李 慧 綜述 龐 達(dá) 審校

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病[1]，不同個(gè)體對(duì)臨床治療的反應(yīng)及預(yù)后的差異較大[2]。分子分型的提出使乳腺癌的個(gè)體化治療進(jìn)入分類治療時(shí)代[3]，因此基于分子分型的個(gè)體化用藥已經(jīng)成為當(dāng)前腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的一部分，能夠?yàn)榛颊咧贫ǜ佑行У南到y(tǒng)治療方案，提高治療效果并防止過(guò)度治療[4]。根據(jù)乳腺癌雌激素受體(Estrogen receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)和 Ki-67的不同表達(dá)情況對(duì)乳腺癌進(jìn)行分型。目前公認(rèn)的乳腺癌腫瘤分子分型為 Luminal A型、Luminal B型、HER2 陽(yáng)性型、基底樣型及其他特殊類型5種乳腺癌亞型[5]。其中，Luminal B 型中存在一種特殊類型的乳腺癌，即ER+/PR+/HER2+類型，命名為“三陽(yáng)型”乳腺癌。已有文獻(xiàn)報(bào)道三陽(yáng)型乳腺癌容易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。并且在腔面型乳腺癌中三陽(yáng)型乳腺癌患者無(wú)病生存期(Disease-free survival，DFS)和總生存期(Overall survival，OS)較短[6-7]，因此成為人們研究的焦點(diǎn)。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)病率

三陽(yáng)型乳腺癌是指Luminal B型中HER2陽(yáng)性型的特殊情況，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)ER陽(yáng)性；(2)PR陽(yáng)性；(3)HER2陽(yáng)性(蛋白過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增)；(4)任何狀態(tài)的Ki-67。據(jù)國(guó)外報(bào)道，三陽(yáng)型乳腺癌的發(fā)病率為6.2%[8]，伊拉克女性中三陽(yáng)型乳腺癌占8.3%[9]。然而中國(guó)女性中該類型乳腺癌的發(fā)病率卻明顯高于國(guó)外，為12.6%～17.7%。該差異可能是由患者國(guó)籍的不同、各實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源的局限性、采用不同的免疫組化染色技術(shù)等因素造成的[2，10]。

2 臨床病理學(xué)特點(diǎn)

2.1 三陽(yáng)型與Luminal A型乳腺癌比較

通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)的回顧性分析，可以發(fā)現(xiàn)與Luminal A型乳腺癌相比，三陽(yáng)型乳腺癌的平均發(fā)病年齡(48.0歲)明顯早于Luminal A型(52.0歲)(P<0.05)；三陽(yáng)型乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率(23.2 %)明顯高于Luminal A型(8.3 %)(P<0.05)；三陽(yáng)型乳腺癌同時(shí)出現(xiàn)2個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移者較多；三陽(yáng)型乳腺癌的 DFS和 OS明顯低于Luminal A型[2]。Simon等[11]對(duì)Ⅰ～Ⅲ期巴西女性乳腺癌患者根據(jù)亞型及TNM分期進(jìn)行分類，結(jié)果顯示Ⅱ、Ⅲ期患者中Luminal A型乳腺癌患者的5年總生存率均高于三陽(yáng)型乳腺癌患者(Ⅱ期：97.59%vs. 95.55%；Ⅲ期：75.78%vs. 70.79%)。

2.2 三陽(yáng)型與HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌比較

與HER2過(guò)表達(dá)型乳腺癌相比，三陽(yáng)型乳腺癌的平均發(fā)病年齡(48.0歲)也明顯早于HER2過(guò)表達(dá)型(54.3歲)(P<0.05)；已絕經(jīng)的三陽(yáng)型乳腺癌患者比例(42.9%)顯著低于 HER2過(guò)表達(dá)型患者(67.5%)(P<0.05)；但三陽(yáng)型乳腺癌患者的DFS顯著高于HER2 過(guò)表達(dá)型(P=0.043)[2]。Simon等[11]的分析結(jié)果表明Ⅱ、Ⅲ期三陽(yáng)型乳腺癌患者的5年總生存率顯著高于HER2 過(guò)表達(dá)型(Ⅱ期：95.55%vs. 82.34%；Ⅲ期：70.79%vs. 64.10%)。

2.3 三陽(yáng)型乳腺癌易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

乳腺癌的主要轉(zhuǎn)移方式為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血液轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是反映乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)。轉(zhuǎn)移數(shù)量越多，預(yù)后越差[12]。Ben等[8]將2 227例患者根據(jù)ER、PR、HER2是否表達(dá)分成6組，包括137例ER+/PR+/HER2+分組的患者。其中，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者為77例，占該組的56.2%。相比之下，HER2過(guò)表達(dá)型(36.4%)、三陰性型(34.7%)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的比例明顯低于三陽(yáng)型。另外，Luminal型乳腺癌中，三陽(yáng)型乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率最高。此項(xiàng)研究結(jié)果表明，三陽(yáng)型乳腺癌比其他分型乳腺癌更易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果也表明三陽(yáng)型乳腺癌患者易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。

2.4 PR的作用

對(duì)31 415例ER+/PR+乳腺癌患者及13 404例ER+/PR-乳腺癌患者的臨床和生物學(xué)特征進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果表明，與ER+/PR+亞組相比，ER+/PR-亞組表達(dá)更高水平的eGFR和HER2，并表現(xiàn)出更具攻擊性的生物學(xué)特征，提示在ER+腫瘤中PR表達(dá)的缺失可能是激活eGFR/HER2通路信號(hào)傳導(dǎo)的標(biāo)志[13]。

加利福尼亞州癌癥登記結(jié)果顯示，三陽(yáng)型乳腺癌患者的生存率在各個(gè)階段均優(yōu)于ER+/PR-/HER2+的患者，這證實(shí)了即使在HER2陽(yáng)性腫瘤中，PR的表達(dá)情況對(duì)生存率也發(fā)揮重要作用[14]。因此，雖然PR表達(dá)的作用尚未完全闡明，但PR表達(dá)的缺失也是一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)后變量[15]。

3 輔助治療方案的選擇

3.1 內(nèi)分泌治療是獨(dú)立預(yù)后因素

對(duì)897例HR+/HER2+乳腺癌患者的輔助治療結(jié)果進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示接受化療、曲妥珠單抗和內(nèi)分泌治療患者的DFS和OS高于接受化療、曲妥珠單抗而無(wú)后續(xù)內(nèi)分泌治療的患者。在多因素分析中，除了化療和曲妥珠單抗外，內(nèi)分泌治療是DFS的唯一獨(dú)立影響因素，有OS上升趨勢(shì)。證實(shí)在分子分型為HR+/HER2+的早期乳腺癌患者中，內(nèi)分泌治療與化療和曲妥珠單抗聯(lián)合使用是有益處的[16]。

3.2 抗HER2治療

15%～20%的乳腺癌患者中存在HER2基因的擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)現(xiàn)象[17]。無(wú)論腫瘤的基因表達(dá)如何，HER2的過(guò)度表達(dá)都是一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素[18]，表明HR+/HER2+乳腺癌患者可能無(wú)法從單一激素治療中獲益。在多中心Ⅲ期研究中，作者評(píng)估了阿那曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗的益處。共有208例分子分型為HR+/HER2+的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。將患者隨機(jī)分為阿那曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗的聯(lián)合治療組(n=103)和阿那曲唑單藥治療組(n=104)。聯(lián)合治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)為4.8個(gè)月，阿那曲唑單藥治療組為2.4個(gè)月(P=0.0016)。接受曲妥珠單抗和阿那曲唑治療的患者與接受阿那曲唑治療的患者相比，中位OS延長(zhǎng)了4.6個(gè)月(28.5個(gè)月vs. 23.9個(gè)月，P=0.325)。研究結(jié)果表明，與單用激素治療相比，聯(lián)合治療方案可顯著改善患者PFS，并有延長(zhǎng)OS的趨勢(shì)[19]。

HR+/HER2+乳腺癌患者具有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，通常輔助治療應(yīng)用曲妥珠單抗作為抗HER2藥物，同時(shí)進(jìn)行化療和內(nèi)分泌治療[20]。Vici等[21]對(duì)441例“三陽(yáng)型”腫瘤進(jìn)行了回顧性研究，所有患者均采用輔助化療和隨后的內(nèi)分泌治療。其中包括158名接受化療和內(nèi)分泌治療而未接受曲妥珠單抗治療的患者，以及283名接受輔助曲妥珠單抗和化療及內(nèi)分泌治療的患者。未接受曲妥珠單抗輔助治療的患者3年復(fù)發(fā)率為15%，接受曲妥珠單抗治療的患者復(fù)發(fā)率為6.4%(P=0.005)。Kaplan-Meier曲線顯示未接受曲妥珠單抗的實(shí)驗(yàn)組的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和5年總生存率分別為71%和92%，而在接受化療、內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗治療的患者中，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和5年總生存率分別上升到91%和96.6%，證實(shí)了曲妥珠單抗給藥的優(yōu)勢(shì)。但在三陽(yáng)型乳腺癌中如果HR過(guò)表達(dá)(≥50%的腫瘤細(xì)胞ER+/PR+)，常規(guī)輔助治療中添加曲妥珠單抗并沒(méi)有提供益處。

3.3 雙靶與三靶

根據(jù)《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診療指南與規(guī)范(2017版)》，Luminal B HER2+患者應(yīng)常規(guī)應(yīng)用靶向藥物進(jìn)行全身輔助治療[22]。靶向藥物具有良好的安全性，是HER2+患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[23]。用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的雙重阻斷已經(jīng)在HER2+乳腺癌的新輔助治療中得到了認(rèn)證，主要是通過(guò)其他兩個(gè)大型試驗(yàn)得出：NeoSphere試驗(yàn)通過(guò)在曲妥珠單抗中添加帕妥珠單抗，使病理學(xué)完全緩解率從29%增加到45.8%，在TRYPHAENA試驗(yàn)中完全緩解率則從57.3%增至66.2%[24-25]。有數(shù)據(jù)表明[26]，對(duì)患有HER2+乳腺癌的小鼠，使用三種抗HER2藥物(曲妥珠單抗、帕托珠單抗和吉非替尼)的靶向治療組合比單用曲妥珠單抗、單用他莫昔芬或兩種藥物組合更有效。此外，內(nèi)分泌治療加上吉非替尼、曲妥珠單抗和帕托珠單抗可誘導(dǎo)完全持久的腫瘤消退。表明ER和HER2共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。同樣重要的是，即使采用高度優(yōu)化的“三重”抗HER2治療，也需要進(jìn)行激素阻斷，以獲得最佳效果。

3.4 CDK4/6抑制劑

有臨床前研究結(jié)果表明，將抗HER2藥物與抗激素藥物和CDK4/6抑制劑進(jìn)行組合共同用于治療HR+/HER2+乳腺癌患者是合理的[27]。這是一種很有前景的方法，具有很強(qiáng)的臨床前理論基礎(chǔ)。目前多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以檢測(cè)局部晚期和轉(zhuǎn)移性HR+/HER2+乳腺癌中抗HER2藥物與抗激素藥物和CDK4/6抑制劑治療的療效，為此種特殊分型的乳腺癌患者帶來(lái)新的希望。

4 小結(jié)與展望

三陽(yáng)型乳腺癌在中國(guó)女性乳腺癌中的發(fā)病率雖然不高，但由于激素受體與HER2受體間的相互影響導(dǎo)致輔助治療方案選擇的困難及相對(duì)不良的預(yù)后。通過(guò)已知的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們可以發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑可提高三陽(yáng)型乳腺癌患者的PFS；早期三陽(yáng)型乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療與化療和曲妥珠單抗聯(lián)合使用是有益處的。但如果HR過(guò)表達(dá)，常規(guī)輔助治療中添加曲妥珠單抗并沒(méi)有提供益處。另外，有實(shí)驗(yàn)表明，針對(duì)HER2+乳腺癌采用雙靶或三靶也是有效的。CDK4/6抑制劑的應(yīng)用也成為一種新型治療手段。但也存在如下的問(wèn)題：是否存在過(guò)度治療、患者是否愿意化療、小腫塊患者(T1a)是否需要化療、僅采用內(nèi)分泌治療是否就能獲得較好的預(yù)后以及HR或Ki-67等指標(biāo)表達(dá)水平的高低是否影響治療方案的選擇等。因此，準(zhǔn)確的免疫組化分型及表達(dá)水平的測(cè)定，可能對(duì)避免過(guò)度治療是至關(guān)重要的，也對(duì)確定最佳個(gè)體化治療方案具有重要意義。