楊琦 呂海濤 吳國(guó)水 郭航遠(yuǎn) 池菊芳

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生局部心肌急性壞死。心室重構(gòu)（ventricular remodeling，VR）作為AMI的后續(xù)改變，包括左心室體積增大，形狀改變及梗死節(jié)段心肌變薄和非梗死節(jié)段心肌增厚，是影響AMI預(yù)后的主要原因之一[1-2]。臨床運(yùn)用早期再灌注治療、優(yōu)化藥物及干細(xì)胞治療干預(yù)VR的進(jìn)程，雖有一定成效，但也存在不良反應(yīng)。因此減輕AMI后VR，降低病死率，仍是一個(gè)亟待解決的問題。心肌梗死在中醫(yī)中屬于“胸痹”范疇。張仲景在《金匱要略》中提出的治療胸痹的三大名方：瓜蔞薤白半夏湯、瓜蔞薤白白酒湯以及瓜蔞薤白桂枝湯，至今仍指導(dǎo)著臨床上冠心病的治療。近年來,有多項(xiàng)研究證實(shí)中藥對(duì)改善心肌梗死后VR具有一定療效，本文就中藥對(duì)心肌梗死后心室重構(gòu)保護(hù)作用的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 影響炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是影響心肌梗死面積大小和心室的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。AMI后，大量受損心肌細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式蛋白，激活先天免疫系統(tǒng)，炎癥因子升高，通過激活補(bǔ)體、刺激相關(guān)基因表達(dá)及蛋白質(zhì)合成等作用，來完成心肌梗死區(qū)的修復(fù)[4]；炎癥反應(yīng)是一把雙刃劍，炎癥反應(yīng)不足不利于壞死細(xì)胞碎片的清除，進(jìn)而影響梗死區(qū)修復(fù)，但炎癥反應(yīng)過度又會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞大量損傷，間質(zhì)過度破壞，膠原沉積，最終引起梗死區(qū)擴(kuò)大及心肌纖維化[5]。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制炎癥細(xì)胞的激活、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的合成，以及下調(diào)炎癥介質(zhì)的表達(dá)等多種方式可以減輕心肌缺血壞死引起的炎癥反應(yīng)，從而減輕心肌損傷。

關(guān)于中藥抗炎作用的研究很多。西洋參莖葉總皂苷與赤芍總苷兩者配伍可減少心肌細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）含量，減輕炎癥對(duì)心肌細(xì)胞的損傷[5]。Shen等[6]研究發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊能夠通過激活心肌組織過氧化物酶體增殖物激活受體γ，上調(diào)相關(guān)促進(jìn)去勢(shì)小鼠心肌能量代謝的基因來治療心肌梗死后病理性VR，為絕經(jīng)后心肌梗死治療提供證據(jù)。苓桂術(shù)甘湯是益氣溫陽(yáng)、健脾化飲的代表方，可顯著改善AMI模型大鼠左心室的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其可能作用于IKK/IκB/NF-κB信號(hào)通路，通過上調(diào)IKK-β，抑制其進(jìn)一步磷酸化，阻止核因子κB抑制蛋白α的活化，抑制核因子κBp65的激活，進(jìn)而降低TNF-α、IL-1β和IL-6水平，發(fā)揮抗炎作用，保護(hù)心肌細(xì)胞[7]。巨噬細(xì)胞在炎癥中扮演重要作用，M1型巨噬細(xì)胞發(fā)揮促炎作用，M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮抑炎作用[8]。丹參酮ⅡA與葛根素聯(lián)合干預(yù)心肌缺血模型大鼠，能促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的分泌、抑制M1型巨噬細(xì)胞分泌，抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，降低TNF-α、IL-1、IL-6等水平，通過抑制TLR4蛋白的表達(dá)、上調(diào)C/eBP-β蛋白的表達(dá)來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，改善VR[9]。

2 影響心肌纖維化

心肌纖維化是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，受多種因素調(diào)控。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在AMI后VR的病理生理發(fā)展過程中起著重要的作用。臨床上常用的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑以及醛固酮拮抗劑已被證實(shí)能夠在改善VR方面發(fā)揮重要作用。在血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）刺激下，巨噬細(xì)胞大量表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），通過Smads蛋白磷酸化來促進(jìn)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，表達(dá)Ⅰ型和Ⅲ型前膠原mRNA，并通過減少細(xì)胞外基質(zhì)分解來促進(jìn)沉積，即膠原蛋白合成和分解不平衡，導(dǎo)致纖維化，造成VR[4，10-11]。有研究顯示與單藥相比，丹皮酚、三七總皂苷聯(lián)合用藥能明顯改善模型大鼠組織病理學(xué)改變，下調(diào)心肌組織TGF-β1、Smad2/3的蛋白表達(dá)，改善心功能，推測(cè)可能是通過阻斷TGF-β/Smads信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[12]。紅景天是傳統(tǒng)藏藥，有益氣、活血、通脈的功效，紅景天苷為其活性成分，能減少關(guān)鍵性信號(hào)蛋白蓬松蛋白的表達(dá)水平，抑制經(jīng)典的Wnt/β-catenin通路所誘導(dǎo)的心肌纖維化[13]。

此外，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是細(xì)胞外基質(zhì)降解的驅(qū)動(dòng)力量，AMI后主要由炎癥細(xì)胞、心肌細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞合成，有資料顯示MMPs活性增高與AMI后心室擴(kuò)張有關(guān)[14]。在慢性心力衰竭大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心活力方一方面抑制血漿中AngⅡ的生成，減少膠原蛋白生成，延緩組織心肌纖維化，另一方面下調(diào)MMP-1和MMP-9基因表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而延緩VR的進(jìn)程[15]。

3 影響細(xì)胞凋亡和自噬

心肌細(xì)胞理論上不具備再生能力，AMI后的修復(fù)過程與纖維組織瘢痕化填充的過程相似，因此減少心肌細(xì)胞丟失也是預(yù)防VR的一方面。心肌細(xì)胞丟失有多種方式，包括壞死、凋亡與自噬。細(xì)胞凋亡在早期VR中起重要作用，研究報(bào)道抑制心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌細(xì)胞的丟失，從而改善心臟功能[4]。凋亡過程牽涉到一系列的基因表達(dá)。Bcl-2基因家族是目前研究較多的凋亡調(diào)節(jié)基因，Bcl-2和Bax分別是Bcl-2家族中具有代表性的抗凋亡和促凋亡蛋白。張兆國(guó)[16]研究益氣活血解毒方對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)其能有效抑制梗死周邊區(qū)域Bax及其下游蛋白caspcase-3表達(dá)，増加Bcl-2表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞調(diào)亡，研究者進(jìn)一步推測(cè)其可能是通過上調(diào)miRNA-21水平及下調(diào)靶蛋白PTEN的表達(dá)，進(jìn)而抑制p38MAPK信號(hào)通路發(fā)揮作用。

在病理狀態(tài)下，原本作用是清除衰老的細(xì)胞器，降解異常積聚的蛋白質(zhì)，從而保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的自噬被過度激活，重要蛋白和細(xì)胞器過度降解，反而引起細(xì)胞損傷。所以，適當(dāng)調(diào)控心肌梗死過程中心肌細(xì)胞的自噬對(duì)于維持心臟功能具有重要意義。目前發(fā)現(xiàn)自噬涉及的信號(hào)通路有很多，其中經(jīng)典信號(hào)通路是PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。黃芪保心湯激活A(yù)kt，提高Akt及mTOR磷酸化水平，抑制自噬體的生成，抑制細(xì)胞過度自噬[17]。

4 促進(jìn)血管新生

許多患者早期再灌注治療血運(yùn)重建后仍存在一定的血管內(nèi)皮功能障礙，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。血管新生是指在原有血管基礎(chǔ)上通過內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化以芽生或非芽生的形式生成新的血管[18]。有研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后，血管新生能夠促進(jìn)缺血心肌再灌注[19]。缺血區(qū)的微血管密度上升，有利于縮小梗死面積，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心功能。因此促進(jìn)血管新生也是一大改善心肌梗死預(yù)后的方法。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是誘導(dǎo)血管新生的主要因素，而微血管密度反應(yīng)血管新生的活躍程度。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia induced factor-1α，HIF-1α）是缺氧條件下調(diào)控血管新生與成熟的關(guān)鍵性信號(hào)分子，促進(jìn)下游相關(guān)基因如VEGF等的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)發(fā)揮作用[20]。有研究者發(fā)現(xiàn)益氣活復(fù)方芪丹通脈片能夠改善心肌梗死模型SD大鼠的心功能，減輕VR程度，其作用可能在于該藥物能夠促進(jìn)HIF-1α表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控VEGF的表達(dá)來促進(jìn)心肌梗死大鼠非梗死區(qū)心肌血管新生與成熟，改善心肌血供與氧供，抑制炎癥及心肌纖維化[20]。瓜蔞薤白半夏湯能夠上調(diào)血漿VEGF，一氧化氮合成酶和一氧化氮表達(dá)水平，進(jìn)而動(dòng)員骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞，從而修復(fù)血管，另一方面，促進(jìn)VEGF及成纖維細(xì)胞生成因子蛋白與基因的表達(dá)，能夠顯著增加微血管密度，促進(jìn)血管新生[18，21-22]。

5 結(jié) 語(yǔ)

心肌梗死后VR受一系列神經(jīng)與體液調(diào)節(jié)，炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、細(xì)胞凋亡和自噬、血管內(nèi)皮功能障礙等方面作用相互獨(dú)立又相互交融。目前臨床上主要采用藥物治療。但藥物不良反應(yīng)及禁忌證也使治療存在一定限制。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑是一大特色，應(yīng)用范圍廣泛，且不良反應(yīng)小，有希望為治療VR提供新思路新方法。但目前所報(bào)道的研究也存在不足之處：首先，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)僅是觀察用藥后，某一種或幾種效應(yīng)分子或指標(biāo)的變化，沒有進(jìn)行深入研究，未能完全闡明該方法的作用機(jī)制；其次，缺少大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，且實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新性不足；再者，中醫(yī)藥多為湯劑形式，在臨床運(yùn)用時(shí)也存在服藥不便利，患者依從性低等問題。今后應(yīng)該進(jìn)一步加強(qiáng)研究，深入探索作用途徑，明確其作用機(jī)制，為研究新藥提供有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)，研發(fā)新劑型和新給藥途徑，從而有力推動(dòng)中醫(yī)藥預(yù)防VR研究的進(jìn)程。