王浩冉 綜述 張 玲 審校

大蒜素(Diallyltrisulfide，DATS)是一種有機(jī)含硫化合物，來(lái)自蔥的鱗莖，也存在于洋蔥和其他蔥科植物，目前從大蒜中分離出的化合物中有兩類有機(jī)硫化合物已被證實(shí)具有抗癌作用，一類是脂溶性的有機(jī)硫化合物，如二烯丙基硫化物(Diallyl sulfide，DAS)、二烯丙基二硫化合物(Diallyl disulfide，DADS)和二烯丙基三硫化合物(Diallyltrisulfide，DATS)；另一類是水溶性的，如S-稀丙半胱氨酸(S-allylcys-teine，SAC)和S-稀丙巰基半胱氨酸(S-allylmercapto-cysteine，SAMC)，其中，脂溶性的DATS亦被稱作大蒜素[1]，它是由非蛋白氨基酸蒜氨酸在由蒜氨酸酶催化的反應(yīng)中發(fā)生組織損傷時(shí)產(chǎn)生的[2]，化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，大蒜素具有強(qiáng)大的抗菌、抗炎及抗腫瘤活性[3]，已有相關(guān)文獻(xiàn)證明大蒜素可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]。近年來(lái)大蒜素對(duì)消化道腫瘤的抑制作用越來(lái)越受腫瘤研究領(lǐng)域的關(guān)注和重視，大量的研究提示大蒜素對(duì)于消化道腫瘤細(xì)胞的增殖有一定的抑制作用，本文分析相關(guān)文獻(xiàn)資料后現(xiàn)綜述如下。

1 大蒜素對(duì)消化道腫瘤細(xì)胞增殖的作用機(jī)制研究

1.1 大蒜素對(duì)食管腫瘤細(xì)胞增殖作用機(jī)制研究

食管腫瘤是第八大最常見(jiàn)的癌癥，其5年生存率小于20%，食管癌包括兩種主要亞型：食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma，EAC)和食管鱗狀細(xì)胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)，其中ESCC在全球范圍內(nèi)較為普遍，是人類鱗狀細(xì)胞中最具侵襲性的細(xì)胞之一，占全部食管癌的90%，5年生存率約為15%～20%[5]，而腫瘤細(xì)胞的侵襲主要依靠血管通道的形成，以滿足癌細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)支持，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是腫瘤血管形成的重要調(diào)控因素[6]，腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF刺激腫瘤細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致新生血管的形成，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[7]。陳宇等[8]采用甲基芐基亞硝胺食管內(nèi)灌注方法構(gòu)建SD大鼠食管癌模型，運(yùn)用大蒜素干預(yù)食管癌大鼠，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子Wnt/β-catenin通路的表達(dá)明顯抑制食管癌的發(fā)生。此外，曹成章等[9]通過(guò)體外培養(yǎng)人食管癌細(xì)胞株EC109比較大蒜素與傳統(tǒng)化療藥物對(duì)食管癌細(xì)胞EC109的療效中發(fā)現(xiàn)大蒜素通過(guò)活化Caspase8、激活外源性凋亡通路可以誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞EC109凋亡，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且腫瘤細(xì)胞對(duì)大蒜素具有濃度依賴性及時(shí)間依賴性。張召等[10]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)大蒜素對(duì)食管癌EC109細(xì)胞的增殖活性具有明顯的抑制作用并能促進(jìn)食管癌EC109細(xì)胞的凋亡。

1.2 大蒜素對(duì)胃癌細(xì)胞增殖作用機(jī)制研究

胃癌仍然是全球最常見(jiàn)和最致命的癌癥之一，根據(jù)2018年全球癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，胃癌是第五大常見(jiàn)腫瘤，2018年約有78.3萬(wàn)人死于胃癌[11]，而胃癌早期癥狀較隱匿，一般確診胃癌時(shí)多已是進(jìn)展期胃癌，因此抑制胃癌細(xì)胞的增殖成為目前治療胃癌的方法之一。Zhang等[12]研究大蒜素對(duì)胃癌MGC-803細(xì)胞的影響中發(fā)現(xiàn)，大蒜素能夠抑制人胃癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，且機(jī)制可能與P38 MAPK信號(hào)通路的激活和Caspase-3的羥基化有關(guān)。且Zhang等[3]采用MTT法檢測(cè)細(xì)胞活力、Rh123染色、碘化丙鈉染色、Annexin V/FITC檢測(cè)、線粒體膜電位檢測(cè)細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)中，證明了大蒜素可以抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡。此外，有研究還發(fā)現(xiàn)大蒜素可通過(guò)抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的激活，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡信號(hào)通路的敏感性，從而降低細(xì)胞增殖能力[13]。

1.3 大蒜素對(duì)肝癌細(xì)胞增殖作用機(jī)制研究

肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內(nèi)與癌癥相關(guān)的第二大常見(jiàn)的死亡病因[14]。HCC的治療方法近年來(lái)有所改善，包括肝移植、外科切除、化療、放療、分子靶向等治療[15-16]，但手術(shù)是早期HCC患者的治療方法，非手術(shù)治療在晚期HCC治療中起著重要作用，由于肝癌細(xì)胞的化療耐藥，全身化療的應(yīng)用受到限制，因此，尋找提高傳統(tǒng)化療方案細(xì)胞毒性的組合劑具有重要意義[17]。Chu等[18]以大蒜素誘導(dǎo)的人肝癌HepG2細(xì)胞自噬性死亡細(xì)胞為研究對(duì)象，通過(guò)Western blot觀察到大蒜素降低了HepG2細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)P53和Bcl-2水平，增加了AMP依賴蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)/TSC2和Beclin-1信號(hào)通路的表達(dá)，結(jié)果表明大蒜素誘導(dǎo)了細(xì)胞質(zhì)中P53的自噬，抑制了人肝癌細(xì)胞系的增殖能力。P53是腫瘤抑制蛋白，參與自噬、凋亡、壞死、細(xì)胞周期阻滯和代謝等多種生物學(xué)過(guò)程[19]，其中，細(xì)胞質(zhì)P53的增加抑制自噬的誘導(dǎo)，而核P53的增加在癌癥中誘導(dǎo)自噬，并且該功能也被報(bào)道為腫瘤衍生突變體P53[19-20]。此外，P53還參與細(xì)胞自噬的各種途徑，包括含有著名功能蛋白的營(yíng)養(yǎng)傳感途徑，誘導(dǎo)mTOR、AMPK和TSC2的調(diào)節(jié)[19-20]，其中，活化蛋白激酶(AMPK)是一個(gè)主要的能源傳感器，調(diào)節(jié)細(xì)胞，促進(jìn)自噬新陳代謝以維持能量平衡[21]。綜上所述，大蒜素可能是一種新型的P53介導(dǎo)的自噬細(xì)胞死亡的分子制劑，有可能作為一種新的化合物用于肝細(xì)胞癌的治療。

1.4 大蒜素對(duì)胰腺腫瘤細(xì)胞增殖作用機(jī)制研究

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其具有臨床發(fā)現(xiàn)晚、惡性程度高和預(yù)后差的特點(diǎn)[22]。根據(jù)2018年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的2003—2013年居民癌癥數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌的死亡率在所有惡性腫瘤中位列第5位，5年相對(duì)生存率在常見(jiàn)惡性腫瘤中最差，僅為7.2%，且呈逐年惡化的趨勢(shì)[23]。由于胰腺癌缺乏典型臨床表現(xiàn)，一般患者確診為胰腺癌時(shí)已是進(jìn)展期，且由于胰腺癌原發(fā)灶不可切除率及手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高，一般多通過(guò)輔助化療方式進(jìn)行治療，在尋找新型化療方案中，有研究發(fā)現(xiàn)重組白細(xì)胞介素-2和大蒜素聯(lián)合治療能顯著抑制裸鼠胰腺癌異種移植瘤的生長(zhǎng)，可能與提高腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞和外周T細(xì)胞、NK細(xì)胞數(shù)量及IFN-c水平有關(guān)[24]。因此，聯(lián)合大蒜素抑制胰腺腫瘤細(xì)胞增殖的作用可能比單獨(dú)用藥的作用強(qiáng)。

1.5 大蒜素對(duì)膽道系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞增殖作用機(jī)制研究

膽管癌(Cholangiocarcinoma，CCA)是一種起源于膽管上皮的惡性腫瘤，以腺癌為主[25]。CCA是第二常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，近年來(lái)，全球范圍內(nèi)CCA的總體發(fā)病率逐漸增加[26-27]，CCA對(duì)大多數(shù)化療普遍不敏感，CCA患者的5年生存率在5%～15%之間[28-29]。因此，迫切需要研究開(kāi)發(fā)用于CCA防治的低毒藥物，有研究發(fā)現(xiàn)大蒜素通過(guò)激活Caspase級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)凋亡，降低信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal transduction factor and activation of transcription factor 3，STAT3)下游蛋白的表達(dá)，如Bcl-2，而上調(diào)Bcl-2相關(guān)的X(Bax)蛋白，從而抑制CCA腫瘤細(xì)胞的增殖[30]，因此，大蒜素可能通過(guò)影響CCA細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

1.6 大蒜素對(duì)結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞增殖作用機(jī)制研究

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和生活方式的改變，結(jié)直腸癌呈逐年上升的趨勢(shì)，在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌是第三大最常診斷的惡性腫瘤，也是癌癥的主要死亡原因之一[31]。結(jié)直腸癌因早期癥狀隱匿，確診時(shí)大多為晚期，因此化療是目前結(jié)直腸癌最常規(guī)的治療手段，但傳統(tǒng)的化療藥其耐受性差，不良反應(yīng)大，因此，尋找結(jié)直腸癌最佳靶向藥物治療方案具有重要意義。Bat-Chen等[32]通過(guò)對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞株HCT-116細(xì)胞增殖的體外影響，檢測(cè)了凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax和Cyt c在HCT-116細(xì)胞中的表達(dá)，將大蒜素處理的HCT-116細(xì)胞進(jìn)行Western blot分析，發(fā)現(xiàn)大蒜素可誘導(dǎo)Nrf2蛋白在細(xì)胞核內(nèi)顯著積累，驗(yàn)證了直接從新鮮大蒜中提取的大蒜素對(duì)人類結(jié)直腸癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性的作用，從而驗(yàn)證了大蒜素對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖有一定的抑制作用。

2 小結(jié)與展望

大蒜素可聯(lián)合多個(gè)途徑對(duì)消化道腫瘤細(xì)胞增殖有抑制作用，且與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物相比，大蒜素是天然的抗腫瘤藥物，對(duì)人體的毒副作用相對(duì)較小，因此，可以與其他細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，增加細(xì)胞毒性藥物的療效，降低其耐藥性。隨著大蒜素抗腫瘤機(jī)制的不斷研究及制劑的不斷研發(fā)，大蒜素在抗消化道腫瘤細(xì)胞增殖作用方面應(yīng)用越來(lái)越廣泛，為抑制消化道腫瘤增殖將作出更大的貢獻(xiàn)。