用PD-1/PD-L1抑制劑很關鍵；第二、確定是否可以通過聯(lián)合化療、靶向或PARP抑制劑的組合來增加療效將是有意義的；第三、需要考慮免疫療法單藥或聯(lián)合治療的潛在副作用，做好副作用管理。相信在不久的將來抗腫瘤靶點及相關藥物的研究突破，將為腫瘤的治療帶來新的希望。