楊青青 陸強(qiáng)（通迅作者）

（江蘇省蘇北人民醫(yī)院藥學(xué)部 江蘇 揚(yáng)州 225001）

支氣管哮喘屬于一種慢性氣道炎癥，是由于氣道組織與細(xì)胞間相互作用，引起支氣管收縮、管壁腫脹、粘液分泌以及氣道重塑，最終導(dǎo)致患者氣道阻塞，引起咳嗽、氣喘、呼吸困難等癥狀。支氣管哮喘呈反復(fù)發(fā)作特點(diǎn)，根治困難，給患者的正常生活、學(xué)習(xí)及工作造成一定影響。支氣管哮喘治療以吸入及口服藥物為主，主要包括β 受體激動劑如布地奈德、氟替卡松等，抗膽堿藥如異丙托溴銨，白三烯調(diào)節(jié)劑如孟魯司特，糖皮質(zhì)激素等。而吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）用于支氣管哮喘治療中可對炎癥反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，具有起效快、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，對反復(fù)發(fā)作的中、重度支氣管哮喘十分有效。本文主要闡述ICS 藥物的不同藥理特性及其在臨床中的使用意義，從而幫助臨床醫(yī)師從藥理學(xué)角度更好的認(rèn)識ICS 應(yīng)用的有效性和安全性。

1.作用機(jī)制

氣流受限與慢性氣道炎癥是支氣管哮喘的主要病理特點(diǎn)。氣道炎癥主要來自于肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、CD4+細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-5、IL-4、IL-3 等，這些細(xì)胞及因子能夠使炎癥細(xì)胞聚集并發(fā)生反應(yīng)[1]。糖皮質(zhì)激素對免疫分子具有較強(qiáng)的抑制作用，在支氣管哮喘治療中主要是通過抑制免疫細(xì)胞的活性與釋放來發(fā)揮作用，哮喘發(fā)作時，糖皮質(zhì)激素能夠與粘液腺細(xì)胞及免疫細(xì)胞受體相結(jié)合，繼而抑制花生四烯酸代謝，減少前列腺素、白三烯的生成，同時可活化氣道上β 腎上腺素受體并提高其反應(yīng)性[2]，抑制炎性反應(yīng)發(fā)生，減少氣道粘液分泌，最終起到免疫調(diào)節(jié)作用。

2.藥代動力學(xué)

不同的ICS 具有不同的藥理學(xué)特性，他們在生物利用度、肺部滯留情況、血漿蛋白結(jié)合、分布容積、半衰期、清除率等方面的差異，使其在支氣管哮喘治療藥物的選擇中均有一定價值。

2.1 生物利用度

ICS 生物利用度為肺生物利用度與腸生物利用度之和。ICS經(jīng)口吸入后約有80%留在口腔及舌咽部，隨后通過吞咽活動進(jìn)入消化道，剩余20%則進(jìn)入肺臟。Nave R[3]的研究顯示氟替卡松和環(huán)索奈德口服后的生物利用度不到1%，對全身幾乎無影響，因此ICS 口服用藥不僅無法起到抗炎作用，還可能引起激素不良反應(yīng)。Ole D[4]的研究指出氟替卡松口服生物利用度低于1%，而其首過代謝可高達(dá)90%，用于局部抗炎時可發(fā)揮最大作用，同時能夠降低經(jīng)消化道進(jìn)入血液的濃度，具有較高的安全性。

2.2 分布容積

分布容積是反應(yīng)穩(wěn)定狀態(tài)下藥物在機(jī)體內(nèi)分布情況的重要參數(shù)。分布容積越大，代表藥物在血液中的濃度越低，在組織中的濃度則越高。因此高分布容積的藥物在肺部炎癥中具有較高的應(yīng)用價值。而高親脂性糖皮質(zhì)激素的分布容積較低親脂性糖皮質(zhì)激素大，二者呈正相關(guān)。Daley-Yates[5]等人的研究發(fā)現(xiàn)丙酸倍氯米松、氟替卡松較布地奈德的親脂性與分布容積高，而且高親脂性糖皮質(zhì)激素能夠更好的穿透磷脂細(xì)胞，從而與細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮積極的抗炎作用，因此丙酸倍氯米松、氟替卡松在支氣管哮喘患者的治療效果更為顯著。但是高分布容積藥物在體內(nèi)的清除速度減慢，因此，就安全性而言，高分布容積增高了產(chǎn)生全身藥物不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 血漿蛋白結(jié)合

ICS 進(jìn)入血液后的轉(zhuǎn)運(yùn)主要依靠與血漿中白蛋白結(jié)合進(jìn)行，只有游離ICS 能和受體結(jié)合，因此血液內(nèi)游離ICS 的濃度是影響療效及不良反應(yīng)的主要因素。Lipworth BJ[6]的研究顯示在眾多糖皮質(zhì)激素藥物中，氟替卡松的血漿蛋白結(jié)合率較丙酸倍氯米松、布地奈德高，則其血液中游離濃度較低，治療過程中的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)越低，其安全性也就越高。

2.4 前體藥物

部分ICS 藥物如丙酸倍氯米松、環(huán)索奈德,在進(jìn)入機(jī)體前以前體藥物形式存在，當(dāng)患者吸入肺內(nèi)后與脂酶相結(jié)合，之后通過水解酶特異性轉(zhuǎn)化為活性藥物，在發(fā)揮藥效的同時最大程度的減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。但是常用的ICS 藥物大多無前體藥物，吸入肺內(nèi)時即為活化形式，體內(nèi)殘存的藥物對口腔、咽喉等局部組織造成不良影響，因此在無前體藥物選擇中盡量選擇血漿結(jié)合率高、游離濃度低的藥物，在臨床應(yīng)用中的安全性更佳。

2.5 半衰期與清除率

ICS 在體內(nèi)主要通過肝臟進(jìn)行清除，臨床上常用的ICS 均有較高的清除率及肝臟代謝率。大多數(shù)ICS 在體內(nèi)的半衰期為2 小時，理論上清除率高的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用安全性相對較高。但是氟替卡松的半衰期可達(dá)14 小時左右，其在肺部停留時間較長，療效相對較好，但是其在體內(nèi)長時間停留導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也就越高[8]。

2.6 藥效學(xué)

ICS 的藥效在一定范圍內(nèi)與濃度及劑量相關(guān)，因此比較兩種藥物不同劑量時的療效更利于支氣管哮喘治療藥物的選擇。Adams N[9]的研究發(fā)現(xiàn)單倍劑量氟替卡松的治療效果與雙倍劑量布地奈德相似。陳翠儀[10]的研究證明氟替卡松在支氣管哮喘中的治療效果優(yōu)于布地奈德。所以治療哮喘時可使用吸入性氟替卡松，用量更少，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也越低。

綜上，治療支氣管哮喘最理想的ICS 藥物應(yīng)同時具備有效性及安全性。與其他ICS 藥物相比，氟替卡松有支氣管哮喘急性發(fā)作治療應(yīng)具有具備的特點(diǎn)，而且還有高分布容積、高親和力、清除率高等優(yōu)勢，因此在治療支氣管哮喘中具有較好的治療效果。此外氟替卡松口服后的生物利用度低、且首過代謝率高，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也較低，因此在支氣管哮喘急性發(fā)作時選擇氟替卡松能夠起到快速抗炎的作用，安全性也較高。