申繼忠

(上海艾農國際貿易有限公司，上海 200122)

根據(jù)澳大利亞APVMA(澳大利亞農藥和獸藥管理局)有關規(guī)定，現(xiàn)將原藥審批需要提交的數(shù)據(jù)和信息以及審查要點分述于下。

1 使用說明

APVMA據(jù)此對原藥持有人的使用說明進行評估。確定所提交申請的活性成分是用于農藥和/或獸藥化學品的活性成分。

2 制造商的名稱和地址

APVMA據(jù)此審查原藥制造商的名稱和地址(法規(guī)依據(jù)：Regulations 15(1)(e) and (f),and 17C(1) item 2 and item 3)，以確定：⑴ 所述的制造商名稱和地址對于所評估的原藥是否正確；⑵ 所述的制造商名稱和地址是實際的生產設施地址，而不僅僅是郵政地址；⑶ 生產廠址是否包括原藥的實際生產，在指定的地點是否進行了重大的化學轉化，放行前對批次進行最終質量控制測試的實驗室，或放行原藥供應的倉庫，不能被視為原藥的制造商。

3 通用名稱

APVMA需要明確如下問題：⑴ 對所有活性成分，在醫(yī)藥和毒物統(tǒng)一調度標準(SUSMP)中是否有相關條目，活性成分名稱是否與SUSMP提供的相稱(在某些情形下SUSMP提供一個籠統(tǒng)的類目，而不是一個特定的活性成分名稱)；⑵ 僅對農藥活性成分而言，聲明的通用名稱是否與澳大利亞農藥通用名稱標準一致，或與國際標準化組織(ISO)頒布的農藥通用名稱一致，或與FAO和WHO的國際農藥標準聯(lián)席會議(JMPS)發(fā)布的標準中的通用名稱一致。

有時需要考慮如何定義活性成分。如某些合成的化合物混合物(如生物烯丙菊酯)或從天然來源提取的化合物(如除蟲菊提取物)，外消旋混合物(如烯蟲酯)或以異構體為主的(如精異丙甲草胺)活性物質都需要準確定義其活性成分。

4 化學名稱

無論對農藥或獸藥，APVMA都要求明確：⑴是否有IUPAC化學名稱；⑵ IUPAC化學名稱是否正確；⑶ 如果沒有IUPAC化學名稱，那么是否有關于該成分的如下信息(按順序說明)：①在Agvet Code第7部分(Section 7)中的標準；②在Agvet Code第6E部分(Section 6E)中的標準；③對獸藥，是否有如下標準(按順序)：英國藥典(British Pharmacopoeia)，或英國藥典(獸藥)，或歐洲藥典或美國藥典；④對農藥，是否有FAO/WHO農藥標準聯(lián)席會議發(fā)布的農藥標準；⑤對農藥，是否有APVMA標準；⑥是否有CAS化學名稱，CAS名稱可作為IUPAC名稱的補充。

5 分子量和分子式

APVMA需要確認分子式和分子量與活性成分的化學結構一致，尤其是對新化合物(之前未在澳大利亞批準的)，此項更重要。

6 化學結構

APVMA需要確認化學結構與活性成分一致，尤其是對新化合物，此項更重要。

7 化學結構解析

APVMA對農藥和獸藥活性成分的結構解析信息(如紅外光譜、質譜或核磁共振譜)均進行評估：光譜數(shù)據(jù)是否能確證所提出的活性成分化學結構。

這些信息也作為生成新活性成分數(shù)據(jù)檔案的一部分。新的活性成分還可能需要更多的數(shù)據(jù)。對于現(xiàn)有的活性成分，這些信息應該隨時可得。

8 理化性質

APVMA評估新的農藥和獸藥活性成分的以下物理化學特性：⑴ 活性成分是原藥(TC)或者母藥(TK)，母藥也通常被稱為生產濃縮物(為了穩(wěn)定性或易于處理，活性物質可以用合適的溶劑或固體稀釋劑稀釋)；⑵是否采用適當?shù)姆椒y試并提供了活性成分的相關物理和化學性質數(shù)據(jù)(如外觀、手性、多態(tài)性、熔點/沸點、溶解性、分配系數(shù)、蒸汽壓、水解、酸解離常數(shù)pKa)，安全性質數(shù)據(jù)(如閃點、自動點火溫度、熱分解、氧化、腐蝕、或爆炸性能)；⑶活性成分是否為納米材料(有意設計成在1個或多個維度上尺寸在1～100 nm的材料)；⑷ 是否有已發(fā)表的分析測試方法[如OPPTS (新名稱：OCSPP，即Office of Chemical Safety and Pollution Prevention)、OECD、JMAFF、CIPAC、藥典等]或提供驗證數(shù)據(jù)以支持不同的(新的)分析方法。如果對已發(fā)布的方法有改動，也需要提供一些驗證數(shù)據(jù)。

APVMA力求確保準確地報告活性成分的相關物理和化學特性，以便在對活性成分的其他評估中可以依賴這些特性。

理化性質數(shù)據(jù)的用途很多。如活性成分正辛醇-水的分配系數(shù)(Log Kow)是3.5，說明此物質有脂溶性。LogKow可作為一種篩選指標，決定是否需要進行額外的試驗(如進行額外的環(huán)境研究，或修改動物產品MRL值)以滿足安全、藥效和貿易標準要求。

9 穩(wěn)定性

APVMA評估了新的活性成分的穩(wěn)定性，包括農藥和獸藥活性成分。要求的具體細節(jié)：⑴ 穩(wěn)定性研究的條件是否有報告(如貯藏溫度、濕度、包裝材料)，在實際貯藏的可能條件下，這些條件是否合適。⑵ 單個批次原藥的穩(wěn)定性結果。理想情況下，對于獸藥活性成分，按照VICH GL3進行至少3批至少小規(guī)模的試驗。對于農藥活性成分，應按照APVMA指南提供至少一批的檢測。也可以提供有效的科學證明，以證明有理由提供更少批次的結果，或證明不需要提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。⑶ 建議的包裝材料對活性成分穩(wěn)定性的影響?？梢蕴峁┻m當?shù)目茖W論據(jù)，說明包裝是惰性的，不太可能與活性物質發(fā)生反應。⑷ 存儲中活性成分的含量是否有顯著變化(通常為大于5%)。如果大于5%，是否可以接受。⑸ 儲存前后的結果是否仍然符合成分聲明(DoC)或活性成分標準。如果不符合，提供適當?shù)睦碛伞＂?儲存后相關雜質或毒理雜質是否有顯著增加(對于農藥活性成分，含有活性成分的化學產品是否有可能被歸類為日期受控的)。從安全角度看，這些增加是否可以接受。⑺ 儲存過程中是否產生了新的雜質(如降解產物)。從安全角度看，這些新雜質是否可接受。⑻ 活性組分的光穩(wěn)定性是否已確定。如果沒有確定，理由是什么。⑼ 活性成分對外界因素(酸、堿、氧化、還原、光、熱、接觸金屬或金屬鹽)的穩(wěn)定性是否已確定。如果沒有，提供適當?shù)睦碛?。?如果相關，活性成分的納米特性在儲存后是否受到影響。⑾ 在正常存儲條件或申請人指定的替代條件下，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是否足以得出活性成分在(或將在)兩年的復測期間內保持穩(wěn)定的結論。如果沒有，提供適當?shù)睦碛伞?/p>

制造商有責任確保產品的所有組分在用于制造制劑產品時都在有效期內，并保證使用這些材料生產的制劑產品在其產品的保質期內始終符合其預期用途(即滿足藥效要求)。

對于已批準的活性成分的新來源，通常不需要進行存儲穩(wěn)定性測試，因為在活性成分初始批準時已建立了穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

10 制造方法

APVMA需要評估農藥或獸藥新活性物質的生產方法。大多數(shù)已經獲得批準的農藥活性物質的新來源(或新的生產地點)，或非藥典的獸藥活性物質通常也需要生產過程信息。對于按照認可的藥典標準(并符合獸藥注冊技術國際協(xié)會VICH GL18殘留溶劑限制)生產的已獲登記的獸藥活性物的新來源，通常不需要生產過程信息。如果認定有必要確定該活性物質是否滿足安全標準，APVMA將要求有關該藥典活性物質新來源的制造過程的信息。

關于制造的如下信息是完整評審所需要的：

⑴ 生產工藝描述、反應方案和流程圖是否準確地描述了化學反應的順序，所有的反應和純化步驟、起始原料和催化劑的數(shù)量、反應溫度和壓力、pH是不是指向所申請的活性成分。⑵ 如果活性成分是單一立體異構體或是一個或多個異構體的富集，異構體在生產過程中是否有反轉的可能。⑶ 商業(yè)化生產的批次大小(如kg/d，可以是一個范圍)是多少。⑷ 在生產過程描述中，是否存在任何潛在的污染物或有毒的重要化學品(如重金屬催化劑或硫酸二甲酯)。⑸在生產過程中是否有一個或多個凈化步驟(如重結晶)。這些步驟是否會引入潛在的雜質(如溶劑)。⑹如果相關，是否有意將任何組分添加到活性組分中(如添加溶劑獲得母藥，或加入抗氧化劑作為穩(wěn)定劑)。⑺ 針對某些獸藥活性成分，活性成分是否滅菌,如果有，用什么方法，它是否適合該目的。⑻ 是否有返工步驟，它是否對活性成分的質量有潛在的負面影響。⑼ 在制造過程中是否有賦予活性成分納米特性的步驟。

APVMA評估這些信息的目的是確保制造商能夠使制造過程處于控制之中，并且能夠制造出一致的和可接受質量的產品。

如果已知具有毒理學重要意義的化合物(如氰化物鹽、硫酸二甲酯或重金屬催化劑)在生產過程中被用作試劑、溶劑或催化劑，除了在批次分析中測試這些化合物作為雜質的水平之外，還可能需要提供在生產過程中采取的最大限度減少最終產品中這些化合物殘余水平的詳細措施。

申請活性成分的批準始終需要提供包含DoC或規(guī)格的數(shù)據(jù)，以便對存在的任何雜質的數(shù)量、類型和批次間的一致性進行評估，以確定活性成分的質量。

對制造過程進行評估，以確保所述步驟能夠制造出符合成分聲明(DoC)的活性物質，即保證活性成分含量最高、異構成分(如適用)和雜質的含量水平最低。這有助于確定活性物質的安全標準，進而確定使用該活性物質制造的制劑產品的安全性和有效性達到標準要求。作為評估的一部分，評估者必須考慮在申請人提出的合成過程中使用的原材料和形成的任何中間體的性質和毒性，以及該過程是否充分控制了任何可能產生的雜質的水平。

例如，二噁英是在高溫或高pH過程中為制造某些有機氯農藥而可能形成的有毒雜質。化學評估員需要檢查建議的合成途徑和條件，以確定是否有產生二噁英的風險，是否有適當?shù)目刂苹騼艋襟E，以減少最終活性成分中存在二噁英的風險。

11 質量控制

當考慮生產某個活性成分的制造過程時，APVMA需要評估質量控制手段。

農藥和獸藥有效成分的制造：⑴ 是否有原料規(guī)格。是否有可能通過任何原材料將毒性顯著的雜質引入到原藥中。此處的原料規(guī)格是指生產活性成分的合成過程中使用的前體化學品的驗收標準。前體的純度直接影響活性成分的純度和組成。⑵ 對任何分離的中間體是否有適當?shù)馁|量控制。⑶ 在生產過程中是否有需要特定控制的關鍵步驟，是否有適當?shù)拇胧﹣硖峁┻@種特定控制(如將溫度或pH保持在一定范圍內)。

APVMA評估這些信息的目的是確保在生產過程中使用的有效成分的質量控制措施適合于持續(xù)生產除可接受質量的有效成分的目的。

12 雜 質

APVMA需要評價農藥和獸藥原藥的雜質：⑴雜質的絕對含量(如g/kg)或相對于活性成分的百分比(w/w)是多少。⑵ 雜質中是否有其他活性成分(如莠去津中的西瑪津)。⑶ 活性成分是否有異構體(雜質)。⑷ 對雜質的可能來源(如未反應的起始原料或中間產物，反應副產物)是否進行了討論，這些討論是否令人信服。

以上都與制造過程產生的雜質評估相關的一般問題。此外，還要關注重要雜質，是否所確定和定量的雜質都超過了1 g/kg(0.1%w/w)。

特別重要的是毒理學重要雜質(相關雜質)：⑴活性成分中是否存在任何具有毒理學和/或生態(tài)毒理學意義方面的相關雜質，包括小于1 g/kg的含量。具有重要毒理學意義的相關雜質名單在APVMA網站有公布，也可參考APVMA的相關標準或藥典專著。⑵ 在生產過程中是否有任何已知具有毒理學問題的化合物(如硫酸二甲酯)被用作試劑、溶劑或催化劑。⑶ 毒理學和/或生態(tài)毒理學上重要的雜質是已知的還是新的。如果是新的，活性成分的毒理學評估允許的最大限度是多少。

重要雜質(相關雜質)舉例：某些有機磷農藥(如二嗪磷、馬拉硫磷)可能含有與活性成分不同的毒性大得多的雜質，或與活性成分具有不同的毒理學終點。

對于一種新的活性物質，任何毒理學上顯著的雜質都將以適當?shù)淖畲笙蘖堪贏PVMA標準中。

隨后批準的活性成分的新來源必須符合APVMA標準，包括任何毒理上顯著雜質的最高含量。

關于原藥組成和活性成分純度的說明：

純度：活性成分的含量，以百分比或g/kg或g/L表示。純度可以按照所提供的原藥為基礎表示，也可以通過修正來表示(如以干重為基礎)。

組成：活性成分中存在的有關雜質的性質和數(shù)量。這些雜質可能是在制造過程中沒有充分反應的起始物質，在制造過程中發(fā)生的化學副反應的產物，或者起始物質中存在的雜質。

當新的活性成分或現(xiàn)有活性成分的新的來源獲得批準時，根據(jù)提供的批次分析數(shù)據(jù)對DoC或規(guī)格進行評估。DoC或規(guī)格也可與任何相關標準進行比較(如APVMA標準和/或FAO/WHO農藥規(guī)格聯(lián)席會議JMPS的農藥活性成分規(guī)格，或獸醫(yī)活性成分藥典)。一旦一種活性物質的新生產地點被批準，該活性物質的組成(DoC)或規(guī)格就會記錄在案。

需要注意的是，活性成分必須在任何時候都符合相關標準和對該活性來源進行評估時批準的組成細節(jié)。

13 組分聲明(DoC)或規(guī)格

APVMA評估農藥和獸藥的原藥組成或規(guī)格。

對農藥，需要明確：⑴ 是否有FAO/WHO活性成分規(guī)格。建議的規(guī)格是否與FAO/WHO規(guī)格一致。⑵ 是否規(guī)定了活性成分的最低純度。⑶ 相關時，是否規(guī)定了異構體組成(如S/R異構體比例)。⑷ 如果活性成分是一種母藥，其純度是否以干重為基礎并符合APVMA標準，或是否提供了適當?shù)睦碛?。?批次分析中所有有關/重要雜質的最大含量為1 g/kg (0.1%，w/w)或更高。⑹ 活性成分是否符合或解決上述一般要求中的相關問題。

有效成分規(guī)格的一般要求：⑴ 是否缺少任何行政類型的詳細信息(如制造商名稱和工廠地址、活性成分通用名稱、批準人的簽名和日期)。⑵ 是否有適當?shù)幕瘜W品名稱(如果相關的話，包括公司的產品代碼)、CAS注冊號碼。

14 批次分析

APVMA評估農藥原藥的批次分析。

如果某個特定的信息沒有被提供或某個標準未被滿足，APVMA則考慮申請人是否提供了一個適當?shù)睦碛苫蚩茖W論據(jù)。

農藥活性成分：是否提供了至少5個批次的最近生產和分析的商業(yè)規(guī)模的有效成分分析結果(分析日期在申請日期前5年之內)。這是為了確保批次分析結果與將提供的活性成分的組成和純度相關。如果部分或全部批次分析的歷史超過5年，將給予適當?shù)睦碛伞?/p>

如果沒有商業(yè)批次的分析數(shù)據(jù)，中試批次分析所用樣品是否與商業(yè)規(guī)模批次生產工藝相同。

計算的質量平衡是否為98%～102%。

有效成分是否符合或解決下面“一般要求”中的相關要點。

一般要求：⑴ 批次分析所用樣品是否來自擬申請的生產場地。⑵ 是否包括生產批號、生產日期和分析日期的詳細信息。Agvet法典要求申請人在法定期限內保留批次信息文件，包括在上面兩個項目中列出的細節(jié)。⑶ 批量大小是否與擬申請的制造工藝規(guī)模一致。⑷ 活性成分含量是否符合建議的成分聲明(DoC)或規(guī)格。⑸ 在相關的情況下，異構體的組成是否符合要求。⑹ 所有相關的/重要的雜質限量是否都合規(guī)。⑺ 是否所有毒理學意義的雜質/相關雜質都合規(guī)。⑻ 如果產品組成聲明(DoC)/規(guī)格不合規(guī)，是否提供了有效的科學理由和/或提供了其他數(shù)據(jù)予以說明。

APVMA評估這些信息的目的是確保指定的制造商能夠制造出始終如一的符合DoC/規(guī)格和任何其他標準的活性成分。這有助于確定活性成分是否滿足安全標準，以及使用活性物質的產品是否滿足安全和有效性標準。

表1 活性成分批次分析數(shù)據(jù)摘要信息

15 分析方法及驗證

APVMA需要評估有效成分的分析方法和驗證數(shù)據(jù)。若缺乏特定信息或分析方法不能滿足APVMA標準要求，可能要求申請人提交一個適當?shù)睦碛苫蚩茖W依據(jù)。

測定活性成分純度的分析方法是否是已發(fā)布的“監(jiān)管方法”(如CIPAC、AOAC和藥典方法)。如果測定活性成分純度的分析方法不是公開的“監(jiān)管方法”，是否提供了方法的完整細節(jié)和相關驗證數(shù)據(jù)。

對色譜方法(如高效液相色譜、氣相色譜)或非色譜方法(如定量核磁qNMR、原子吸收分光光度法AAS)，所提交的驗證數(shù)據(jù)是否按照APVMA有關指南充分驗證了活性成分分析方法的選擇性、線性、范圍和精密度(如果基質效應可能是一個影響因素的話，還包括準確度，如母藥的情形)。對毒理意義的重要雜質再加上準確度和檢測限(LoD)和定量限(LoQ)。

對于結構上與活性物質相關但是未被指定為有毒理學意義的雜質，通常認為在很多情況下無法獲得參考標樣。對這些雜質的定量有時可以通過與活性成分相關的面積歸一化方法來實現(xiàn)。

活性成分的純度是如何定量的(如外標法或內標法)，它是否符合分析目的。如果相關，是否提供了活性成分的空白、標樣和樣品色譜圖和/或光譜圖，以證明沒有干擾峰/信號。測定活性成分純度的分析方法是否也用于測定雜質的含量(包括具有毒理意義的雜質)，是否能夠滿足雜質的檢測和定量要求。如果沒有，是否提供了一種或多種獨立的分析方法來檢測和定量雜質。

雜質(包括具有毒理學意義的雜質)是如何定量的(例如有或無修正因子的外標法，面積歸一化法)。對具有毒理學意義的重要雜質，所提交的驗證數(shù)據(jù)是否能充分證明方法的選擇性、線性、精密度、準確度、檢測限(LoD)和定量限(LoQ)。

如果相關，分析活性組分納米特性的分析方法是否有詳細驗證數(shù)據(jù)。如果相關，是否提供了分析方法轉移(借用)研究的細節(jié)和驗證。

APVMA評估這些信息的目的是確保分析方法適用于目的，以便制造商使用的分析結果可以被認為是可靠的。

對于原藥組成和有效成分含量解釋如下：純度是活性物質的含量，以百分比(%)或g/kg或g/L表示。純度可按所提供的原藥為基準表示，或經修正(如按干重)。組成：活性成分中存在的相關雜質的性質和數(shù)量。這些雜質可能在制造過程中沒有完全反應的原料，在制造過程中由化學副反應的產物產生的雜質，或者是原料中存在的雜質。

當新的活性成分或現(xiàn)有活性物質的新的來源獲得批準時，基于提供的批次分析數(shù)據(jù)對DoC或規(guī)格進行評估。DoC或規(guī)格也與其他任何相關標準(例如APVMA標準和/或FAO/WHO關于農藥規(guī)格的聯(lián)席會議標準，或獸藥藥典標準)進行比較。新來源的活性物質一旦被批準，該活性物質的組成(DoC)或規(guī)格則被存入檔案。

16 包 裝

APVMA需要評估活性成分的包裝。與活性成分接觸的容器的尺寸和詳細的材料組成是否有詳細規(guī)定。是否使用了其他的輔助包裝材料(secondary-type packaging material)。

17 APVMA要求提供分析參考標樣

APVMA一般要求下列新的農藥或獸藥化學成分的分析參考標準提交給國家分析參考實驗室(隸屬于國家測量研究所NMI)：⑴ 1 g純活性組分的分析參考標準，或活性成分的同分異構體的混合物，同分異構體可以分開，每個異構體分別提供1 g的參考標準；⑵ 100 g原藥樣品(即用于產品制造的活性成分，必須指定百分含量)；⑶ 對活性成分中存在的(如果有的話)的每一種有毒理學意義的制造雜質提供10 mg的分析參考標準；⑷ 為滿足(強制執(zhí)行)最大殘留限量要求，對殘留物定義中包含的活性物質的每個代謝物需要提交100 mg的分析參考標準。

APVMA已經建立了一個相當可觀的由NMI存儲的參考標樣庫。這些標準物質通常被國家殘留物調查(NRS)用于分析食品樣品中的農藥或獸藥殘留物，特別是在商業(yè)上可能沒有參考標準可購的情況下。

該參考資料庫的維護有助于國家農藥和獸藥化學品注冊制度的有效運行，并最終通過確保符合澳大利亞和海外MRLs要求來支持澳大利亞農產品的出口。

這里對分析標準材料的要求數(shù)量只是一個指南，在某些情況下，更少量的材料也是可以接受的。

在某些情況下，不需要提供參考標準，但可以提供有效的論據(jù)，例如如下情形，不需要提供分析參考標準：⑴ 微生物活性成分；⑵ (目前或將來不可能)在糧食作物或動物上使用的產品；⑶ 如果沒有推薦或要求MRLs；⑷ 如果通常不使用活性成分標準對活性成分進行分析，或使用商業(yè)上廣泛可獲得的標準對活性成分進行分析的。

18 APVMA活性成分標準

農業(yè)化學品的標準通常規(guī)定有效成分的最低純度、相關的異構體組成，以及相關雜質的最大含量，包括毒理學意義的重要雜質。活性成分的毒理學特征直接與它的純度和毒性有關雜質相關。在可能的情況下，APVMA試圖使其標準與FAO/WHO農藥規(guī)格聯(lián)席會議(JMPS)發(fā)表的農藥規(guī)格保持一致。

19 非規(guī)定條件

根據(jù)農藥獸藥法第23(1)(b)條，APVMA可以在適當?shù)那闆r下對活性成分的批準施加額外條件。

APVMA施加額外條件的目的是為了力求確保擬批準活性成分的安全性得到滿足。可能的額外條件包括要求原材料從特定的制造商采購，或生產達到某個特定的規(guī)格的活性成分。