石秀梅 劉 妍 朱光發(fā)

感染性心內(nèi)膜炎(Infective endocarditis, IE)是發(fā)生于心臟內(nèi)膜表面的感染性疾病，可累及心臟的瓣膜結(jié)構(gòu)、腱索、室間隔缺損部位或心室壁內(nèi)膜[1]。雖然醫(yī)學(xué)水平和心臟外科治療技術(shù)不斷進(jìn)步，IE仍有較高的發(fā)病率和死亡率[2]，IE的典型生物學(xué)特征是贅生物的形成。贅生物主要由大小不等、形狀不一的血小板和纖維素團(tuán)塊組成，內(nèi)含大量病原微生物。不僅可造成瓣膜周圍組織破壞，贅生物脫落還可導(dǎo)致血管栓塞、猝死及心力衰竭等。栓塞事件(embolic events,EE)是IE的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生率為13%～49%，而神經(jīng)系統(tǒng)的栓塞并發(fā)癥常常導(dǎo)致肢體活動障礙，甚至死亡[3]。IE患者早期手術(shù)的益處現(xiàn)在越來越受關(guān)注[4]但關(guān)于早期手術(shù)的最佳時機(jī)尚未達(dá)成共識。有研究表明當(dāng)患者出現(xiàn)難治性心衰，內(nèi)科難以控制的膿毒癥或高栓塞風(fēng)險(xiǎn)的情況下建議急診手術(shù)治療[5]。但是，在臨床環(huán)境中，高栓塞風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測還很困難。國外已報(bào)道IE患者的部分發(fā)病特點(diǎn)有預(yù)測栓塞的作用[6],但目前國內(nèi)的報(bào)道較少。

心內(nèi)膜炎中的栓塞事件是常見且危及生命的并發(fā)癥，栓塞事件的發(fā)生常常是由贅生物破碎引起的[7]。有較早一些的研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射成癮藥物，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染，慢性肝病，血CRP升高，金黃色葡萄球菌感染和超聲心動圖特征(贅生物存在;多個贅生物，二尖瓣贅生物;贅生物尺寸> 10 mm；人工瓣膜受累)均可導(dǎo)致栓塞事件的發(fā)生率升高[8]。這些因素在評估早期手術(shù)患者時都有重要的參考價(jià)值。

1.感染性心內(nèi)膜炎栓塞事件危險(xiǎn)因素研究及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的建立

2013年,法國學(xué)者[10]觀察了來自2所大學(xué)附屬的成人三級護(hù)理醫(yī)院的心臟科1 022例連續(xù)患者，在多中心中對IE進(jìn)行觀察性隊(duì)列研究，847例患者被隨機(jī)分為模型組(n=565)和驗(yàn)證組(n=282)。入院時收集臨床、微生物學(xué)和超聲心動圖數(shù)據(jù)。主要終點(diǎn)設(shè)為抗生素治療開始后6個月內(nèi)發(fā)生的癥狀性栓塞 (symptomatic embolism,SE)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在研究期間，在抗生素治療開始后，72例患者發(fā)生栓塞事件，中位數(shù)為6.5 d(四分位間距：3～14 d)。栓塞部位主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周動脈、脾臟、腎臟、眼睛、冠狀動脈和腸系膜動脈。栓塞事件的6個月累積發(fā)生率為8.5%。在抗生素治療開始后的前2周內(nèi)，栓塞事件的發(fā)生率最高，隨后迅速下降，在第6周顯著降低。在模型組中，與栓塞事件相關(guān)的變量是年齡、糖尿病、心房顫動、既往栓塞、贅生物長度和金黃色葡萄球菌感染。該研究使用這些變量，開發(fā)了多變量栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測計(jì)算器(ER-Calculator)，可用于直接量化心內(nèi)膜炎患者入院時的栓塞風(fēng)險(xiǎn)。最終發(fā)現(xiàn)，在高預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)的患者中可觀察到栓塞事件的累計(jì)發(fā)生率顯著升高。這個工具將幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行心內(nèi)膜炎標(biāo)準(zhǔn)化管理[11]。在此項(xiàng)栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型問世后， Takahashi 等[12]在日本人群中觀察了166例確診為左側(cè)活動性IE的患者，進(jìn)行此預(yù)測模型的外部驗(yàn)證，主要終點(diǎn)事件設(shè)為開始抗生素治療后的新發(fā)SE。結(jié)果發(fā)現(xiàn)法國栓塞風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器(ER-Calculator)中栓塞風(fēng)險(xiǎn)2周概率> 8%是新發(fā)SE最有用的預(yù)測因子，而且此預(yù)測模型在關(guān)鍵栓塞事件(有后遺癥的栓塞事件和致死性栓塞事件)的預(yù)測效果更為顯著。Aherrera 等[13]的另一項(xiàng)包括87例IE患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，ER-Calculator的栓塞風(fēng)險(xiǎn)評分> 7%、贅生物面積≥18 mm2、既往栓塞是栓塞事件的預(yù)測因子。這些研究為法國栓塞風(fēng)險(xiǎn)模型提供了成功的外部驗(yàn)證，提示此風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型是估計(jì)和預(yù)測栓塞事件的有用工具。但是這些栓塞風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究主要的研究對象側(cè)重于左側(cè)IE，栓塞事件以SE為主，因此這些研究可能低估了無癥狀栓塞事件的影響，同時這兩項(xiàng)外部驗(yàn)證的樣本量較少，還需要更大規(guī)模多中心的研究，以便獲得更精確的評估結(jié)果。

2014年,意大利的學(xué)者[9]在當(dāng)?shù)氐囊豁?xiàng)關(guān)于心內(nèi)膜炎的多中心研究數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行調(diào)研，回顧性觀察了1 456例IE患者，其中有499例(34%)并發(fā)≥1例栓塞事件，多數(shù)栓塞事件發(fā)生在臨床過程的早期。在整個隊(duì)列中，多因素分析與栓塞事件發(fā)生相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是人工瓣膜受累、右側(cè)心內(nèi)膜炎、金黃色葡萄球菌感染和贅生物≥13 mm。在左側(cè)心內(nèi)膜炎中，金黃色葡萄球菌感染和贅生物≥13 mm與栓塞事件相關(guān);該研究將這兩個風(fēng)險(xiǎn)因素組合起來設(shè)計(jì)了風(fēng)險(xiǎn)評分。分為低、中、高三個風(fēng)險(xiǎn)類別，不同風(fēng)險(xiǎn)類別的30 d累積栓塞發(fā)生率有顯著差異。與法國學(xué)者的研究不同的是，在這項(xiàng)研究中，并未發(fā)現(xiàn)年齡、性別和既往疾病與栓塞事件的發(fā)生有關(guān)。此項(xiàng)研究目前還缺乏成功的外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)。如果經(jīng)過外部驗(yàn)證，可能有助于個性化評估栓塞風(fēng)險(xiǎn)。還有一些研究者對影響IE患者EE風(fēng)險(xiǎn)的一些其他因素進(jìn)行了研究,Leri等[15]在一項(xiàng)由76例連續(xù)患者組成研究中發(fā)現(xiàn)，伴有栓塞事件的IE患者平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)和血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW)較未發(fā)生栓塞事件患者有所增加。但是這項(xiàng)研究的樣本量較少，并且結(jié)論還需要一些前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

國內(nèi)也有少量的關(guān)于IE患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)的研究，耿金等[14]回顧性分析133例IE患者的發(fā)病特點(diǎn)，包括基本情況、生化結(jié)果、超聲心動圖表現(xiàn)和血培養(yǎng)結(jié)果與栓塞的關(guān)系。單因素分析發(fā)現(xiàn)WBC>15×109/L、CRP>40 mg/L、贅生物累及多個瓣膜以及贅生物>1 cm與栓塞相關(guān)，將其納入二元Logistic回歸模型后發(fā)現(xiàn)贅生物累及多個瓣膜和贅生物>1 cm是栓塞的預(yù)測因素。

2.感染性心內(nèi)膜炎患者栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的臨床應(yīng)用

法國學(xué)者的研究[10]認(rèn)為，年齡、糖尿病、心房顫動、既往栓塞、植被長度和金黃色葡萄球菌感染與栓塞事件的發(fā)生相關(guān)?；谶@些變量開發(fā)出的多變量ER預(yù)測模型(ER-calculator)在其內(nèi)部驗(yàn)證組中顯示出了良好的預(yù)測準(zhǔn)確性，C指數(shù)是 0.65(95%CI：0.55～0.77)，并且發(fā)現(xiàn)具有高栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測值的患者中栓塞事件的累積發(fā)生率顯著更高。這些學(xué)者將此模型做成Excel文件，輸入相關(guān)危險(xiǎn)因素后，可自動得出栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測值，研究者預(yù)期在臨床應(yīng)用中可以將此模型編程到手持設(shè)備中，以便在輸入單個變量后自動進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算，幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行治療的選擇或手術(shù)決策。日本的學(xué)者在隨后的一項(xiàng)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的回顧性研究[12]中應(yīng)用了法國栓塞風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算模型(ER-calculator)，發(fā)現(xiàn)該模型可以比其他任何先前報(bào)告的預(yù)測因子(包括指南建議)能更準(zhǔn)確地預(yù)測新發(fā)栓塞事件。此外，ER計(jì)算器的對于嚴(yán)重栓塞事件的預(yù)測能力更為顯著。如果ER計(jì)算器的2周概率很高，緊急的心臟手術(shù)對患者預(yù)后改善更為明顯。來自菲律賓的一項(xiàng)前瞻性研究[13]也證實(shí)了該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型良好的預(yù)測準(zhǔn)確性。意大利研究者開發(fā)的栓塞風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)[9]目前還沒有良好的外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)。鑒于目前風(fēng)險(xiǎn)模型的外部驗(yàn)證都不是非常充分，因此距離廣泛開展臨床應(yīng)用還有很多困難。

3.感染性心內(nèi)膜炎栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的研究趨勢

抗生素是治療IE的基本手段，關(guān)于栓塞風(fēng)險(xiǎn)的研究對于是否進(jìn)行早期手術(shù)有指導(dǎo)意義，一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，早期手術(shù)可顯著降低全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[16]。但此研究僅包括手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極低的患者，手術(shù)的決定還取決于其他臨床因素，如合并癥和圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等。因此在手術(shù)患者和時機(jī)的選擇上仍需要更好的風(fēng)險(xiǎn)分層來準(zhǔn)確評估該手術(shù)的益處/風(fēng)險(xiǎn)比。有相關(guān)研究表明[17]，瓣膜手術(shù)后的卒中事件以出血事件為主,這可能與IE患者并發(fā)顱內(nèi)感染性動脈瘤及抗凝治療有關(guān)。對于IE患者栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)的研究，不同研究者的研究結(jié)論還存在矛盾和爭議之處，未來關(guān)于IE患者與EE之間關(guān)聯(lián)性的探索估計(jì)可能會受益于“大數(shù)據(jù)”的方法，該方法可將電子健康記錄(包括臨床醫(yī)生記錄，實(shí)驗(yàn)室記錄，超聲心動圖和成像報(bào)告)中的信息與臨床記錄(包含并發(fā)癥的細(xì)節(jié))聯(lián)系起來。理想情況下，此類研究應(yīng)包括整個衛(wèi)生系統(tǒng)中的患者，以最大限度地提高預(yù)測性建模的可普遍性和統(tǒng)計(jì)效力。這種方法可以較可靠的估計(jì)常見臨床變量作為危險(xiǎn)因素的重要性，甚至可以探索新型生物標(biāo)志物的作用。