張冬慶，郭紅云，劉新民，趙欣

新鄉(xiāng)市中醫(yī)院1藥劑科，4外科，河南 新鄉(xiāng) 453000

2新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 新鄉(xiāng) 453000

3新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 新鄉(xiāng) 453100

肺癌是發(fā)生于呼吸系統(tǒng)的惡性腫瘤，發(fā)病率高，其發(fā)生與吸煙、肺部長期感染、家族聚集、遺傳易感性、免疫力下降、大氣污染和職業(yè)等多種因素有關(guān)。早期肺癌患者可無特殊癥狀，僅為一般呼吸系統(tǒng)疾病的常見癥狀，如干咳、胸痛、胸悶、發(fā)熱、消瘦、納差等[1]。然而，早期肺癌易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，可使患者受到相關(guān)綜合征的影響，加重臨床表現(xiàn)，影響生活質(zhì)量。在晚期肺癌中，肺癌骨轉(zhuǎn)移較多見，發(fā)生率為30%～40%[2]。骨轉(zhuǎn)移的臨床癥狀包括疼痛、病理性骨折、脊髓抑制和高鈣血癥等，但具體癥狀可受到腫瘤細(xì)胞、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)量等的影響，如肋骨轉(zhuǎn)移可引起胸部局限的、有明確壓痛點(diǎn)的疼痛[3]。肺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者的病死率較高。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，治療晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移的方法越來越先進(jìn)，包括化學(xué)治療、放射治療、生物免疫治療、靶向治療、藥物治療和伽馬刀治療等[4]。雙磷酸鹽類藥物、阿片類鎮(zhèn)痛藥物、非甾體類鎮(zhèn)痛藥物等均是臨床應(yīng)用較廣泛的藥物。目前，唑來膦酸注射液與帕米膦酸二鈉均在緩解骨轉(zhuǎn)移患者疼痛、改善骨質(zhì)損傷方面具有明顯的臨床療效，但兩者均存在其優(yōu)缺點(diǎn)，選擇療效最佳和最具優(yōu)勢的藥物具有重要價(jià)值。本研究回顧性分析了84例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，對比分析了唑來膦酸注射液與帕米膦酸二鈉治療晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月至2019年4月新鄉(xiāng)市中醫(yī)院收治的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌；②發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（ECT）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、X線檢查均顯示已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；③生存期超過半年；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對藥物過敏或無法耐受；②存在非惡性腫瘤引起的高鈣血癥；③近1個(gè)月內(nèi)接受過化療、其他雙磷酸類藥物等治療；④近1周內(nèi)接受過氨基糖苷類、降鈣素等藥物治療；⑤存在嚴(yán)重的精神疾病等；⑥存在肝、腎功能嚴(yán)重障礙。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入84例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，按照治療方法的不同將其分為觀察組和對照組，各42例。觀察組中，男29例，女13例；年齡35～78歲，平均（49.71±3.23）歲；病程1.12～3.43年，平均（2.57±1.05）年；對照組中，男27例，女15例；年齡 36～76歲，平均（48.93±3.47）歲；病程1.23～3.51年，平均（2.61±1.12）年。

1.2 方法

觀察組患者采用唑來膦酸注射液進(jìn)行治療，每次4 mg，靜脈滴注時(shí)間不少于15 min，一次使用，28天為1個(gè)周期。對照組患者采用帕米膦酸二鈉進(jìn)行治療，每次90 mg，靜脈滴注6 h，連用2 d，28天為1個(gè)周期。兩組患者均連續(xù)給藥2個(gè)周期。治療期間，兩組患者均輔以放療、化療或分子靶向藥物治療。治療前第7天、治療前第14天、治療前28天，兩組患者檢查血常規(guī)、二便常規(guī)、血鉀水平、血鎂水平、血磷水平、肝功能和腎功能。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者的止痛起效時(shí)間、止痛維持時(shí)間、疼痛程度。②采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的數(shù)字疼痛分級法[5]評估疼痛程度：0分為無疼痛（1級），1～3分為輕度疼痛（2級），4～7分為中度疼痛（3級），8～10分為重度疼痛（4級）。顯效：疼痛程度降低超過兩個(gè)等級；有效：疼痛程度降低1個(gè)等級；無效：疼痛未見改善甚至加重。疼痛的總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者止痛起效和維持時(shí)間的比較

治療后，觀察組和對照組患者的止痛起效時(shí)間分別為（5.34±2.19）d、（5.21±2.13）d，對照組患者的止痛維持時(shí)間分別為（20.72±8.23）d、（20.53±7.91）d，兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者疼痛情況的比較

觀察組患者的疼痛總有效率為85.71%（36/42），對照組患者的疼痛總有效率為78.57%（33/42），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的疼痛情況[n（%）]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均未發(fā)生重度不良反應(yīng)。觀察組中，惡心者17例，發(fā)熱者7例，肌痛者12例，頭痛者6例；對照組中，惡心者16例，發(fā)熱者8例，肌痛者13例，頭痛者7例。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

目前，肺癌是中國多發(fā)的、病死率最高的惡性腫瘤，主要起源于支氣管黏膜上皮[6]。除了咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱和聲音嘶啞等肺部原發(fā)病灶的癥狀外，還可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在腫瘤組織學(xué)類型、分化程度的影響下發(fā)生不同程度、不同位置的轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散，從而出現(xiàn)相關(guān)的繼發(fā)癥狀[7]。對于晚期肺癌患者，淋巴轉(zhuǎn)移和血性轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞的主要擴(kuò)散途徑，其中，肺癌骨轉(zhuǎn)移較多見。肺癌骨轉(zhuǎn)移是指原發(fā)于肺組織的惡性腫瘤經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移擴(kuò)散至骨骼所形成的繼發(fā)腫瘤，多發(fā)生于肋骨、椎骨、髂骨和股骨等。肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，與骨重吸收與新骨形成的平衡被破壞有關(guān)[8]。正常情況下，正常骨組織不斷地更新?lián)Q代，破骨細(xì)胞重吸收骨質(zhì)，成骨細(xì)胞合成新骨，兩者處于動態(tài)平衡狀態(tài)，但在骨轉(zhuǎn)移的過程中，其平衡被破壞，骨質(zhì)減少，腫瘤細(xì)胞釋放的相關(guān)因子對破骨細(xì)胞不斷地進(jìn)行刺激，導(dǎo)致骨質(zhì)受到廣泛的破壞。同時(shí)，骨質(zhì)溶解后釋放的生長因子也不斷刺激骨質(zhì)周圍腫瘤細(xì)胞的聚集、生長和繁殖，如此反復(fù)，形成一個(gè)惡性循環(huán)，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)病理性骨折、骨痛等癥狀。當(dāng)脊柱、脊髓或神經(jīng)根受到壓迫后，患者還可出現(xiàn)全身多處放射性疼痛、肢體麻木、肢體癱瘓、肌無力等癥狀，嚴(yán)重者可存在生命危險(xiǎn)[9]。肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后應(yīng)及時(shí)采取治療措施，而對于晚期患者而言，緩解癥狀、延長生存期、提高生活質(zhì)量是治療的關(guān)鍵[10]。

近年來，雙磷酸鹽藥物在防治惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨代謝疾病方面具有重要的臨床價(jià)值，根據(jù)藥物的作用強(qiáng)度或上市時(shí)間的差異存在三代雙磷酸鹽類藥物[11]。帕米膦酸二鈉為第二代雙磷酸鹽類藥物，可通過作用于骨小梁抑制破骨細(xì)胞的合成及前列腺素等炎性介質(zhì)的釋放，減輕其對骨的溶解和損傷，減少鈣離子釋放入血，進(jìn)而改善骨痛等臨床癥狀，同時(shí)該藥也具有不破壞正常骨質(zhì)生長和鈣化的特點(diǎn)[12-14]。唑來膦酸注射液是第三代雙磷酸鹽類藥物，其作用機(jī)制與帕米膦酸二鈉相似，均為通過對破骨細(xì)胞合成的抑制從而減輕相關(guān)癥狀[15]。在此期間，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的損傷骨質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶的活性也被降低，骨受到保護(hù)和修復(fù)[16-17]。本研究中，治療后，兩組患者的止痛起效時(shí)間、止痛維持時(shí)間及疼痛情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而疼痛總有效率均在75%以上，表明兩者在臨床上有相似的療效。在不良反應(yīng)方面，兩組患者均未發(fā)生重度不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且兩組患者的不良反應(yīng)均以發(fā)熱、惡心、疼痛、肌痛為主，提示安全性較高。除此之外，唑來膦酸的劑量相對較少，且相對于帕米膦酸二鈉需持續(xù)滴注6 h而言，唑來膦酸僅需靜脈注射15 min以上，具有簡單、方便的優(yōu)勢。

綜上所述，唑來膦酸與帕米膦酸二鈉均可有效改善肺癌晚期骨轉(zhuǎn)移患者的臨床癥狀，安全性較高，但唑來膦酸具有劑量小、操作簡便的優(yōu)勢，可提高患者的治療依從性，值得臨床推廣。