宗瑞 綜述 郝艷秋 審校

癲疒間是由多種原因?qū)е碌拇竽X神經(jīng)元受損引起異常放電，從而出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性腦功能障礙的疾病。兒童因神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，發(fā)病率較高[1]。臨床表現(xiàn)為肌肉抽搐、意識(shí)障礙等神經(jīng)癥狀，并且因頻繁的抽搐發(fā)作，很大一部分患兒留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致智力低下及行為發(fā)育落后[2]。近年來(lái)，雖然應(yīng)用迷走神經(jīng)刺激術(shù)、癲疒間病灶手術(shù)切除術(shù)等方法治療癲疒間的療效得到認(rèn)可[3-4]，但藥物治療仍占據(jù)主要地位。丙戊酸鈉是治療癲疒間的一線藥物，應(yīng)用范圍廣泛，特別是對(duì)癲疒間失神發(fā)作和全身性強(qiáng)直陣痙攣發(fā)作效果更好[5]。但丙戊酸鈉治療指數(shù)低、個(gè)體吸收及代謝差異大，不良反應(yīng)也較多，高氨血癥是其中比較少見(jiàn)但又可致命的一種，發(fā)病率約為16.0%～52.0%，大多不伴肝功能損傷，早期治療其所致的損傷是可逆的[6-7]。

血氨是機(jī)體內(nèi)一種正常的代謝產(chǎn)物，在機(jī)體內(nèi)代謝時(shí)經(jīng)過(guò)精細(xì)的調(diào)節(jié)含量極低[8]，主要的來(lái)源有消化道、腎臟及自身蛋白質(zhì)的分解三個(gè)方面。在消化道，從食物、腸道分泌物等方面產(chǎn)生的氨基酸占一大部分,其他的主要來(lái)自脲酶產(chǎn)生菌對(duì)尿素的細(xì)菌降解尿素[9]。氨主要通過(guò)在肝臟轉(zhuǎn)化為尿素或通過(guò)在骨骼肌、肝臟和大腦等組織中合成谷氨酰胺從血漿中除去，只有極少量的氨通過(guò)呼吸道排出[10]。在腦內(nèi)，嘌呤核苷酸循環(huán)通過(guò)分解一磷酸腺苷(AMP)產(chǎn)生氨，這可能是腦內(nèi)產(chǎn)生氨重要來(lái)源[9]，氨進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞與谷氨酰胺酶結(jié)合，形成谷氨酰胺，通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的鈉偶聯(lián)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，然后通過(guò)SNAT(SNAT1，2)、SLC38A7等神經(jīng)元，將谷氨酰胺導(dǎo)入谷氨酸能神經(jīng)元，并水解成谷氨酸和氨發(fā)揮作用[11]。血氨具有神經(jīng)毒性，進(jìn)入腦細(xì)胞后，可抑制線粒體呼吸鏈?zhǔn)勾竽X細(xì)胞能量供應(yīng)降低，乳酸增多，還可以刺激谷氨酰胺酶使其活性增加，從而導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺的合成增加，最終使細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，細(xì)胞外水分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，引起腦水腫和顱內(nèi)高壓，抑制患者腦功能[12]。有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在體外星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)水腫可在6 h內(nèi)迅速發(fā)生[13]。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，氨可以引起腦部小動(dòng)脈流速增加，并且使血管周?chē)佘諠舛纫诧@著增加，但具體機(jī)制尚不清楚[14]。線粒體通透性增加，誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，產(chǎn)生大量氧自由基，形成氧化應(yīng)激損傷腦細(xì)胞和導(dǎo)致能量代謝紊亂[15]。氨進(jìn)入細(xì)胞合成谷氨酸，在谷氨酸脫羧酶的作用下生成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA，產(chǎn)生神經(jīng)抑制效應(yīng)[16]。

丙戊酸鈉是通過(guò)抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶及丁醛酸脫氫酶的活性，活化谷氨酸脫氫酶，從而增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的合成并減少其降解，降低神經(jīng)元興奮性產(chǎn)生抗癲疒間的作用[17-18]。丙戊酸鈉致使血氨升高的機(jī)制尚不清楚，據(jù)目前報(bào)道，在腎臟，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下產(chǎn)生氨并生成谷氨酸進(jìn)行代謝，VPA可以促進(jìn)谷氨酰胺穿過(guò)線粒體膜的過(guò)程，刺激谷氨酰胺酶的活性，使氨的產(chǎn)生增加；有文獻(xiàn)報(bào)道VPA可以影響丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的活性，使血氨產(chǎn)生增加，具體機(jī)制尚不清楚[19]。在肝臟，丙戊酸能抑制N-乙酰谷氨酸的活性，N-乙酰谷氨酸是鳥(niǎo)氨酸循環(huán)中氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ激活酶，使尿素的合成減少，血氨增多[20]；4-en-VPA 是丙戊酸的代謝產(chǎn)物，可與乙酰輔酶A結(jié)合形成丙戊酸輔酶A(VP-Co A)，使乙酰谷氨酸合成下降，致使氨基甲酰磷酸合成酶I的活性降低，且具有肝毒性，從而導(dǎo)致血氨升高[21]。此外，肉毒堿是一種廣泛存在于肉類(lèi)及豆制品的營(yíng)養(yǎng)素，能使丙戊酸鈉在代謝時(shí)，由ω-氧化向β-氧化過(guò)程轉(zhuǎn)化，當(dāng)其濃度降低時(shí)，可影響尿素循環(huán)從而導(dǎo)致血氨升高[22]。影響肉毒堿濃度的因素主要有以下幾個(gè)方面：(1)肉毒堿相關(guān)性先天性免疫缺陷病，如尿素循環(huán)遺傳障礙；(2)各種肝腎疾病(如肝硬化、腎功能不全、尿毒癥，肝功能衰竭等)或者是各種胃腸道疾病導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良及吸收障礙；(3)各種高代謝狀態(tài)，如創(chuàng)傷、惡性腫瘤、甲亢；(4)各種藥物的影響，如化療藥、聯(lián)用其他癲疒間藥、抗生素等藥物都可影響肝腎代謝，繼而使肉毒堿濃度降低。

在不同階段，高氨血癥的臨床癥狀表現(xiàn)不同。新生兒期多在進(jìn)乳時(shí)出現(xiàn)癥狀，可表現(xiàn)為拒食、嘔吐、呼吸急促、嗜睡并很快進(jìn)入深昏迷，常伴有驚厥發(fā)作，查體患兒可有肝臟腫大、肌張力異常。兒童時(shí)期患兒癥狀多較輕，呈間歇性發(fā)作，急性高氨血癥可出現(xiàn)厭食、頭痛、嘔吐等癥狀，可有神經(jīng)精神癥狀如共濟(jì)失調(diào)、神志模糊、焦慮、易激惹和攻擊性行為等。慢性高氨血癥主要表現(xiàn)為進(jìn)行性腦變性癥狀，可有體格發(fā)育不良及智能低下。

一旦發(fā)現(xiàn)血氨升高，應(yīng)立即開(kāi)始治療，首先立即停用或減量丙戊酸鈉，加用其他對(duì)肝腎代謝影響小的藥物，防止突然停藥所致抽搐或者癲疒間持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生。用碳水化合物和脂質(zhì)作為能量來(lái)源，減少蛋白質(zhì)的攝入，但應(yīng)避免必需氨基酸缺乏，因其可以增加內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解代謝。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，高氨血癥的患者建議長(zhǎng)期改變飲食結(jié)構(gòu)，避免脫水、禁食、各種應(yīng)激情況等發(fā)生。一般通過(guò)停藥或者減量、調(diào)整飲食后，血氨可在較短時(shí)間內(nèi)降至正常。其次是可以考慮藥物治療，乳果糖進(jìn)入大腸后被細(xì)菌分解為乳酸和乙酸，不但可以刺激腸道蠕動(dòng)，保持大便通暢，緩解便秘，而且可使腸道內(nèi)環(huán)境酸化，氨在酸性環(huán)境下可轉(zhuǎn)化為不能吸收的銨離子從腸道排出[23]。門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸是臨床常用的降氨藥物，其中鳥(niǎo)氨酸可以激活尿素合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶和氨基甲酰酸合成酶的活性，門(mén)冬氨酸可以促進(jìn)血氨合成谷氨酰胺、谷胱甘肽等物質(zhì)，從而使血氨降低[24]。精氨酸可參與鳥(niǎo)氨酸循環(huán)促進(jìn)尿素生成，加速血氨的轉(zhuǎn)化。因丙戊酸鈉可降低肉毒堿的水平，補(bǔ)充肉毒堿，對(duì)治療VHE也是有效的[25]。必要時(shí)可給予患兒血液透析治療降低血氨。

在工作中，一定要熟悉所用藥物的不良反應(yīng)，針對(duì)口服丙戊酸鈉的癲疒間患者，因高氨血癥的臨床表現(xiàn)不明顯，且與患兒本身疾病癥狀較難鑒別，所以患者一旦出現(xiàn)精神神經(jīng)方面的癥狀，如進(jìn)行性意識(shí)障礙、癲疒間發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間增加、不明原因的認(rèn)知或行為異常時(shí)，一定要警惕腦病的發(fā)生，及時(shí)查患者的血氨水平，并且檢驗(yàn)血常規(guī)、尿素、肌酐、血糖、血脂、血清蛋白質(zhì)、胸片、顱腦CT等以排除其他疾病引起的高氨血癥，給予患者及時(shí)的處置和治療。